Antidepressivos

- Os sintomas emocionais incluem: humor depressivo, ruminação excessiva de pensamento

negativo, infelicidade, apatia e pessimismo; autoestima baixa: sentimento de culpa,
inadequação e sentimento de feiura; indecisão, perda de motivação; anedonia, perda da
sensação de recompensa.

- Os sintomas biológicos incluem: retardo do pensamento e da ação; perda de libido; distúrbios

do sono e perda de apetite.

- Teoria das monoaminas: afirma que a depressão pode ser causada por déficit funcional de
transmissores de monoaminas (norepinefrina, dopamina e serotonina (5-HT) em certos locais
do cérebro, enquanto a mania resulta de excesso funcional.

- Inibidores da captura da norepinefrina e da 5-HT são igualmente eficazes como

antidepressivos, embora pacientes individualmente possam responder melhor a um ou a outro
fármaco.

- O efeito do fármaco na melhora do humor acontece de forma crônica, após o uso constante.
Serão realizadas melhoras nos processos cognitivos em geral.

- Os neurônios hipotalâmicos que controlam a função hipofisária recebem aferências

noradrenérgicas e de serotonina. As células hipotalâmicas liberam hormônio liberador de
corticotrofina (CRH), que estimula as células hipofisárias a secretar hormônio
adrenocorticotrófico (ACTH), levando, por sua vez, à secreção de cortisol (concentração
geralmente é elevada nos pacientes depressivos = estresse).

- A hiperfunção do CRH (que pode ser causada pelo déficit de NA e serotonina) no cérebro
podem gerar diminuição da atividade, perda de apetite e aumento dos sinais de ansiedade.

- A redução dos níveis do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) ou o mau

funcionamento de seu receptor, TrkB, desempenhem papel importante na patologia dessa
condição. Os fármacos antidepressivos aumentam os níveis de BDNF.

- Indivíduos depressivos apresentam elevados níveis corticais de glutamato. O tratamento

antidepressivo pode reduzir a liberação do glutamato e deprimir a função do receptor NMDA.

▪ Inibidores da captura de monoamina

1. Antidepressivos tricíclicos (ADTs)

- Ex: imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, clomipramina.

- Bloqueia a captura das aminas pelas terminações nervosas (efeito imediato), por
competição pelo ponto de ligação do transportador de aminas.

- Maior inibição da captura da serotonina e NA, e menor inibição da dopamina.

- Melhora dos sintomas emocionais reflete no aumento da transmissão mediada por 5-HT,
enquanto o alívio dos sintomas biológicos resulta da facilitação da transmissão noradrenérgica.

- Afeta outros receptores, incluindo os receptores colinérgicos muscarínicos (M1), os

receptores de histamina (H1), os receptores de 5-HT e os receptores alfa-1 adrenérgicos.
- Efeitos adversos: em indivíduos não depressivos e no início do testamento - sedação,
confusão e falta de coordenação motora; os efeitos anti-muscarínicos incluem boca seca,
visão embaçada, constipação e retenção urinária (obs: esses efeitos são pronunciados com a
amitriptilina e muito mais fracos com a desipramina); também ocorre hipotensão postural e
diminuição da PA (efeito sobre a transmissão adrenérgica no centro vasomotor bulbar);
sedação (desempenho diurno afetado pela sonolência); em casos de superdosagem pode
ocorrer arritmias ventriculares.

- Índice terapêutico estreito: dose 5 a 6x maiores podem ser letais. Uso para suicídio.

- Potencializam os efeitos do álcool e dos anestésicos.

- Farmacocinética: rapidamente absorvidos quando administrados por via oral e ligam- se

fortemente à albumina plasmática; são metabolizados no fígado por duas vias principais - N-
desmetilação e hidroxilação de anel e são excretados pela urina.

- Indicações: enurese noturna, dor crônica, fibromialgia e enxaqueca.

2. Inibidores seletivos de receptação de serotonina (ISRS)

- Ex: fluoxetina (atividade antagonista 5-HT2C), paroxetina, citalopram, sertralina (inibidor

fraco da captura de dopamina), fluvoxamina e escitalopram.

- Demonstram seletividade em relação à captação de 5-HT, especialmente à norepinefrina.

São menos propensos, do que os ADTs, em causar efeitos adversos anticolinérgicos e sedação,
sendo menos perigosos na superdosagem (recomendado para pacientes com tendências
suicidas).

- Inibem alostericamente o transportador por meio da ligação do receptor em um sítio

diferente do sítio de ligação da serotonina.

- Uso também indicado para ansiedade, ejaculação precoce e TOC.

- Farmacocinética: são bem absorvidos quando administrados por via oral e a maioria possui
meia-vida plasmática de 18-24 horas.

- Efeitos adversos: os mais comuns incluem náuseas, anorexia, insônia, perda da libido,
disfunção sexual, frigidez, retardo da ejaculação precoce.

- Esses sintomas acontecem por conta de um aumento da estimulação dos receptores 5-HT
pós-sinápticos.

▪ Inibidores da MAO (IMAO)

- Irreversíveis não seletivos (MAO-A, MAO-B, NA, 5-HT, DA): fenelzina, iproniazida,
tranilcipromina e isocarboxazida.

