DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA – 2023.

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RESUMO: FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO - ADRENÉRGICOS
ALUNO: JÚNIOR
FACULDADE DE FARMÁCIA - UNIFATECIE

ADRENÉRGICOS E ANTIADRENÉRGICOS

São os fármacos que podem mimetizar a ação

simpática (simpatomiméticos ou adrenérgicos) ou podem
neutralizar a transmissão simpática (simpaticoplégicos ou
antiadrenérgicos).
A adrenalina pode ocasionar diferentes ações, a
depender do subtipo de receptor adrenérgico envolvido (α
e ß). Por exemplo, se um fármaco antagoniza o receptor
alfa, o qual é muito importante em um processo de
vasoconstrição, a adrenalina poderá agir em receptores
beta, que estão mais ligados à vasodilatação. Em 1948,
Raymond Ahlquist observou que, ao se utilizar aminas
simpatomiméticas, existia uma predileção de
determinadas ações simpatomiméticas em detrimento de
outras. Por exemplo:

- Vasoconstrição e midríase (receptores alfa):

noradrenalina > adrenalina > isoprenalina
- Vaso e broncodilatação (receptores beta):
isoprenalina > adrenalina > noradrenalina

Estruturas das Catecolaminas

Trata-se da noradrenalina, adrenalina, dopamina e isoproterenol. São assim

denominadas pela presença do grupo catecol (anel aromático com duas hidroxilas adjacentes)
e uma cadeia lateral aminada. A partir destas, têm-se diversas outras aminas simpatomiméticas.

Anatomia do SNA

No sistema simpático, há uma emergência tóraco-lombar até o nível de L2. Os neurônios

pré-gânglionares do ramo simpático é mais curto, enquanto o do parassimpático é longo. O pôs-
gânglionar do sistema simpático é longo, enquanto o pré-ganglionar do sistema parassimpático
é curto. Estes dois sistemas atuam como oponentes fisiológicos, via de regra.

Em algumas situações, o sistema simpático leva a um efeito cronotrópico positivo.

Enquanto o ramo parassimpático promove um efeito cronotrópico negativo. No TGI, o simpático
diminui o peristaltismo, enquanto o parassimpático o aumenta.

Exceções: em alguns órgãos têm-se uma inervação exclusivamente simpática, enquanto

em outros há uma inervação exclusivamente parassimpática. Na árvore respiratória,
existe uma inervação exclusivamente parassimpática, voltada para a musculatura lisa. Contudo,
o simpático, via liberação de adrenalina da supra renal, estimula, via circulação sanguínea, a
dilatação brônquica. A musculatura lisa de vasos sanguíneos apresenta inervação
exclusivamente simpática, enquanto o parassimpático está voltado para o endotélio vascular,
com a liberação de óxido nítrico (NO).

Transmissores do SNP

No ramo simpático, o neurônio pré-ganglionar também libera Ach que vai estimular
receptores nicotínicos nos corpos celulares de neurônios pós-ganglionares, os quais vão
responder a esse estímulo liberando a noradrenalina. Contudo, esse arranjo é levemente
diferentemente quando se considera as glândulas sudoríparas, pois o pós-ganglionar do ramo
simpático vai liberar Ach nesse caso, ativando receptores muscarínicos. Dessa forma, ao haver
uma estimulação simpática, o indivíduo vai apresentar uma grande sudorese. Esse ramo,
portanto, é um ramo colinérgico do sistema simpático, constituindo como uma exceção.

Existe ainda uma segunda exceção, que se trata da medula da adrenal. Esta possui
células “A” e “N”. As A armazenam adrenalina, enquanto as N armazenam noradrenalina. Na
periferia da medula adrenal, há células N que são capazes de liberar NE na circulação. No
entanto, 80% da medula é constituída de células A. Pode-se considerar então a medula adrenal
como neurônios pós ganglionares modificados. Dessa forma, o pré-ganglionar liberando Ach,
que vai atuar em receptores nicotínicos, estimula as células A e N a liberar seu conteúdo na
circulação sanguínea.

