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FARMÁCIA

UNIANCHIETA

TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS
Profa. Ana Carolina Antunes Naime
ANSIOLÍTICOS
E
HIPNÓTICOS
Profa. Ana Carolina Antunes Naime
ANSIOLÍTICOS

1)Benzodiazepínicos

2)Azaspironas – Buspirona

3)Antidepressivos

4)Antagonista de receptores 
1) BENZODIAZEPÍNICOS

- compostos tricíclicos

- possuem mesmo mecanismo de ação, entretanto,


diferenças estruturais e farmacocinéticas influenciam
na potência, início e duração de efeito, efeitos
colaterais

Diazepam
Mecanismo de ação dos Benzodiazepínicos

Atuam em sítios alostéricos


dos receptores GABAA do
SNC, aumentando a afinidade
do GABA (ácido gama-
aminobutírico) pelo receptor e
facilitando a abertura dos
canais de Cl-

hiperpolarização

Inibição da neurotransmissão
Farmacocinética dos Benzodiazepínicos

- acumulam-se gradualmente na gordura corporal (depósito)

- metabolizados pelo fígado – muitos dos metabólitos são ativos

- T1/2 bastante variada


(Diazepam ± 72h, Oxazepam ±24h, Midazolam ± 4h)

- metabolização em idosos é mais lenta – sonolência e confusão

- atravessam a barreira placentária e são secretados


no leite materno
Metabolismo dos Benzodiazepínicos

Diazepam
Nordiazepam Oxazepam
Clorazepato (N-desmetildiazepam)

Lorazepam glicuronídio

Triazolam
Alprazolam metabólitos
Midazolam hidroxilados
Urina
Clonazepam
Efeitos Farmacológicos dos BZD

➢ redução da ansiedade e da agressão

➢ sedação e indução do sono

➢ redução do tônus muscular

➢ anticonvulsivante
(Clonazepam – ação anticonvulsivante seletiva)
(Diazepam i.v. – controlar convulsões no estado mal epiléptico)
Efeitos colaterais dos BZD

- sedação

- amnésia anterógrada

- comprometimento da coordenação
Toxicidade aguda (doses tóxicas)

- sono prolongado

- não há depressão grave da respiração ou função cardiovascular

INTERAÇÃO COM O ÁLCOOL - ATENÇÃO

Grave depressão respiratória – pode ser fatal

➢Flumazenil (antagonista competitivo – competem com os BZDs pelo


mesmo sítio de ligação nos receptores de GABA)

- utilizado clinicamente para reverter a ação sedativa dos BZD


administrados durante a anestesia, bem como no tratamento na
superdosagem aguda de BZDs
Tolerância e Dependência

- Ocorre tolerância com todos os BZDs


• mecanismo desconhecido (teoria  MDR – glicoproteína P)
• tolerância sobre efeitos sedativo e hipnótico

- Dependência

É o impulso que leva a pessoa a usar uma droga de forma contínua


(sempre) ou periódica (frequentemente) para obter prazer ou
benefício farmacológico.

• interrupção do tratamento de várias semanas – aumenta


ansiedade, tremor e vertigem
• síndrome de abstinência mais evidente com BZDs de ação curta
HIPNÓTICOS
SONO
Não REM Estágio 1 – sonolência
Estágio 2 – sono superficial
Estágios 3 e 4 – sono profundo e
sono de ondas lentas (SW)

REM Movimentos oculares rápidos, diminuição


(MOR) do tônus muscular, sonhos que podem ser
recordados

Ciclo do sono 1 2 3 4 REM


Repete-se 4-5 vezes durante a noite
Duração: ± 90 min
Funções

sono profundo – restauração física

sono REM – promover o desenvolvimento neuronal e


facilitar a consolidação de memória adquiridas
durante a vigília

Privação do sono REM – ansiedade, dificuldade de


concentração, irritabilidade, aumento do
apetite
Hipnóticos
1) Benzodiazepínicos
Atuam em sítios alostéricos dos receptores GABAA,
aumentando a afinidade do neurotransmissor
GABA pelo receptor

- diminuição da latência do sono


- o tempo total do sono é aumentado
- diminuição da duração do sono REM
- diminuição da duração do estágio 4 do sono (sono
de ondas lentas)
- tolerância ao efeito hipnótico
- efeito rebote
Hipnóticos
• Benzodiazepínicos

