Farmacologia do S.N.

Autnomo
Drogas Adrenrgicas e Antiadrenrgicas
Dra. Flvia Cristina Goulart
Campus de Marlia

UNESP

fgeducar@marilia.unesp.br

Catecolaminas
Aminas simpatomimticas ou adrenrgicas que contm o grupo, 3,4dihidroxibenzeno, como a Epinefrina, Norepinefrina, Isoproterenol e Dopamina.

A molcula catecol.

Elas compartilham as seguintes propriedades: 1- alta potncia: drogas que so derivadas de catecis (com grupos OH nas posies 3 e 4 no anel benznico) demonstram a potncia mais alta em ativar receptores alfa e beta.

A sntese de catecolaminas

Sinapse Adrenrgica

A Sinapse Adrenrgica e a Farmacologia

Agonistas Adrengicos
Catecolaminas
Adrenalina Noradrenalina Isoproterenol

Dopamina
Dobutamina

Catecolaminas

rpido

incio de ao

breve durao de ao no so administradas por via oral

no ultrapassam a barreira hematoenceflica

Agonista

Receptor

Ao Terap

Adrenalina

1,2,1,2

- asma aguda

- glaucoma ang. Aberto

- choque anafiltico - anestsicos locais Noradrenalina 1,2,1 - tratamento do choque

Isoproterenol

1,2

-- asma (broncodilatador) - estimulante cardaco

Receptores Adrenrgicos

Alfa 1
-Vasoconstrio - resistncia perifrica - da presso arterial -midrase -estmulo da contrao do esfincter superior da bexiga

Alfa 2
- inibio da liberao de noradrenalina - inibio da liberao de insulina

Beta 1
- taquicardia - da lipllise

Beta 2
- vasodilatao - resistncia perifrica -broncodilatao - glicogenlise muscular e hep. - liberao do glucagon - relaxamento da musc. uterina

- da contratilidade do miocrdio

Frmaco

Receptor

Uso teraputico

Fenilefrina

- descongestionante nasal

- trat. Taquicardia supravent

Metoxamina Clonidina

- trat. Taquicardia supravent

- tratamento da hipertenso

Metaproterenol

1> 2

-tratamento do broncopespasmo

Frmaco

Receptor

Uso teraputico

Terbutalina Ritodrina Albuterol

- trat broncoespasmo

- parto prematuro

Anfetamina

, e

SNC

- estimulante do SNC - hiperatividade infantil

Efedrina

, e

SNC

- tratamento da asma - descongestionante nasal

Drogas adrenrgicas e Antiadrenrgicas

Os mais importantes receptores adrenrgicos so cinco (5): 1, 2, 1, 2 e 3. 1- so receptores acoplados protena G, agindo via fosfolipase C, aumentando o Ca++ intracelular. Principal responsvel pelo tnus da PA. Tambm distribudo em algumas glndulas. 2- : so receptores acoplados protena Gi, inibindo a guanilato ciclase. Inibio sinptica homotrpica e heterotrpica (Ach e NA), agregao plaquetria e SNC. 1, 2, 3: so receptores acoplados protena Gs, todos estimulando a guanilato ciclase. 1 est mais distribudo nos ventrculos cardacos, 2 na vasculatura, no bao e vias areas e 3 est relacionado com o tecido adiposo (liplise).

Efeitos mediados pelos receptores adrenrgicos

Assim, os principais efeitos que se devem ter em mente so: a1: vasoconstrio, relaxamento da musculatura lisa do TGI, secreo salivar e glicogenlise heptica;

a2: inibio sinptica homotrpica e heterotrpica, agregao plaquetas e SNC.

b1: crono e inotropismo (+), relaxamento da musc. TGI.

b2: bronco e vasodilatao, glicogenlise heptica, tremor muscular, inibio da liberao de histamina por mastcitos e relaxamento da musculatura do TGI.
b3: liplise

Ao das principais catecolaminas sob receptores: Receptores (alfa)Noradrenalina > adrenalina > isoprenalina Receptores (beta)quanto maior a cadeia ligada ao N terminal, maior a ao agonista.