Os fármacos podem atuar:

- Síntese de NA
- Armazenamento
- Liberação
- Ligação da NE ao receptor
- Remoção do neurotransmissor da fenda sináptica
Síntese de Noradrenalina

Inicia-se a partir da tirosina, a qual não é uma catecolamina, mas, a partir de uma enzima
denominada de tirosina hidroxilase, ela recebe um grupo hidroxila, tornando-se DOPA. Por ação
de uma segunda enzima denominada de DOPA descarboxilase, há a perda do grupo carboxil,
gerando um neurotransmissor que se acumula em alguns neurônios, como na região negra do
SNC, que é a dopamina. Esta funciona como intermediário na síntese de adrenalina e
noradrenalina. Para que a conversão à NA ocorra, existe a ação da dopamina beta-hidroxilase,
que adiciona um hidroxil no carbono beta da cadeia lateral aminada, resultando em NA. Nos
neurônios pós-ganglionares simpáticos ocorre uma parada da reação nessa etapa, e quanto mais
NA estiver acumulada naquele neurônio, mais ela poderá atuar com retroalimentação negativa
sobre a tirosina hidroxilase, bloqueando uma nova síntese de NA. Quando há baixos níveis de
NA, não haverá interação com a tirosina hidroxilase, então ela poderá atuar normalmente.
Devido a isso, refere-se que essa etapa é a limitante da velocidade de síntese de NA. Quando
os hormônios glicocorticóides passam a exercer efeito na medula, há o
estímulo para as células N se diferenciarem em células A, então elas passam a expressar a
enzima feniletanolamina N-metiltransferase, que adiciona um grupo metil a NA, gerando a
adrenalina.

- Carbidopa+Levodopa: É uma interação utilizada no tratamento de Parkinson. Ela

geralmente é administrada com levodopa. O paciente com Parkinson tem uma
deficiência na sinalização de dopamina, sendo necessário aumentar os níveis de
dopamina. A levodopa tem uma lipossolubilidade que permite o acesso ao SNC e dessa
forma a levodopa é convertida em dopamina. Para evitar o excesso de síntese desses
transmissores na periferia, utiliza-se a carbidopa, que é altamente hidrossolúvel, ficando
na periferia, tendo como mecanismo o bloqueio de DOPA descarboxilase, evitando que
haja um excesso de dopamina produzida na periferia. Trata-se, portanto, de uma
interação benéfica.

Armazenamento de Noradrenalina
 Armazenada em vesículas pré
sinápticas (terminal adrenérgico e
varicosidades). O armazenamento se dá por
meio de moléculas transportadoras,
denominadas transportadores vesiculares de
monoaminas (VMAT). Esta transporta a NA e
concentra a NA dentro da vesícula. A NA fica
ligada a ATP e proteínas (diminuir difusão,
evitar destruição enzimática, complexo
inativo) até liberação por um estímulo.

Com a chegada de um potencial de

ação e a entrada de cálcio na terminação
nervosa, este cálcio vai servir para interagir
com as moléculas de natureza proteica que
ancoram a vesícula no citoplasma,
separando-a da membrana neuronal. Estas
moléculas tendem a se contrair, levando a
uma fusão da vesícula com a membrana, facilitando o mecanismo de exocitose de NA. A NA,
uma vez na fenda sináptica, pode interagir com os receptores pré-sinápticos e pós-sinápticos. O
receptor alfa 2 adrenérgico tem um papel de limitar a entrada de cálcio no neurônio, impedindo
o mecanismo de exocitose, realizando um mecanismo de retroalimentação negativa e
bloqueando sua própria liberação.

O término da sinalização de NA depende de dois sistemas de captura, que são proteínas

localizadas na membrana da célula alvo ou na terminação nervosa neuronal. Na
membrana neuronal, a proteína se chama de transportadora de noradrenalina (NET) ou captura
1. Este tem uma seletividade muito alta para NA. Em membranas de células alvos, existe outro
sistema de captura, denominado de captura 2, que tem afinidade muito maior para adrenalina,
que é o transmissor principal que está na circulação. Fisiologicamente, percebe-se que a
velocidade de captação de remoção do transmissor da circulação mediada pela captura 2 é
muito maior do que a da captura 1. Essencialmente existem moléculas inibidoras dos
mecanismos de transporte vesicular, captura 1 e captura 2, estimulando os efeitos simpáticos
no organismo. A dexametasona, por exemplo, é utilizada em situações de choque anafilático,
devido a sua capacidade de inibir a captura 2, estimulando a broncodilatação mediada por
adrenalina.
Degradação Metabólica

Estas moléculas podem ser degradadas por duas enzimas: monoamina oxidase (MAO) e
a catecol-o-metiltransferase (COMT). Nos neurônios, há um predomínio de MAO, nas células
alvo, um predomínio de COMT. Existem fármacos antidepressivos que inibem a MAO, como é o
caso da selegilina. O metabolismo gera diversos produtos metabólitos, cujo maior metabólito
que se acumula em maior quantidade e é eliminado na urina é o ácido vanilmandélico (VMA),
que pode ser utilizado como marcador da doença feocromocitoma.

