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FARMÁCIA UNIANCHIETA TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS Profa. Ana Carolina Antunes Naime

FARMÁCIA

UNIANCHIETA

TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS

FARMÁCIA UNIANCHIETA TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS Profa. Ana Carolina Antunes Naime

Profa. Ana Carolina Antunes Naime

ANSIOLÍTICOS

E

HIPNÓTICOS

Profa. Ana Carolina Antunes Naime

ANSIOLÍTICOS

1)Benzodiazepínicos

2)Azaspironas Buspirona

3)Antidepressivos

4)Antagonista de receptores

1) BENZODIAZEPÍNICOS

- compostos tricíclicos

- possuem mesmo mecanismo de ação, entretanto,

diferenças estruturais e farmacocinéticas influenciam

na potência, início e duração de efeito, efeitos

colaterais

estruturais e farmacocinéticas influenciam na potência, início e duração de efeito, efeitos colaterais Diazepam

Diazepam

Mecanismo de ação dos Benzodiazepínicos

Mecanismo de ação dos Benzodiazepínicos Atuam em sítios alostéricos dos receptores GABA A do SNC, aumentando

Atuam em sítios alostéricos dos receptores GABA A do SNC, aumentando a afinidade do GABA (ácido gama-

aminobutírico) pelo receptor e

facilitando a abertura dos canais de Cl -

pelo receptor e facilitando a abertura dos canais de Cl - hiperpolarização Inibição da neurotransmissão

hiperpolarização

pelo receptor e facilitando a abertura dos canais de Cl - hiperpolarização Inibição da neurotransmissão

Inibição da neurotransmissão

Farmacocinética dos Benzodiazepínicos

- acumulam-se gradualmente na gordura corporal (depósito)

- metabolizados pelo fígado muitos dos metabólitos são ativos

- T1/2 bastante variada

(Diazepam ± 72h, Oxazepam ±24h, Midazolam ± 4h)

- metabolização em idosos é mais lenta sonolência e confusão

- atravessam a barreira placentária e são secretados no leite materno

Metabolismo dos Benzodiazepínicos

Diazepam

Clorazepato

Lorazepam

Triazolam

Alprazolam

Midazolam

Clonazepam

Lorazepam Triazolam Alprazolam Midazolam Clonazepam Nordiazepam (N-desmetildiazepam) Oxazepam glicuronídio

Nordiazepam

Triazolam Alprazolam Midazolam Clonazepam Nordiazepam (N-desmetildiazepam) Oxazepam glicuronídio metabólitos

(N-desmetildiazepam)

Oxazepam

Alprazolam Midazolam Clonazepam Nordiazepam (N-desmetildiazepam) Oxazepam glicuronídio metabólitos hidroxilados Urina
Alprazolam Midazolam Clonazepam Nordiazepam (N-desmetildiazepam) Oxazepam glicuronídio metabólitos hidroxilados Urina
Alprazolam Midazolam Clonazepam Nordiazepam (N-desmetildiazepam) Oxazepam glicuronídio metabólitos hidroxilados Urina

glicuronídio

Alprazolam Midazolam Clonazepam Nordiazepam (N-desmetildiazepam) Oxazepam glicuronídio metabólitos hidroxilados Urina
Alprazolam Midazolam Clonazepam Nordiazepam (N-desmetildiazepam) Oxazepam glicuronídio metabólitos hidroxilados Urina

metabólitos

hidroxilados

Alprazolam Midazolam Clonazepam Nordiazepam (N-desmetildiazepam) Oxazepam glicuronídio metabólitos hidroxilados Urina
Alprazolam Midazolam Clonazepam Nordiazepam (N-desmetildiazepam) Oxazepam glicuronídio metabólitos hidroxilados Urina

Urina

Efeitos Farmacológicos dos BZD

redução da ansiedade e da agressão

sedação e indução do sono

redução do tônus muscular

anticonvulsivante

(Clonazepam ação anticonvulsivante seletiva) (Diazepam i.v. controlar convulsões no estado mal epiléptico)

Efeitos colaterais dos BZD

- sedação

- amnésia anterógrada

- comprometimento da coordenação

Toxicidade aguda (doses tóxicas)

- sono prolongado

- não há depressão grave da respiração ou função cardiovascular

INTERAÇÃO COM O ÁLCOOL - ATENÇÃO

Grave depressão respiratória pode ser fatal

Flumazenil (antagonista competitivo competem com os BZDs pelo

mesmo sítio de ligação nos receptores de GABA)