Isoprenalina > adrenalina > noradrenalina

Ao de alguns agonistas sobre os receptores

Receptores Adrenrgicos Agonistas 1 2 1 2

Noradrenalina

+++

+++

+++

Adrenalina

++

++

+++

+++

Isoprenalina

+++

+++

Fenilefrina

++

Metilnoradrenalina

+++

Salbutamol

+++

Dobutamina

+++

Ao de alguns antagonistas sobre os receptores

Receptores Adrenrgicos Antagonistas 1 Fentolamina Fenoxibenzamina Ergotamina Prazocin Propanolol Oxprenolol Atenolol Iombina Labetolol +++ +++ + + A.P. +++ + + 2 +++ +++ ++ + ++ + 1 +++ + + + A.P. + + + A.P ++ 2 +++ +++ + ++

Ao dos receptores adrenrgicos

Tecidos Musc. Liso V. sangneos Brnquios Via GI - esfcter Relaxa (hiperp.) Esfncter 1 tero Bexiga M. Detrusor Esfincter Vias Seminais ris (m. radial) M. ciliar Contrai Contrai Contrai Relaxa Relaxa Relaxa Contrai Contrai 2 Relaxa 1 (-hiperp.) 2 Relaxa Contrai Contrai Contrai Dilata Dilata Receptor Adrenrgico 1 2 1 2

Ao dos receptores adrenrgicos

Tecidos/Receptor
CORAO Inotropismo Cronotropismo Fgado M. esqueltico Gordura Gl. Salivar Plaquetas Mastcitos Segundos Mensageiros Glicogenlise Liberao de K+ Agregao AMPc +++ +++ Liplise (3) Lib. de amilase AMPc Glicogenlise e gliconeognes e Tremor Inib. liberao histamina AMPc

a1

a2

b1

b2

IP3/DAG

Adrenrgicos - Usos clnicos / teraputicos:

Parada

cardaca: Adrenalina

Choque cardiognico: Dobutamina, dopamina (a ltima - perfuso renal/ diurese)

Bloqueio cardaco: Marca-passo, Isoprenalina

Reaes anafilticas: Adrenalina Asma: Salbutamol, salmeterol, terbutalina, fenoterol Congesto nasal: Efedrina, oxmetazolina Prolongador da eficincia de anestsicos locais (por vasoconstrico): adrenalina Inibio de parto prematuro: Salbutamol, ritodrina Profilaxia de enxaqueca: clonidina

CLASSIFICAO DOS ADRENRGICOS

AGONISTAS DE AO DIRETA: So frmacos que atuam em receptores alfa e beta, podendo ser seletivos ou no. Ex: isoprenalina (no seletivo ); dobutamina (1); etilefrina (); fenilefrina(1); Terbutalina; Clonidina (2); Albuterol (2) AGONISTAS DE AO INDIRETA: Causam a liberao de NA dos terminais nervosos. A taquifilaxia pode se desenvolver rapidamente com estas drogas, porque os depsitos de NA se esgotaro (depleo).Alguns podem ainda atuar nos adrenoceptores ou ainda bloquear a recaptura do Neurotransmissor. EX: Efedrina; mianserina (antagonista 2); IMAO (Inibidores da Mono Amino Oxidase); Anfetamina; Tiramina; Cocana;

Agonistas Diretos
Efeitos Adversos: A exposio prolongada s catecolaminas tem o efeito de reduzir a responsividade desses receptores (talvez, down-regulation); Podem causar efeitos no SNC como ansiedade, pnico, tenso, cefalia, tremores; Hemorragias devido ao aumento acentuado da presso arterial; Arritmias cardacas Edema pulmonar

Aao de Agonista 2 adrenrgico

Efeitos dos agonistas 2 adrenrgicos

- Bradicardia e Hipotenso arterial: Exercem a sua ao no sistema cardiovascular em nvel perifrico e central. Bloqueiam a ao da Nor-epinefrina nas terminaes nervosas perifricas pr-juncionais, no agindo diretamente sobre o miocrdio. No SNC o bloqueio das descargas simpticas pode potencializar o sistema nervoso parasimptico. A ao dos alfa2 agonistas nos ncleos motor dorsal do vago, lcus ceruleus e reticular lateral podem mediar a hipotenso e bradicardia. - Hipertenso arterial: Pode ocorrer, devido a ao em receptores ps-juncionais alfa2 presentes na vascularizao arterial e venosa. - Efeito anti-sialogogo: Secura na boca - modulam a secreo salivar pelo mecanismo pr-sinptico.