Efeitos adversos

- sonolência durante o dia


- prejuízo no desempenho intelectual e psicomotor
- Disartria (fala descoordenada)
- Ataxia (perda da coordenação muscular)
- depressão do humor
- amnésia anterógrada
Hipnóticos

• Benzodiazepínicos

❖ Nitrazepam – NITRAZEPOL
❖ Flurazepam – DALMADORM
❖ Midazolam – DORMONID
❖ Flunitrazepam – ROYPNOL
❖ Lorazepam – LORAX
❖ Triazolam – HALCION
❖ Estazolam - NOCTAL
BARBITÚRICOS
(obsoletos)

- primeiro grupo de drogas utilizado na Ansiedade Generalizada

- pouca atividade ansiolítica – promovem sedação

- ligam-se ao receptor do GABA, abrindo o canal de Cl- e


aumentam a duração da abertura do canal produzida pelo
GABA

- praticamente suprimem o sono REM (fase REM deixa de existir)


BARBITÚRICOS
(obsoletos)

- Tiopental – utilizado como agente anestésico

- Fenobarbital – utilizado no tratamento de convulsões

- atividade depressora sobre o SNC (Baixo índice terapêutico)

- elevado grau de tolerância e dependência


- causa indução da síntese das enzimas hepáticas - citocromo P450 e

enzimas de conjugação

- atravessam a placenta
Barbitúricos – Superdosagem
Sintomas de overdose:

Falta de energia
Dificuldade de raciocínio
Lentidão na fala
Sonolência
Respiração fraca
Casos graves: coma e morte.

A dose letal de barbitúricos varia bastante com a


tolerância e de uma pessoa para a outra.
Barbitúricos – Desintoxicação

 Diurese forçada e alcalinização da urina

 Hemodiálise e Hemoperfusão
ANTIDEPRESSIVOS
ANTIDEPRESSIVOS
Classificação

➢Antidepressivos tricíclicos

➢Antidepressivos inibidores seletivos


da recaptação de 5-HT

➢Antidepressivos inibidores da MAO

➢Antidepressivos atípicos
precursor Antidepressivos
enzima tricíclicos
NT
Ca++ Inibem recaptação
de NA e 5-HT

recaptação

EFEITO
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

R1

R2

R1 = N R1 = C
R2 = CH2CH2CH2N(CH3)2 R2 = CHCH2CH2N(CH3)2

Imipramina (Tofranil®) Amitriptilina (Tryptanol®)

R1 = N R1 = C
R2 = CH2CH2CH2NHCH2 R2 = CHCH2CH2NHCH3

Desipramina Nortriptilina (Pamelor®)


ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

- possuem seletividade diferentes para NA e 5-HT

- apresentam baixo índice terapêutico

- latência do efeito terapêutico e dos efeitos colaterais


e adversos

- muito utilizado em tentativa de suicídio

- potencializam efeitos do álcool – grave depressão


respiratória

- também bloqueiam alguns receptores


(muscarínicos, histamínicos e adrenérgicos alfa 1)
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Efeitos colaterais

- boca seca
- visão embaçada Inibição de receptores
- constipação intestinal muscarínicos
- retenção urinária

- hipotensão postural – inibição de receptores alfa 1

- sedação – inibição de receptores H1


ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Toxicidade aguda

-excitação e delírio
-convulsões
-ressecamento da boca e pele, inibição da atividade
intestinal e da bexiga, visão embaçada

-depressão respiratória, coma


-disritmias cardíacas
ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Interação com outras drogas

- ligam-se fortemente à proteínas plasmáticas drogas


competitivas como a aspirina potencializam efeitos
dos antidepressivos

- potencializam efeitos do álcool grave depressão


respiratória
precursor Antidepressivos
enzima IMAO
NT
Ca++ Inibem a
MAO
MAO

recaptação

EFEITO
ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA
MONOAMINOXIDASE (IMAO)

- MAO-A e MAO-B

- MAO-A – atua principalmente sobre NA e 5-HT


– também sobre DA e tiramina

MAO-B – atua principalmente sobre DA e tiramina

- IMAO, geralmente, inibem MAO de modo irreversível

- Moclobemida – inibidor reversível (T1/2 = 16 – 20h)


ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA
MONOAMINOXIDASE (IMAO)