- utilizado clinicamente para reverter a ação sedativa dos BZD administrados durante a anestesia, bem como no tratamento na

superdosagem aguda de BZDs

Tolerância e Dependência

- Ocorre tolerância com todos os BZDs

mecanismo desconhecido (teoria MDR glicoproteína P)

tolerância sobre efeitos sedativo e hipnótico

- Dependência

É o impulso que leva a pessoa a usar uma droga de forma contínua (sempre) ou periódica (frequentemente) para obter prazer ou

benefício farmacológico.

interrupção do tratamento de várias semanas aumenta ansiedade, tremor e vertigem

síndrome de abstinência mais evidente com BZDs de ação curta

HIPNÓTICOS

Não REM

SONO

Estágio 1 sonolência

Estágio 2 sono superficial Estágios 3 e 4 sono profundo e sono de ondas lentas (SW)

REM

(MOR)

Movimentos oculares rápidos, diminuição

do tônus muscular, sonhos que podem ser

recordados

Ciclo do sono

Repete-se 4-5 vezes durante a noite

Duração: ± 90 min

1

2

3

4

REM

Funções

sono profundo restauração física

sono REM promover o desenvolvimento neuronal e

facilitar a consolidação de memória adquiridas

durante a vigília

Privação do sono REM ansiedade, dificuldade de

concentração, irritabilidade, aumento do apetite

1) Benzodiazepínicos

Hipnóticos

Atuam em sítios alostéricos dos receptores GABA A , aumentando a afinidade do neurotransmissor GABA pelo receptor

- diminuição da latência do sono

- o tempo total do sono é aumentado

- diminuição da duração do sono REM

- diminuição da duração do estágio 4 do sono (sono

de ondas lentas)

- tolerância ao efeito hipnótico

- efeito rebote

Benzodiazepínicos

Efeitos adversos

Hipnóticos

- sonolência durante o dia

- prejuízo no desempenho intelectual e psicomotor

- Disartria (fala descoordenada)

- Ataxia (perda da coordenação muscular)

- depressão do humor

- amnésia anterógrada

Benzodiazepínicos

Hipnóticos

Nitrazepam NITRAZEPOL

Flurazepam DALMADORM

Midazolam DORMONID

Flunitrazepam ROYPNOL

Lorazepam LORAX

Triazolam HALCION

Estazolam - NOCTAL

BARBITÚRICOS

(obsoletos)

- primeiro grupo de drogas utilizado na Ansiedade Generalizada

- pouca atividade ansiolítica promovem sedação

- ligam-se ao receptor do GABA, abrindo o canal de Cl - e aumentam a duração da abertura do canal produzida pelo GABA

- praticamente suprimem o sono REM (fase REM deixa de existir)

BARBITÚRICOS

(obsoletos)

- Tiopental utilizado como agente anestésico

- Fenobarbital utilizado no tratamento de convulsões

- atividade depressora sobre o SNC (Baixo índice terapêutico)

- elevado grau de tolerância e dependência

- causa indução da síntese das enzimas hepáticas - citocromo P450 e

enzimas de conjugação

- atravessam a placenta

Barbitúricos Superdosagem

Sintomas de overdose:

Falta de energia

Dificuldade de raciocínio

Lentidão na fala Sonolência

Respiração fraca

Casos graves: coma e morte.

A dose letal de barbitúricos varia bastante com a

tolerância e de uma pessoa para a outra.

Barbitúricos Desintoxicação

Diurese forçada e alcalinização da urina

Hemodiálise e Hemoperfusão

ANTIDEPRESSIVOS

Classificação

ANTIDEPRESSIVOS

Antidepressivos tricíclicos

Antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de 5-HT

Antidepressivos inibidores da MAO

Antidepressivos atípicos

precursor Antidepressivos enzima tricíclicos NT Inibem recaptação Ca ++ de NA e 5-HT recaptação
precursor
Antidepressivos
enzima
tricíclicos
NT
Inibem recaptação
Ca ++
de NA e 5-HT
recaptação
precursor Antidepressivos enzima tricíclicos NT Inibem recaptação Ca ++ de NA e 5-HT recaptação EFEITO

EFEITO

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

R1
R1

R2

R1 = N R2 = CH 2 CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2

Imipramina (Tofranil ® )