Adrenrgicos ou Simpatomimticos de ao indireta:

So estruturas derivas da noradrenalina e que no possuem 1 ou ambos grupamentos -OH catecis do seu precurssor NA.
A estrutura bsica da qual derivam os simpatomimticos feniletilamina. A ausncia desses grupamentos faz com que interajam de forma bastante fraca com receptores. A maioria age de outra forma. So captados e no interior da clula deslocam a NA de dentro das vesculas para o citossol, mas ao inibirem a MAO permitem que essa passe para o espao juncional por transporte (no exocitose) e atuem na membrana ps-juncional. Ao inibirem tambm a captao 1 permitem que a NA atue por mais tempo.

Adrenrgicos ou Simpatomimticos de ao indireta:

So elas: efedrina, tiramina e anfetaminas.
Essas drogas so capazes de estimular a liberao no s de NA perifrica, mas tambm de 5-HT (serotonina) e dopamina no crebro. Como efeitos sistmicos tem-se: broncodilatao, - presso arterial, inibio da motilidade gastro-intestinal, vasocontrico perifrica e inotropismo e cronotropismo cardacos positivos. Os efeitos centrais produzem falta de apetite, estado de viglia / ateno, euforia e excitao e em doses elevadas pode levar a sndrome esquizofrnico smile, alucinaes e comportamento estereotipado.

Tiramina
um subproduto normal do metabolismo da Tirosina no corpo e tambm encontrada em elevadas concentraes em alguns alimentos fermentados como: queijo curado, vinho tinto, azeitonas, embutidos (salames,...) Chocolates no possuem tiramina mas sim a feniletilamina inativada pela MAO do fgado e no intestino em sua maior parte No deve ser usada concomitante com drogas do tipo IMAO

Adrenrgicos de Ao Indireta ou Mistos (segundos alguns autores)

Inibidores da captao: So responsveis pela exacerbao do potencial simptico noradrenrgico. Impedindo a captao essa drogas permitem e a NA ou adrenalina permaneam ativas no espao sinptico por mais tempo. So inibidores da captao 1: Antidepressivos tricclicos (ex.: imipramina) e fenoxibenzamina, cocana, e guanetidina.

Antiadrenrgicos

Antiadrenrgicos no antagonistas de receptores:

Reserpina: Inibidor do armazenamento; Guanetidina: Inibidor da liberao; a-metil-tirosina: Inibe a tirosinahidroxilase, enzima do processo limitante de sntese de catecolaminas: Carbidopa: Inibidor da enzima DOPA descarboxilase; Metildopa: Falso substrato, gera a a-metilnoradrenalina. Tem ainda ao em a2.

Antiadrenrgicos
Hipertenso: Propanolol (principal), atenolol, alprenolol, oxprenolol, prazocin, etc. Glaucoma: Timolol Estados de ansiedade Tireotoxicose: b-bloqueadores Continncia urinria por hipertrofia benigna da prstata: antagonistas a1 Arritmias Doena Cardaca Isqumica Feocromocitoma

Agentes Anti-hipertensivos
O dbito cardaco (quantidade de sangue bombeada pelo corao em um minuto) depende da Freqncia Cardaca e do Volume Sistlico. A Resistncia Vascular Sistmica determinada principalmente pelo dimetro da luz do leito vascular. Vale lembrar que o "aumento" da volemia determina tambm presso nas paredes dos vasos. Assim, os diversos frmacos utilizados no controle da presso arterial:

Antagonistas Adrenrgicos
Alfa- Bloqueadores: Apresentam efeito sobre a presso arterial pois reduz o tono simptico dos vasos sanguneos, o que resulta em diminuio da resistncia vascular perifrica. Isso causa taquicardia reflexa, em geral, em resposta queda da P.A

Beta- Bloqueadores: Reduzem a presso arterial na hipertenso (crdioseletivos), no induzem hipotenso postural.s

Efeitos Adversos dos bloqueadores alfa:

Hipotenso ortosttica; Taquicardia reflexa; Vertigem; Disfuno sexual; Cefalias; Etc...

Efeitos Adversos dos Beta-bloqueadores

Broncoconstrio; Disfuno sexual; Arritmias (com a retirada abrupta- upregulation provvel pelo uso da droga) Distrbios metablicos diminuio da glicogenlise e da secreo de glucagon. Pode ocorrer hipoglicemia de jejum; Hipotenso; Bradicardia; Fadiga; sonolncia

Controle fisiolgico