Transmissão Noradrenérgica

- Metildopa: Fármaco de escolha na hipertensão durante a gravidez. Seu mecanismo se

dá através da neutralização da síntese da NA. A metildopa é capturada pelo neurônio,
sendo um análogo estrutural da DOPA. Dessa forma, ela vai ser convertida em falso
neurotransmissor, o alfa-metil-noradrenalina, e com a chegada do potencial de ação, o
falso neurotransmissor é liberado na fenda sináptica, sendo que ele não tem a
capacidade de ativar os receptores adrenérgicos pós-sinápticos. Porém, ele atua em
receptores alfa-2 pré-sinápticos, como agonista, inibindo a liberação de NA.
 Portanto, os fármacos que vão agir sobre a transmissão noradrenérgica vão atuar
sobre os receptores adrenérgicos e no transporte de monoaminas.

Receptores Adrenérgicos

> Alfa

Receptor Subtipo Localização Efeito

α α1 Pós-sinápticos - Excitatório - vasoconstrição arterial e

músculos lisos venosa, o que aumenta a resistência
vasculares, vascular periférica e consequentemente
músculo aumento da pressão arterial. Também
dilatador promove aumento da força de
pupilar, próstata contração, mas em menor escala.
e coração ● Ações não cardíacas: Dilatação
da pupila a partir da contração
do músculo dilatador pupilar,
contração da próstata e da
bexiga, o que causa continência
urinária. Ativação da
glicogenólise no fígado.
● Exceção: no TGI, estes
receptores causam
vasodilatação.

α2 Pré-sinápticos Inibitório - Ao apresentar ação

inibitória, no sistema cardiovascular
produzem uma queda da pressão
 arterial, devido a redução do tônus
simpático. Esse efeito costuma ser
chamado de simpatolítico, podendo
auxiliar no tratamento da hipertensão
arterial.
● Ações não cardíacas: inibe a
liberação do neurotransmissor
nos terminais nervosos, inibe a
lipólise e promove a agregação
de plaquetas, diminui a
secreção de insulina.

Subdivisão de receptores alfa

Receptor Subtipo Localização

α1 α1A Coração, próstata, fígado,

pulmão

α1B Rim, aorta, vasos sanguíneos

α1D Próstata, aorta, córtex

cerebral

Receptor Subtipo Localização

α2 α2A Pré-sináptico, plaquetas,

medula

α2B Rim, fígado

α2C Córtex cerebral

> Receptores Beta

Receptor Subtipo Localização Efeito

ß ß1 Coração, células Promove aumento do débito cardíaco pelo

justaglomerulares crescimento da contratilidade e aumento
da frequência cardíaca por aumento do
influxo de Ca2+ nas células cardíacas.
Também promove o aumento da liberação
de renina nas células justaglomerulares.
 ß2 Músculos lisos Localizados nos músculos lisos respiratórios,
respiratórios, uterinos e vasculares, fígado. Promove
uterinos e broncodilatação, ativação da glicogenólise,
vasculares, fígado,
vasodilatação, relaxamento do m. detrusor.
bexiga

ß3 Adipócitos Ativação da lipólise.

Mecanismo de ação dos Receptores adrenérgicos

São receptores metabotrópicos, ou seja, acoplados a proteínas G com consequente

formação de segundos mensageiros celulares.

RECEPTOR PROTEÍNA G RESPOSTA FUNÇÕES EFETORAS

ADRENÉRGICO ASSOCIADA MOLECULAR
α1 Gq Ativa a Fosfolipase C, ● Proteína quinase
clivando fosfolipídeos C (PKC):
de membrana (PIP2) Contração de
em IP3, o qual músculo liso
promove a liberação de ● Ca2+:
Ca2+ das vesículas, e - Contração de
em DAG, o qual ativa músculo liso
proteína cinase C. vascular
- Glicogenólise
α2 Gi Inibe a atividade da ● Diminuição da
adenililciclase, atividade de
diminuindo os níveis quinases - menor
intracelulares de ativação de
AMPc, diminuindo a quinase da cadeia
atividade de proteína leve da miosina
quinase A. (MKCL), evitando
contração de m.
liso
● Diminuição de
AMPC: menor

liberação do
neurotransmissor
NA na fenda
sináptica.
β 1, β 2 e β 3 Gs Estimula a ● Ativação de
adenililciclase, canais de Ca2+ -
aumentando os níveis aumento da FC e
intracelulares de contratilidade
AMPc, aumentando a ● Inativação MKCL:
atividade de proteína vasodilatação.
quinase A. Ocorre em β2,
pois a
fosforilação fecha
o canal de Ca2+.
● Regulação de
enzimas do
 metabolismo
energético.