- Reversíveis seletivos da MAO-A: moclobemida.

- Irreversíveis seletivos da MAO-B (sem efeito antidepressivo - Parkinson): seleginina.

- A MAO-A tem preferência de substrato pela 5-HT e é o principal alvo para os IMAOs
antidepressivos. A MAO-B tem preferência de substrato pela feniletilamina e a dopamina.

- A recuperação da atividade da MAO depois da inibição leva várias semanas com a maioria
dos fármacos.
- Esses fármacos causam aumento rápido e sustentado do conteúdo de 5-HT, norepinefrina e
dopamina, sendo a 5-HT mais afetada, e a dopamina menos.

- Não aumentam a resposta dos órgãos periféricos, como o coração e os vasos, à estimulação
nervosa simpática, pois não interfere na liberação simpática.

- Causam aumento imediato da atividade motora e desenvolvem euforia e excitação durante

alguns dias.

- Efeitos adversos: hipotensão, tremores, excitação, insônia e, em superdosagem, convulsões.

Também ocorre aumento do apetite, levando ao ganho de peso. Os efeitos atropínicos (boca
seca, visão embaçada, retenção urinária etc.) são comuns com os IMAOs, embora sejam
problema menor que com os ADTs.

- Reação do queijo: ocorre quando são ingeridas aminas normalmente inócuas

(principalmente a tiramina) produzidas durante a fermentação. A tiramina é metabolizada
pela MAO, então a inibição da enzima permite que a tiramina seja absorvida e também
aumenta seu efeito simpático. O resultado é hipertensão aguda, dando origem a cefaleia
latejante intensa e, ocasionalmente, até hemorragia intracraniana. É necessária uma ingestão
de pelo menos 10 mg de tiramina, sendo o principal risco queijos amadurecidos e produtos
concentrados de leveduras.

- A moclobemida, por ser um inibidor específico da MAO-A, não causa a “reação ao queijo”,
provavelmente porque a tiramina ainda pode ser metabolizada pela MAO-B.

▪ Antidepressivos atípicos

1. Inibidores da captação de serotonina e norepinefrina (ICSNs ou ISRN)

- Ex: venlafaxina e duloxetina (H-HT, NA, DA), ruboxetina (NA), tianepina (5-HT) e
desvenlafaxina (venlafaxina metabolizada).

- Pequena ação para inibir a captura de norepinefrina e ação de inibição da captura de 5-HT
em doses mais baixas;

- Eficazes contra distúrbios de ansiedade.

- A desvenlafaxina pode ser útil para o tratamento de alguns sintomas da pré-menopausa,

como ondas de calor e insônia.

- A duloxetina também é utilizada para o tratamento de dor neuropática e fibromialgia e de

incontinência urinária.

- Efeitos adversos: – principalmente devido ao aumento da ativação de receptores

adrenérgicos – incluem cefaleia, insônia, disfunção sexual, boca seca, tontura, sudorese e
perda de apetite. No caso de superdosagem, os sintomas mais comuns são depressão do SNC,
toxicidade por serotonina, convulsão e anormalidades na condução cardíaca.

2. Outros inibidores da captura de norepinefrina (2ª e 3ª geração)

- A bupropiona inibe tanto a captura de norepinefrina quanto a de dopamina (mas não de 5-

HT) porém, ao contrário da cocaína e da anfetamina, não induz euforia e, até o momento, não
demonstrou nenhum potencial de uso abusivo.

- É utilizada para o tratamento de dependência de nicotina.

- A reboxetina e a atomoxetina são inibidores altamente seletivos da captura de
norepinefrina, mas sua eficácia na depressão é menor que a dos ADTs.

▪ Antagonistas dos receptores de monoamina

- A mirtazapina bloqueia não somente os receptores α-adrenérgicos, como também outros

receptores, incluindo os receptores 5-HT2C, que contribuem para sua ação antidepressiva.

- Ganho de peso inicial, menor chance de disfunção sexual, sedação inicial.

- O bloqueio de receptores α-adrenérgicos aumentará a liberação tanto de norepinefrina

quanto de 5-HT, entretanto, através do bloqueio simultâneo dos receptores 5- HT2A e 5-HT3
ocorrerá a redução dos efeitos adversos mediados por esses receptores.

- Também bloqueia os receptores H1 da histamina, o que pode causar sedação.

- A trazodona combina o antagonismo de 5-HT2A e 5-HT2C com a inibição da recaptura de 5-

HT. Pode causar arritmias.

- A mianserina, outro antagonista de receptores α2 -adrenérgicos que também bloqueia H1,

5-HT2A e receptores α1 -adrenérgicos, pode causar depressão da medula óssea, necessitando
de hemogramas regulares; portanto, seu uso foi reduzido ao longo dos anos.

▪ Agonistas da melatonina

- A agomelatina é um agonista dos receptores MT1 e MT2, e tem um curto tempo de meia-
vida biológica.

- Pode funcionar pela correção dos distúrbios nos ritmos circadianos, associados
frequentemente à depressão.