R1 = N R2 = CH 2 CH 2 CH 2 NHCH 2

R1 = C R2 = CHCH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2

Amitriptilina (Tryptanol ® )

R1 = C R2 = CHCH 2 CH 2 NHCH 3

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

- possuem seletividade diferentes para NA e 5-HT

- apresentam baixo índice terapêutico

- latência do efeito terapêutico e dos efeitos colaterais e adversos

- muito utilizado em tentativa de suicídio

- potencializam efeitos do álcool grave depressão respiratória

- também bloqueiam alguns receptores (muscarínicos, histamínicos e adrenérgicos alfa 1)

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Efeitos colaterais

- boca seca

- visão embaçada

- constipação intestinal

- retenção urinária

- constipação intestinal - retenção urinária Inibição de receptores muscarínicos - hipotensã o

Inibição de receptores muscarínicos

- hipotensão postural inibição de receptores alfa 1

- sedação inibição de receptores H 1

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Toxicidade aguda

- excitação e delírio

- convulsões

- ressecamento da boca e pele, inibição da atividade

intestinal e da bexiga, visão embaçada

- depressão respiratória, coma

- disritmias cardíacas

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

Interação com outras drogas

- ligam-se fortemente à proteínas plasmáticas

drogas - ligam-se fortemente à proteínas plasmáticas drogas competitivas como a aspirina dos antidepressivos -

drogas

competitivas como a aspirina

dos antidepressivos

- potencializam efeitos do álcool

a aspirina dos antidepressivos - potencializam efeitos do álcool potencializam efeitos grave depressão respiratória

potencializam efeitos

grave depressão respiratória

Antidepressivos

IMAO

precursor

enzima NT M AO
enzima
NT
M AO

Ca ++

Inibem a

MAO

Antidepressivos IMAO precursor enzima NT M AO Ca ++ Inibem a MAO recaptação EFEITO
Antidepressivos IMAO precursor enzima NT M AO Ca ++ Inibem a MAO recaptação EFEITO

recaptação

Antidepressivos IMAO precursor enzima NT M AO Ca ++ Inibem a MAO recaptação EFEITO

EFEITO

ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA

MONOAMINOXIDASE (IMAO)

- MAO-A e MAO-B

- MAO-A atua principalmente sobre NA e 5-HT também sobre DA e tiramina

MAO-B atua principalmente sobre DA e tiramina

- IMAO, geralmente, inibem MAO de modo irreversível

- Moclobemida inibidor reversível (T1/2 = 16 20h)

ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA

MONOAMINOXIDASE (IMAO)

ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAO) CH 2 CH 2 CH 2 NHNH 2 CH 3 NCH

CH 2

ANTIDEPRESSIVOS INIBIDORES DA MONOAMINOXIDASE (IMAO) CH 2 CH 2 CH 2 NHNH 2 CH 3 NCH

CH 2

CH 2 NHNH 2

CH 3

NCH 2 C
NCH 2 C

CH

Fenelzina

Pargilina

2 CH 2 CH 2 NHNH 2 CH 3 NCH 2 C CH Fenelzina Pargilina CH-CH-NH

CH-CH-NH 2 CH 2

2 CH 3 NCH 2 C CH Fenelzina Pargilina CH-CH-NH 2 CH 2 Cl CONHCH 2
2 CH 3 NCH 2 C CH Fenelzina Pargilina CH-CH-NH 2 CH 2 Cl CONHCH 2
2 CH 3 NCH 2 C CH Fenelzina Pargilina CH-CH-NH 2 CH 2 Cl CONHCH 2

Cl

CONHCH 2 CH 2

Tranilcipromina

(Parnate, Stelapar)

N O
N
O

Moclobemida

(Aurorix)

Efeitos adversos

- aumento de peso corporal

IMAO

- boca seca, visão turva, retenção urinária (atividade anticolinérgica)

- hepatoxicidade grave (raro Fenelzina e Iproniazida)

- tremores, excitação, insônia, convulsões (estimulação central excessiva)

IMAO

Interação com outras drogas e alimentos

IMAO Interação com outras drogas e alimentos “ Muito sério e foi a causa do seu

Muito sério e foi a causa do seu declínio de uso

Tiramina

encontrada em muitos alimentos desloca NA das vesículas de armazenamento normalmente metabolizada pela MAO da parede intestinal e fígado

Antidepressivos

IMAO

precursor

enzima NT tir a mi na M AO
enzima
NT
tir
a
mi na
M AO
Antidepressivos IMAO precursor enzima NT tir a mi na M AO Ca ++ Inibem a MAO