Agonistas dos receptores alfa 1- adrenérgicos

> Músculo Liso

- Todos os tipos de músculo liso se contraem

- Exceção importante: TGI
- Os esfíncteres do TGI se contraem
- Consequentemente, há um aumento da pressão arterial, pois os receptores estão
localizados em arteríolas (resistência) e em vênulas (capacitância).
- Também está na musculatura radial da íris. Com a contração da musculatura radial,
há um mecanismo de midríase (dilatação pupilar), com obstrução dos canais de
Schlemm, aumentando a pressão intraocular.

Efeito Cardioestimulante de agonistas beta 1

- Efeito cronotrópico e inotrópico positivos pelo aumento do platô do potencial de

ação cardíaco devido ao influxo de Cálcio.
- Causam distúrbios do ritmo cardíaco: fibrilação ventricular

Relaxamento da musculatura lisa por agonistas beta 2

- Efeito oposto aos agonistas alfa-1

Regulação do metabolismo energético pelas catecolaminas via receptor alfa-1, beta-2

e beta-3

- Os estoques de glicogênio são degradados quando há estimulação simpática, a qual

depende da ativação de enzimas fosforilases.
 - Receptores Beta 2 ativados: Há uma inibição da glicogênio sintase e ativação da
fosforilase. Quando esta é ativada, tem a capacidade de clivar o glicogênio, que vai
entrar em uma cascata de degradação, levando a liberação de glicose na circulação.
- Receptores Beta 3 ativados: Fosforilação da lipase, ativando-a, com clivagem de
triglicerídeos em ácidos graxos, que podem ser usados como fonte energética.
- Obs: lembrar que no pâncreas a liberação de insulina é inibida por alfa-2

Fármacos e usos clínicos

> Agonistas alfa-1

● Fenilefrina: agonista seletivo de receptores alfa-1. Leva a vasoconstrição com

consequente aumento da pressão arterial, sendo usada em estados hipotensivos
(quadro de sepse). Também será importante na mucosa nasal, promovendo
vasoconstrição com consequente ação de descongestionante nasal. A utilização a longo
prazo pode diminuir a taxa de oxigenação da mucosa, contribuindo para uma necrose
tecidual e perda de olfato. Além disso, pode ocasionar bradicardia reflexa.
● Adrenalina: tem a capacidade de se ligar de forma igual aos receptores alfa e beta. Caso
se ligue em receptores beta-1, haverá efeito cronotrópico e inotrópico positivo, e caso
se ligue em beta-2, haverá uma broncodilatação. Portanto, seus usos compreendem:
- Asma (tratamento de emergência)
- Choque anafilático
- Parada cardíaca

O problema é que esses receptores também estão localizados em outros tecidos,

gerando os efeitos colaterais. Por exemplo, a ação de beta-2 no músculo pode ocasionar
contrações musculares, causando tremores. Além disso, há uma palidez cutânea pela ação de
alfa-1 em músculos lisos vasculares. A hiperglicemia é observada devido a ação de receptores
alfa-2 no pâncreas. Também pode haver taquicardia e ansiedade.
> Agonistas beta-1

● Dobutamina: Atuam sobre o coração, havendo um efeito cardioestimulante, pelo

aumento da FC e da contração. É utilizado em pacientes com bradicardia, parada ou
insuficiência cardíaca. Efeitos colaterais vão depender da dose, podendo haver arritmias
ou fibrilação.

> Agonistas beta-2

● Salbutamol: Broncodilatação a partir da estimulação de beta-2, sendo utilizado na

asma. Além disso, causa um relaxamento da musculatura lisa uterina, contribuindo para
um retardo do parto prematuro. Alguns efeitos colaterais são: taquicardia, tremor fino
das mãos, diminuição da pressão arterial. Pode ocorrer uma certa ação sobre beta-1,
por isso a taquicardia.

> Agonistas alfa-2

● Clonidina: Inibe os mecanismos de exocitose da NA, diminuindo a PA, sendo usado na

hipertensão, Alguns efeitos colaterais são a sedação, secura na boca e hipotensão
ortostática. A sedação se dá pelo bloqueio dos mecanismos estimulatórios que a NA
apresenta no SNC.