CH2CH2NHNH2 Fenelzina

CH3
CH2NCH2C CH Pargilina

CH-CH-NH2 Tranilcipromina
CH2 (Parnate, Stelapar)

Cl CONHCH2CH2 N O Moclobemida
(Aurorix)
IMAO
Efeitos adversos

-aumento de peso corporal

-boca seca, visão turva, retenção urinária (atividade anticolinérgica)

-hepatoxicidade grave (raro – Fenelzina e Iproniazida)

-tremores, excitação, insônia, convulsões (estimulação central


excessiva)
IMAO
Interação com outras drogas e alimentos

“Muito sério e foi a causa do seu declínio de uso”

Tiramina
•encontrada em muitos alimentos
•desloca NA das vesículas de armazenamento
•normalmente metabolizada pela MAO da parede intestinal e
fígado
precursor Antidepressivos
enzima IMAO
NT
Ca++
tiramina

MAO

Inibem a
recaptação
MAO

EFEITO
IMAO
Inibição da MAO
• hipertensão sistêmica

• cefaléia, podendo causar hemorragia


tiramina intracraniana – potencialmente fatal

efeito simpatomimético
Alimentos ricos em tiramina

- abacate
- banana
- atum, carnes defumadas, bacon
- coalhada, iogurte, creme de leite
- passas
- feijão
- cerveja
- QUEIJO
- VINHO
ESTABILIZADORES
DO
HUMOR
Estabilizadores de
➢ CARBONATO DE LÍTIO humor

Uso clínico
- tratamento de episódios maníacos
- prevenção da recorrência de crises maníacas ou depressivas em
pacientes bipolares
- pacientes refratários ao tratamento antidepressivo, quando
combinado com este último
- algumas formas de Esquizofrenia
- alcoolismo
- agressividade
Mecanismos de Ação do Carbonato de Li+

• inibe a geração do potencial de ação


• diminui a atividade da adenilato ciclase
• interfere no metabolismo do fosfatidilinositol

interferência no mecanismo de
neurotransmissão
LÍTIO

- não se liga a proteínas plasmáticas


- secretado no leite materno
- T1/2 = 14 – 30h

- da função renal e idade - excreção do Lítio

BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO

titulação individual e monitorização do


seu nível sérico
Carbonato de
Efeitos adversos
Lítio
-poliúria
-ganho de peso
-problemas cognitivos (dificuldade de concentração e
memória)
-distúrbios gastrintestinais (náusea, vômitos, diarréia)
-tremor
-sedação
-problemas de coordenação
-perda de cabelos
-leucocitose benigna
-acne
-hipotiroidismo (5-35% pacientes uso crônico)
Carbonato de
Toxicidade aguda
Lítio
- tremor
- náuseas
- diarréia
- visão borrada
- vertigem
- confusão mental
- convulsões
- coma
- arrtimias cardíacas
- dano neurológico permanente
- morte
Carbonato de Lítio – Desintoxicação

 Diurese forçada e alcalinização da urina

 Hemodiálise e Hemoperfusão
TRATAMENTO
FARMACOLÓGICO DA
PSICOSE
Sintomas positivos da psicose

• delírios
• alucinações
• distorções ou exageros da linguagem e
da comunicação
• discurso desorganizado
• comportamento desorganizado
• agitação
Sintomas negativos da psicose
• embotamento afetivo
• retraimento emocional
• relacionamento empobrecido
• passividade
• dificuldade de pensamento abstrato
• falta de espontaneidade
• atenção prejudicada
• alogia (ausência de pensamentos)
• avolição (Incapacidade de persistir e manter
atividades diárias)
• anedonia (perda do prazer pra qualquer coisa)
ESQUIZOFRENIA
base biológica
desconhecida

DOPAMINA
- Via dopaminérgica nigroestriatal
- Via dopaminérgica mesolímbica
- Via dopaminérgica mesocortical
- Via dopaminérgica tuberoinfundibular
Teorias da
esquizofrenia
➢aumento da liberação da Dopamina
-anfetamina, que libera dopamina no cérebro, pode levar a
sintomas psicóticos

-a L-DOPA, precursora da síntese da DA e utilizada no


tratamento da doença de Parkinson - pode produzir
sintomas psicóticos

-a cocaína, que inibe a recaptação de DA, pode levar a


sintomas psicóticos
Teorias da esquizofrenia

➢redução da ativação da neurotransmissão


glutamatérgica (via receptores NMDA)