Ca ++

Antidepressivos IMAO precursor enzima NT tir a mi na M AO Ca ++ Inibem a MAO

Inibem a

MAO

recaptação

Antidepressivos IMAO precursor enzima NT tir a mi na M AO Ca ++ Inibem a MAO

EFEITO

IMAO Inibição da MAO tiramina • hipertensão sistêmica • cefaléia, podendo causar hemorragia intracraniana –

IMAO

Inibição da MAO

IMAO Inibição da MAO tiramina • hipertensão sistêmica • cefaléia, podendo causar hemorragia intracraniana –
IMAO Inibição da MAO tiramina • hipertensão sistêmica • cefaléia, podendo causar hemorragia intracraniana –

tiramina

hipertensão sistêmica

cefaléia, podendo causar hemorragia intracraniana potencialmente fatal

sistêmica • cefaléia, podendo causar hemorragia intracraniana – potencialmente fatal efeito simpatomimético

efeito simpatomimético

Alimentos ricos em tiramina

- abacate

- banana

- atum, carnes defumadas, bacon

- coalhada, iogurte, creme de leite

- passas

- feijão

- cerveja

- QUEIJO

- VINHO

ESTABILIZADORES

DO

HUMOR

➢ CARBONATO DE LÍTIO Estabilizadores de humor Uso clínico - tratamento de episódios maníacos -

CARBONATO DE LÍTIO

Estabilizadores de humor

Uso clínico

- tratamento de episódios maníacos

- prevenção da recorrência de crises maníacas ou depressivas em

pacientes bipolares

- pacientes refratários ao tratamento antidepressivo, quando

combinado com este último

- algumas formas de Esquizofrenia

- alcoolismo

- agressividade

Mecanismos de Ação do Carbonato de Li + • inibe a geração do potencial de
Mecanismos de Ação do Carbonato de Li + • inibe a geração do potencial de

Mecanismos de Ação do Carbonato de Li +

inibe a geração do potencial de ação

diminui a atividade da adenilato ciclase

interfere no metabolismo do fosfatidilinositol

interferência no mecanismo de neurotransmissão

LÍTIO - não se liga a proteínas plasmáticas - secretado no leite materno - T1/2

LÍTIO

- não se liga a proteínas plasmáticas

- secretado no leite materno

- T1/2 = 14 30h

- secretado no leite materno - T1/2 = 14 – 30h - da função renal e

- da função renal e idade -

- T1/2 = 14 – 30h - da função renal e idade - excreção do Lítio

excreção do Lítio

BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO

e idade - excreção do Lítio BAIXO ÍNDICE TERAPÊUTICO titulação individual e monitorização do seu nível

titulação individual e monitorização do

seu nível sérico

Carbonato de Lítio Efeitos adversos poliúria - - ganho de peso - problemas cognitivos (dificuldade

Carbonato de

Lítio

Efeitos adversos

poliúria

- - ganho de peso - problemas cognitivos (dificuldade de concentração e memória)

- distúrbios gastrintestinais (náusea, vômitos, diarréia)

-

tremor

-

sedação

- problemas de coordenação - perda de cabelos

- leucocitose benigna acne

- - hipotiroidismo (5-35% pacientes uso crônico)

Toxicidade aguda - tremor - náuseas - diarréia - visão borrada - vertigem - confusão

Toxicidade aguda

- tremor

- náuseas

- diarréia

- visão borrada

- vertigem

- confusão mental

- convulsões

- coma

- arrtimias cardíacas

- dano neurológico permanente

- morte

Carbonato de Lítio

Carbonato de Lítio Desintoxicação

Diurese forçada e alcalinização da urina

Hemodiálise e Hemoperfusão

TRATAMENTO

FARMACOLÓGICO DA

PSICOSE

Sintomas positivos da psicose

delírios

alucinações

distorções ou exageros da linguagem e

da comunicação

discurso desorganizado

comportamento desorganizado

agitação

Sintomas negativos da psicose

embotamento afetivo

retraimento emocional

relacionamento empobrecido

passividade

dificuldade de pensamento abstrato

falta de espontaneidade

atenção prejudicada

alogia (ausência de pensamentos)

avolição (Incapacidade de persistir e manter atividades diárias)

anedonia (perda do prazer pra qualquer coisa)