> Antagonistas dos Receptores Alfa

● Antagonistas não-seletivos
- fenoxibenzamina: ligação covalente, sendo um antagonista competitivo
irreversível, usado em situação cirúrgica de retirada de tumor de
feocromocitoma. Para evitar os mecanismos de hipertensão amplificada
ocasionada por um excesso de descarga simpática liberada na retirada do
tumor, utiliza-se a fenoxibenzamina. Também pode ser utilizado atenolol.
- fentolamina: inespecífico para alfa-adrenoceptores, apresenta ligação
reversível
- Como efeito, há uma regulação da pressão arterial, havendo vasodilatação
periférica importante, o que explica a taquicardia sentida pelos pacientes,
sendo esta uma taquicardia reflexa.
● Antagonistas alfa-1 seletivos:
- prazosina, doxazosina e terazosina
- Bloqueio competitivo dos receptores adrenérgicos alfa-1, com redução da
resistência vascular arterial e venosa
- Cefaleia, tontura, síncope, taquicardia reflexa menos acentuada do que a
causada pelos antagonistas não seletivos.
● Antagonistas alfa-2 seletivos: ioimbina e idazoxano.

> Antagonistas dos receptores Beta-Adrenérgicos

- Como dito, esses receptores têm efeito cronotrópico e inotrópico positivos,

além de aumentar a liberação de renina nos rins, promovendo um aumento da
concentração de aldosterona, a qual retém água e Na+, aumentando a volemia
e consequentemente aumentando a hipertensão arterial.
 - Um antagonista beta-1 iria bloquear os mecanismos contrateis do coração,
diminuindo a pressão arterial, além de antagonizar os receptores renais,
diminuindo a liberação de renina com consequente diminuição de angiotensina
II e aldosterona.

● Sem cardioseletividade (bloqueiam tanto beta-1 e beta-2): propanolol

● Com cardioseletividade: atenolol
● Oxprenolol e alprenolol: agonistas parciais. Preservam os níveis de atividade simpática
mínima. Mas na vigência de uma descarga simpática, podem funcionar como
antagonistas da adrenalina.
● Atividade alfa e beta bloqueadora: labetalol e carvedilol. Eles vão antagonizar tanto
beta-1 como alfa-1, envolvido na vasoconstrição. Como o carvedilol é capaz de causar
vasodilatação por esse bloqueio, ele é importante na insuficiência cardíaca. Entre os
beta-bloqueadores, o carvedilol se sobressai, porque ele inicialmente agrava o
mecanismo de insuficiência, mas com a vasodilatação mediada pelo bloqueio de alfa-1,
há uma diminuição do trabalho cardíaco, sendo benéfico ao longo prazo.
● Precauções:
- Asma: propanolol pode agravar quadros de asma pelo bloqueio de beta-2.
- Insuficiência cardíaca
- Diabetes insulino-dependente: com o bloqueio de receptores beta-, há a perda
de capacidade de percepção da baixa de glicose na circulação, devido a ausência
de tremor relacionado à hipoglicemia, com risco de coma hiperglicêmico.
- Doença vascular periférica: predominância de alfa-1 quando há o bloqueio de
beta-2.
● Outros usos clínicos:
- Insuficiência cardíaca
- Glaucoma (timolol)
- Ansiedade
- Tremor essencial benigno
- Profilático para enxaqueca, devido à vasodilatação do SNC

Transportadores de Monoaminas

São fármacos chamados de simpatomiméticos de ação indireta, por aumentar a

disponibilização do neurotransmissor na fenda sináptica. Anfetamínicos e anorexígenos de
maneira geral.

Os anfetamínicos entram pelo mecanismo de captura 1, mas eles precisam ser trocados
pela NA por um antiporte, não havendo necessidade de despolarização do neurônio com
consequente fusão da vesícula com a membrana para liberação de NA.

Um segundo efeito dos anfetamínicos é a troca pela noradrenalina no transportador

VMAT. Uma vez dentro do neurônio, ela entra na vesícula em troca da NA, a qual é expulsa para
o citoplasma do neurônio. Além disso, há inibição da MAO. Com o uso prolongado de
anfetaminas, há uma diminuição da disponibilidade de NA, necessitando de maiores doses de
anfetamina.
 Alimentos ricos em tiramina não devem ser consumidos junto com inibidores da MAO.
Uma vez que a MAO está inibida, pode haver um sinergismo de potencialização da ação
simpática, com acúmulo de tiramina que não está sendo degradada no TGI.

Efedrina: uso como descongestionante nasal e asma, ao potencializar a liberação de NA.

Taquicardia, palidez cutânea, hipertensão e insônia.

Cocaína e desipramina: atuam inibindo a captura 1, via NET. A partir disso, há maior
nível de NA na fenda sináptica. Cocaína utilizada como droga de abuso, desipramina como
antidepressivo.