- antagonistas de receptor NMDA (fenciclidina – PCP –


pó de anjo) produzem sintomas psicóticos

- redução de glutamato e receptores glutamatérgicos em


cérebros de esquizofrênicos após a morte
• Via dopaminérgica mesolímbica
Hiperreatividade - mediação dos
sintomas positivos da psicose

• Via dopaminérgica mesocortical

déficit de Dopamina nas áreas de projeção


mesocorticais

provável envolvimento nos sintomas negativos


da psicose
Via dopaminérgica
nigroestriatal
➢É parte do sistema nervoso extrapiramidal
e controla os movimentos motores

Via dopaminérgica tuberoinfundibular

➢Controla liberação de prolactina


Via dopaminérgica
tuberoinfundibular
Controla liberação de prolactina

DOPAMINA

Receptores D2 da hipófise

Inibição da liberação de prolactina


ANTIPSICÓTICOS
(neurolépticos)
ANTIPSICÓTICOS

potência clínica é proporcional ao bloqueio


dos receptores dopaminérgicos
do subtipo D2

➢ latência do efeito terapêutico – 6 a


12 semanas de tratamento
ANTIPSICÓTICOS

Classificação:

•Típicos

- Fenotiazínicos
Clorpromazina, Tioridazina, Pipotiazina, Trifluoperazina,
Flufenazina, Perfenazina

- Não-fenotiazínicos
Haloperidol, Tiotixeno, Pimozida, Molindona
ANTIPSICÓTICOS

Classificação:

• Atípicos

- Clozapina
- Olanzapina
- Risperidona
- Quetiapina
- Ziprazidona
- Sertindol
Antipsicóticos podem inibir outros receptores

D1 D2 Alfa-1 mAch 5-HT H1


1 Clorpromazina ++ + ++ +++ ++ + ++

2 Tioridazina ++ + ++
+ ++ ++ -
3 Haloperidol + + ++ +/- +/ - + +

4 Clozapina ++ ++ ++ ++ +++ ++

5 Risperidona - +++ ++ - +++ -


+++ ++ +++
6 Sertindol - - -
Efeitos adversos dos antipsicóticos

- sedação – bloqueio de receptores H1 de histamina

- hipotensão postural – bloqueio de receptores alfa1

- hiperglicemia

- ganho de peso – provavelmente via bloqueio de receptores de 5-HT


Efeitos adversos dos antipsicóticos

- boca seca

- visão embaçada bloqueio de


receptores
- constipação intestinal
muscarínicos
- retenção urinária

- piora de certos tipos de glaucoma


Efeitos adversos dos antipsicóticos

- inibição dos receptores dopaminérgicos da via


tuberoinfundibular

aumento da secreção de prolactina

• aumento de tamanho e sensibilidade dos seios


• dimuição da libido
• amenorréia
• galactorréia
Efeitos adversos dos antipsicóticos

- inibição dos receptores dopaminérgicos da via


nigroestriatal

➢ efeitos extrapiramidais
Primeiras semanas do tratamento:

• distonia aguda (espasmos dos músculos da face,


pescoço e língua)

• acatisia (inquietação incontrolável)


Efeitos adversos dos antipsicóticos
- inibição dos receptores dopaminérgicos da via
nigroestriatal

➢ efeitos extrapiramidais
Primeiras semanas do tratamento:
• síndrome de Parkinson (bradicinesia , tremor variável
das extremidades, imobilidade na expressão facial, alteração
da marcha e postura rígida)
Efeitos adversos dos antipsicóticos
- inibição dos receptores dopaminérgicos da via nigroestriatal

➢ efeitos extrapiramidais
Tratamento prolongado

• discinesia tardia (movimentos hipercinéticos anormais,


movimentos involuntários da face, língua (fly-catching), tronco
e membros)

Incapacitante e geralmente irreversível

❖diminuição da dose do antipsicótico ou troca


(Clozapina - atípicos)
Toxicidade – pacientes hipersensíveis
➢ Síndrome Neuroléptica Maligna
• ocorre em 0,5-1,4% dos pacientes
• ocorre de 3-9 dias após o início do tratamento
• índice de mortalidade acima de 30%
• incidência maior em homens
• sintomas – efeitos extrapiramidais severos,

taquicardia, hipertensão, alterações nos níveis de


consciência, febre,
• tratamento – agonistas dopaminérgicos como a
bromocriptina (utilizada para o tratamento de Parkinson)
ANTIPARKINSONIANOS
Doença de
FISIOPATOLOGIA: Parkinson
❖ Perda de neurônios da substância negra.