ESQUIZOFRENIA

base biológica

desconhecida

ESQUIZOFRENIA base biológica desconhecida DOPAMINA - Via dopaminérgica nigroestriatal - Via dopaminérgica

DOPAMINA

ESQUIZOFRENIA base biológica desconhecida DOPAMINA - Via dopaminérgica nigroestriatal - Via dopaminérgica

- Via dopaminérgica nigroestriatal

- Via dopaminérgica mesolímbica

- Via dopaminérgica mesocortical

- Via dopaminérgica tuberoinfundibular

Teorias da

esquizofrenia

aumento da liberação da Dopamina

- anfetamina, que libera dopamina no cérebro, pode levar a sintomas psicóticos

- a L-DOPA, precursora da síntese da DA e utilizada no tratamento da doença de Parkinson - pode produzir sintomas psicóticos

- a cocaína, que inibe a recaptação de DA, pode levar a sintomas psicóticos

Teorias da esquizofrenia

redução da ativação da neurotransmissão

glutamatérgica (via receptores NMDA)

- antagonistas de receptor NMDA (fenciclidina PCP

pó de anjo) produzem sintomas psicóticos

- redução de glutamato e receptores glutamatérgicos em

cérebros de esquizofrênicos após a morte

Via dopaminérgica mesolímbica

Hiperreatividade• Via dopaminérgica mesolímbica mediação dos - sintomas positivos da psicose • Via dopaminérgica mesocortical

mediação dos

- sintomas positivos da psicose

Via dopaminérgica mesocortical

déficit de Dopamina nas áreas de projeção mesocorticaispositivos da psicose • Via dopaminérgica mesocortical provável envolvimento nos sintomas negativos da psicose

déficit de Dopamina nas áreas de projeção mesocorticais provável envolvimento nos sintomas negativos da psicose

provável envolvimento nos sintomas negativos da psicose

Via dopaminérgica

nigroestriatal

É parte do sistema nervoso extrapiramidal e controla os movimentos motores

Via dopaminérgica tuberoinfundibular

Controla liberação de prolactina

Via dopaminérgica

tuberoinfundibular

Controla liberação de prolactina

DOPAMINA

Controla liberação de prolactina DOPAMINA Receptores D 2 da hipófise Inibição da liberação de

Receptores D 2 da hipófise

Controla liberação de prolactina DOPAMINA Receptores D 2 da hipófise Inibição da liberação de prolactina

Inibição da liberação de prolactina

ANTIPSICÓTICOS

(neurolépticos)

ANTIPSICÓTICOS

potência clínica é proporcional ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos do subtipo D 2
potência clínica é proporcional ao bloqueio
dos receptores dopaminérgicos
do subtipo D 2
ao bloqueio dos receptores dopaminérgicos do subtipo D 2 ➢ latência do efeito terapêutico – 6

latência do efeito terapêutico 6 a 12 semanas de tratamento

ANTIPSICÓTICOS

Classificação:

Típicos

- Fenotiazínicos

Clorpromazina, Tioridazina, Pipotiazina, Trifluoperazina,

Flufenazina, Perfenazina

- Não-fenotiazínicos

Haloperidol, Tiotixeno, Pimozida, Molindona

ANTIPSICÓTICOS

Classificação:

Atípicos

- Clozapina

- Olanzapina

- Risperidona

- Quetiapina

- Ziprazidona

- Sertindol

Antipsicóticos podem inibir outros receptores

1 Clorpromazina

2

Tioridazina

3

Haloperidol

4

Clozapina

5 Risperidona

6 Sertindol

D 1

D 2

Alfa-1

mAch

5-HT

+ +

+ + +

+

+ +

+ +

+

+ +

+ + +

 

+

+ +

+ +

+

+ + +

+/-

 

+/-

+

+ +

+ +

+ +

+ +

+ + +

-

+ + +

+ +

-

+ + +

+ + +

+ +

+ + +

-

-

H

1

+ +

-

+

+ +

-

-

Efeitos adversos dos antipsicóticos

- sedação bloqueio de receptores H 1 de histamina

- hipotensão postural bloqueio de receptores alfa1

- hiperglicemia

- ganho de peso provavelmente via bloqueio de receptores de 5-HT

Efeitos adversos dos antipsicóticos

- boca seca

- visão embaçada

- constipação intestinal

- retenção urinária

- piora de certos tipos de glaucoma

constipação intestinal - retenção urinária - piora de certos tipos de glaucoma bloqueio de receptores muscarínicos

