1) Todos os neurolépticos são antagonistas reversíveis de receptores dopaminérgicos D2, mas

muitos também têm ação antagonista em outros receptores: antagonistas competitivos H1,
antagonistas α-noradrenérgicos e antagonistas muscarínicos.

A histamina tem papéis principais no encéfalo, inibindo apetite e aumentando a vigília. Todo
antagonista histamínico provoca aumento de apetite e aumento do sono, ou seja, tem ganho
ponderal e ação sedativa.

α1 está localizado nos vasos sanguíneos. Quando ele é ativado pela noradrenalina do sistema
simpático ou pela adrenalina, provoca vasoconstrição, aumentando a pressão. Ao bloquear, a
pressão cai, sobretudo em posição ortoestática (em pé). Para o sangue voltar para o coração, é
necessário contrair os vasos. Com o bloqueio α, as veias ficam dilatadas, falta sangue na
cabeça, e ocorre desmaio (hipotensão postural ou ortoestática).

Os receptores muscarínicos de acetilcolina estão na periferia, e eles medeiam as ações do

sistema parassimpático. A ativação vai provocar o aumento da motividade gastrointestinal,
diminuição do batimento cardíaco, secreção de glândulas etc. O bloqueio dos receptores
muscarínicos vai provocar xerostomia (boca seca), ressecamento da mucosa nasal, pode
provocar aumento de pressão intra-ocular, aumento da frequência cardíaca, dificuldade de
urinar e constirpação intestinal.

O haloperidol tem pouca ação sedativa, tem pouca ação anti-Ach e anti-α. Causa menos
hipertensão também. Ele vai provocar uma sedação pelo próprio bloqueio D2.

O haloperidol bloqueia receptor D2 na célula pós-sináptica. Haverá uma redução da ação de

D2 e um excesso da ação da acetilcolina. O haloperidol também vai bloquear D2 na pré-
sináptica, aumentando a liberação de acetilcolina. Isso vai provocar desequilíbrio Dopamina x
Ach, que cursa com a SEP. Por ser muito potente, ele provoca um bloqueio na via nigroestriatal
muito importante. Daí o fato de produzir SEP com prevalência e intensidade grandes.

O uso do haloperidol também apresenta risco de prolongamento de QT, hipotensão e

taquicardia; risco de convulsão, risco de intoxicação na presença de tirosina e na presença de
inibidores do CYP3A4 e 2D6. No entanto, é o neuroléptico que menos interfere com o limiar de
convulsão.

2) O sistema extrapiramidal engloba diferentes estruturas, dentre elas o tálamo, o cerebelo e

os gânglios da base (núcleo lentiforme — putâmen e globo pálido —, núcleo
caudado, substância negra e núcleo subtalâmico), atuando no controle motor. O circuito
nigroestriatal está associado ao sistema extrapiramidal. Na via nigroestriatal, corpos celulares
localizados na substância negra, na porção ventro lateral do mesencéfalo, responsáveis pela
síntese e matabolismo da DA, jogam DA no neoestriado, ou estriado dorsal, formado pelo
núcleo caudado e putâmen. A redução de liberação de DA no Estriado provoca sinais e
sintomas da doença de Parkinson: rigidêz muscular, tremor em repouco, bradicinesia,
hipocinesia. Bloqueando D2 no estriado, pode-se provocar esses sintomas, o que chamamos
de Síndrome Extrapiramidal.

Os efeitos extrapiramidais iniciais são:

- reações distônicas agudas (“caretas”, torncicolos, crise oculógira, protusão ou torção da
língua, espasmos de laringe, mandíbula travada, contrações de mãos e braços),

- acatisia (desconforto ou tensão referida às pernas, sensação subjetiva de inquietação,

impossilidade de ficar parado),

- síndrome parkinsoniada e

- opistótono (tensão – tônus posterior).

Há a hipótese de que os limiares dos efeitos dos antipsicóticos são muito próximos ao limiar
para SEP, por isso é difícil separa a SEP do efeito clínico, e por isso a dificuldade do manejo da
SEP com o neuroléptico. Por conta disso, costuma-se associar o neuroléptico com um fármaco
atropínico. Agentes bloqueadores do receptor de dopamina de ação central, ou seja, os
antipsicóticos de primeira geração, ou neurolépticos, são os medicamentos mais comuns
associados aos sintomas extrapiramidais. Flutuações em outros neurotransmissores, como a
serotonina, norepinefrina e acetilcolina também podem contribuir para os sintomas.

No neoestriado, há um balanço entre projeções dopaminérgicas — que vão inervar os

neurônios gabaérgicos no estriado — e interneurônios colinérgicos — que vão regular a
sinapse.

O neuroléptico bloqueia receptor D2 na pós-sináptica (gabaérgicos), reduzindo a ação da DA e

provocando excesso da ação da Ach. Também bloqueia D2 na pré-sináptica (interneurônios
colinérgicos), aumentando a liberação de ACh. Isso vai provocar desequilíbrio DA x ACh, que
cursa com SEP.

O atropínico bloqueia receptores M2 (nos interneurônios colinérgicos), provocando aumento

da liberação de ACh. O aumento da ACh ativa o receptor nicotínico (nas projeções
dopaminérgicas) e aumenta liberação de DA. Com esse aumento, ao mesmo tempo em que há
bloqueio do receptor da acetilconina (M1, no neurônio gabaérgico) pelo atropínico, o aumento
da DA vai deslocar o antagonista do receptor D2 (neuroléptico). Volta-se a ter o equilírio DA x
ACh, e o sistema volta a funcionar semelhante ao normal.