❖ Sintomas ocorrem após 70% de perda e incluem:

 tremor em repouso

 rigidez muscular

 bradicinesia (perde movimento harmonioso)

 desequilíbrio postural – distúrbios da marcha

 diminuição da expectativa de vida (sobrevida ~ 15 anos)


 morte é consequência de complicações da imobilidade –
 embolismo pulmonar e pneumonia por aspiração (complicações pulmonares)
DOENÇA DE
PARKINSON
➢ distúrbio neurodegenerativo
➢ perda de neurônios da substância negra produtores
de dopamina (DA) – 70-80%

Ativação de neurônios gabaérgicos Dopamina

Ativação de neurônios colinérgicos

Produção de Ach
Resumindo: Produção de GABA
Produção de Glutamato
 Aumento da atividade gabaérgica, colinérgica
e glutaminérgica
 Redução da atividade dopaminérgica
Excitoxicidade

• Presença de quantidades excessivas de glutamato no cérebro

Glutamato receptores NMDA (N-metil-D-aspartato)

Influxo de Ca++:
síntese de ATP (ativação de atepase)
• ativação de proteases e lipases
• produção de ROS
• peroxidação lipídica
• Inicialmente: lesão reversível
• Posteriormente: lesão irreversível e morte neuronal

DISFUNÇÃO NEURONAL
- Via dopaminérgica nigroestriatal
- Via dopaminérgica mesolímbica
- Via dopaminérgica mesocortical
- Via dopaminérgica tuberoinfundibular
TRATAMENTO DA DOENÇA DE
PARKINSON
✓aumentam a síntese de DA
✓estimulam receptores de DA
✓diminuem catabolismo de DA

✓antagonizam receptores de acetilcolina


✓aumentam a liberação de DA
✓antagonizam receptores NMDA de glutamato
Metabolismo de Dopamina

Levodopa

Dopamina Descarboxilase ou COMT (#)

Dopamina (DA) 3-Metoxitiramina


COMT

MAO MAO

HVA
DOPAC COMT
Ácido 3-metoxi-4-
Ácido 3,4-diidroxifenilacético
hidroxifenilacético
Terapêutica
➢Levodopa
Doença de
Parkinson
• precursor da DA

• rapidamente absorvida pela via oral (difusão facilitada)

• tempo de absorção depende do esvaziamento gástrico 


absorção reduzida na presença de alimentos

• atravessa barreira hematoencefálica (± 3%, difusão facilitada)

• T1/2 curta ~ 1-3h

• no SNC a Levodopa é convertida em DA por descarboxilação nas


terminações pré-sinápticas (DOPAMINA NÃO ATRAVESSA BHE)
Doença de Parkinson
TERAPÊUTICA

➢Levodopa
Normalmente é associada a Carbidopa –
inibição da conversão periférica de
Levodopa em Dopamina (Carbidopa inibe a
dopamina descarboxilase)

dose de Levodopa administrada

efeitos colaterais oriundos da formação de DA


periférica (náusea, arritmias cardíacas e hipotensão)
Doença de Parkinson
➢ Levodopa

Efeitos colaterais

- Alucinações e confusão

B- Via dopaminérgica mesolímbica


ANTIPARKINSONIANOS

antipsicóticos atípicos
(clozapina e quetiapina)
DOPAMINA
Doença de Parkinson
➢ Levodopa

Efeitos colaterais
Formação periférica de DA:
• náusea, vômito
• hipotensão ortostática - ação no leito vascular
• arritmias cardíacas

- Associação com inibidores inespecíficos da MAO


(fenelzina e tranilcipromina) – crises hipertensivas

❖ Interrupção súbita – síndrome neuroléptica maligna


Doença de Parkinson

Quando aumento a quantidade de dopamina

MAO
DOPAMINA DOPAC
(ácido 3,4-diidroxifenilacético)

H2O2
(peróxido de hidrogênio)  espécies reativas
de oxigênio  induzem lesão neuronal
irreversível

morte neuronal