bloqueio de

receptores

muscarínicos

Efeitos adversos dos antipsicóticos

- inibição dos receptores dopaminérgicos da via tuberoinfundibular

dos receptores dopaminérgicos da via tuberoinfundibular aumento da secreção de prolactina • aumento de tamanho

aumento da secreção de prolactina

via tuberoinfundibular aumento da secreção de prolactina • aumento de tamanho e sensibilidade dos seios •

aumento de tamanho e sensibilidade dos seios

dimuição da libido

amenorréia

galactorréia

Efeitos adversos dos antipsicóticos

- inibição dos receptores dopaminérgicos da via nigroestriatal

efeitos extrapiramidais

Primeiras semanas do tratamento:

distonia aguda (espasmos dos músculos da face, pescoço e língua)

acatisia (inquietação incontrolável)

Efeitos adversos dos antipsicóticos

- inibição dos receptores dopaminérgicos da via nigroestriatal

efeitos extrapiramidais

Primeiras semanas do tratamento:

síndrome de Parkinson (bradicinesia , tremor variável das extremidades, imobilidade na expressão facial, alteração da marcha e postura rígida)

Efeitos adversos dos antipsicóticos

- inibição dos receptores dopaminérgicos da via nigroestriatal

efeitos extrapiramidais

Tratamento prolongado

discinesia tardia (movimentos hipercinéticos anormais, movimentos involuntários da face, língua (fly-catching), tronco e membros)

Incapacitante e geralmente irreversível

diminuição da dose do antipsicótico ou troca (Clozapina - atípicos)

Toxicidade pacientes hipersensíveis

Síndrome Neuroléptica Maligna

ocorre em 0,5-1,4% dos pacientes

ocorre de 3-9 dias após o início do tratamento

índice de mortalidade acima de 30%

incidência maior em homens

sintomas

efeitos

extrapiramidais

severos,

taquicardia,

consciência,

hipertensão,

febre,

alterações

nos

níveis

de

tratamento agonistas dopaminérgicos como a bromocriptina (utilizada para o tratamento de Parkinson)

ANTIPARKINSONIANOS

FISIOPATOLOGIA:

Doença de Parkinson

Perda de neurônios da substância negra.

Sintomas ocorrem após 70% de perda e incluem:

tremor em repouso

rigidez muscular

bradicinesia (perde movimento harmonioso)

desequilíbrio postural distúrbios da marcha

diminuição da expectativa de vida (sobrevida ~ 15 anos)

morte é consequência de complicações da imobilidade

embolismo pulmonar e pneumonia por aspiração (complicações pulmonares)

DOENÇA DE

PARKINSON

distúrbio neurodegenerativo perda de neurônios da substância negra produtores

de dopamina (DA) 70-80%

Ativação de neurônios gabaérgicos

(DA) – 70-80% Ativação de neurônios gabaérgicos Ativação de neurônios colinérgicos Resumindo: 

Ativação de neurônios colinérgicos

Resumindo:

Aumento da atividade gabaérgica, colinérgica e glutaminérgica

Redução da atividade dopaminérgica

Dopamina
Dopamina

Produção de Ach

Produção de GABA Produção de Glutamato

Excitoxicidade

Presença de quantidades excessivas de glutamato no cérebro

Glutamato

de quantidades excessivas de glutamato no cérebro Glutamato receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) Influxo de Ca ++ :

receptores NMDA (N-metil-D-aspartato)

no cérebro Glutamato receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) Influxo de Ca ++ : síntese de ATP (ativação de
no cérebro Glutamato receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) Influxo de Ca ++ : síntese de ATP (ativação de

Influxo de Ca ++ : ++ :

síntese de ATP (ativação de atepase)receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) Influxo de Ca ++ : • ativação de proteases e lipases • produção

ativação de proteases e lipases

produção de ROS

ativação de proteases e lipases • produção de ROS • peroxidação lipídica • Inicialmente: lesão

peroxidação lipídica

Inicialmente: lesão reversível

Posteriormente: lesão irreversível e morte neuronal

• Inicialmente: lesão reversível • Posteriormente: lesão irreversível e morte neuronal DISFUNÇÃO NEURONAL

DISFUNÇÃO NEURONAL

- Via dopaminérgica nigroestriatal - Via dopaminérgica mesolímbica - Via dopaminérgica mesocortical - Via

- Via dopaminérgica nigroestriatal

- Via dopaminérgica mesolímbica

- Via dopaminérgica mesocortical

- Via dopaminérgica tuberoinfundibular

TRATAMENTO DA DOENÇA DE

PARKINSON

aumentam a síntese de DA

estimulam receptores de DA

diminuem catabolismo de DA

antagonizam receptores de acetilcolina

aumentam a liberação de DA antagonizam receptores NMDA de glutamato

Metabolismo de Dopamina

Levodopa

Levodopa

Dopamina Descarboxilase ou COMT (#)Metabolismo de Dopamina Levodopa Dopamina (DA) COMT 3-Metoxitiramina MAO DOPAC Ácido 3,4-diidroxifenilacético COMT MAO

Dopamina (DA)

Levodopa Dopamina Descarboxilase ou COMT (#) Dopamina (DA) COMT 3-Metoxitiramina MAO DOPAC Ácido

COMT

3-Metoxitiramina

MAOou COMT (#) Dopamina (DA) COMT 3-Metoxitiramina DOPAC Ácido 3,4-diidroxifenilacético COMT MAO HVA

DOPAC

Ácido 3,4-diidroxifenilacético

COMT

COMT 3-Metoxitiramina MAO DOPAC Ácido 3,4-diidroxifenilacético COMT MAO HVA Ácido 3-metoxi-4- hidroxifenilacético

MAO

HVA

Ácido 3-metoxi-4- hidroxifenilacético

Terapêutica

Levodopa

precursor da DA

Doença de Parkinson

rapidamente absorvida pela via oral (difusão facilitada)

tempo de absorção depende do esvaziamento gástrico absorção reduzida na presença de alimentos

atravessa barreira hematoencefálica (± 3%, difusão facilitada)

T1/2 curta ~ 1-3h

no SNC a Levodopa é convertida em DA por descarboxilação nas

terminações pré-sinápticas (DOPAMINA NÃO ATRAVESSA BHE)

Doença de Parkinson

Doença de Parkinson TERAPÊUTICA ➢ Levodopa Normalmente é associada a Carbidopa – inibição da conversão
Doença de Parkinson TERAPÊUTICA ➢ Levodopa Normalmente é associada a Carbidopa – inibição da conversão

TERAPÊUTICA

Levodopa

Normalmente é associada a Carbidopa

inibição da conversão periférica de Levodopa em Dopamina (Carbidopa inibe a dopamina descarboxilase)inibição da conversão periférica de Levodopa em Dopamina

dose de Levodopa administrada

efeitos colaterais oriundos da formação de DA periférica (náusea, arritmias cardíacas e hipotensão) (náusea, arritmias cardíacas e hipotensão)

Doença de Parkinson

Levodopa

Efeitos colaterais

- Alucinações e confusão

➢ Levodopa Efeitos colaterais - Alucinações e confusão ANTIPARKINSONIANOS DO PAMINA B- Via dopaminérgica

ANTIPARKINSONIANOS

DO PAMINA
DO PAMINA
- Alucinações e confusão ANTIPARKINSONIANOS DO PAMINA B- Via dopaminérgica mesolímbica antipsicóticos atípicos

B- Via dopaminérgica mesolímbica

antipsicóticos atípicos

(clozapina e quetiapina)

Doença de Parkinson

Levodopa

Efeitos colaterais

Formação periférica de DA:

náusea, vômito

hipotensão ortostática - ação no leito vascular

arritmias cardíacas

- Associação com inibidores inespecíficos da MAO (fenelzina e tranilcipromina) crises hipertensivas

Interrupção súbita síndrome neuroléptica maligna

Doença de Parkinson

Quando aumento a quantidade de dopamina

Doença de Parkinson Quando aumento a quantidade de dopamina DOPAMINA M A O DOPAC (ácido 3,4-diidroxifenilacético)

DOPAMINA

MAO

Quando aumento a quantidade de dopamina DOPAMINA M A O DOPAC (ácido 3,4-diidroxifenilacético) H 2 O

DOPAC

aumento a quantidade de dopamina DOPAMINA M A O DOPAC (ácido 3,4-diidroxifenilacético) H 2 O 2

(ácido 3,4-diidroxifenilacético)

H 2 O 2

M A O DOPAC (ácido 3,4-diidroxifenilacético) H 2 O 2 (peróxido de hidrogênio)  espécies reativas

(peróxido de hidrogênio) espécies reativas de oxigênio induzem lesão neuronal irreversível

morte neuronal