Depressão e Antidepressivos: Conceitos,

Mecanismos e Implicações
Depressão: Conceito e Causa
 A depressão é um transtorno mental caracterizado por tristeza profunda, falta de
interesse, energia reduzida e sintomas físicos e cognitivos.
 Pode ser causada por uma combinação de fatores genéticos, desequilíbrios
neuroquímicos, eventos traumáticos e estressores ambientais.

Antidepressivos: Fármacos e Tratamento

 Os antidepressivos são medicamentos usados para tratar a depressão, restaurando os

desequilíbrios químicos no cérebro.
 Diferentes classes incluem Antidepressivos Tricíclicos, Inibidores da Monoaminoxidase
(IMAO), Inibidores Seletivos da Recaptação de 5-HT (ISRS), Inibidores da Captura da
Norepinefrina e outros.

Mecanismo de Ação dos Antidepressivos: Teoria das Monoaminas

 A Teoria das Monoaminas sugere que a depressão está relacionada a um déficit
funcional de transmissores de monoaminas, como norepinefrina e serotonina (5-HT).
 Antidepressivos atuam aumentando a disponibilidade de monoaminas no cérebro,
melhorando a comunicação entre células nervosas.

Antidepressivos Tricíclicos:
 Inibem a recaptação de norepinefrina e 5-HT (SEROTONINA).
 Aumentam a concentração desses neurotransmissores nas sinapses.
• amitriptilina • imipramina • clomipramina • mapritrilina

Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO):

 Bloqueiam a enzima monoaminoxidase, responsável pela quebra de monoaminas.
 Aumentam os níveis de norepinefrina e 5-HT.

• Fenelzina

• Tranilcipromina

• Seleginina

• Moclobemida

• iMAO + tiramina - crises hipertensivas

• ATC + iMAO - episódios hipertensivos.
Os inibidores da MAO impedem a degradação de TIRAMINA, provida da dieta, o que resulta
em efeitos noradrenérgicos intensificados, como cefaleia, taquicardia e principalmente a
ELEVAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL.

E quais são os alimentos com grandes quantidades de tiramina?

• Queijos envelhecidos (principalmente);

• Vinho;

Os inibidores da MAO podem ser classificados em não Seletivos, seletivos da MAOA e seletivo
da MAOB, sendo que a MAOA tem preferência pela Serotonina, sendo o principal alvo para os
IMAOS antidepressivos e a MAOB tem preferência pela feniletilamina. A feniletilamina é um
neurotransmissor associado à dopamina. Os IMAOs seletivos da MAO-B são usados no
tratamento da doença de Parkinson para aumentar a disponibilidade de dopamina no cérebro.
Exemplo: Selegilina.
Inibidores Seletivos da Recaptação de 5-HT (ISRS):
 Atuam bloqueando seletivamente a recaptação de 5-HT.
 Aumentam os níveis de serotonina nas sinapses.

• Fluoxetina • Venlafaxina

• Citalopram • Paroxetina

• Sertralina

Inibidores da Captura da Norepinefrina:

 Inibem a recaptação de norepinefrina.
 Aumentam a disponibilidade de norepinefrina nas sinapses.
 Inibe a captura de norepinefrina, porém ao contrário da cocaína e da anfetamina, não
induz euforia

• Bupropiona

• Reboxetina

• Atomoxetina
Interação Medicamentosa e Riscos:

 Exemplos de interações: ISRS + Inibidores da MAO podem causar síndrome

serotoninérgica.

Doenças Subjacentes e Uso de Antidepressivos:

 Uso de certos medicamentos pode aumentar o risco de depressão, como

corticosteroides e medicamentos para pressão arterial. Algumas pessoas que fazem
uso prolongado de corticosteroides podem experimentar efeitos colaterais
psicológicos, como alterações de humor, ansiedade, irritabilidade ou até mesmo
depressão.

Inibidores e Indutores de Enzimas Hepáticas em Relação aos Antidepressivos:

Inibidores de Enzimas Hepáticas:

 Os inibidores de enzimas hepáticas são substâncias que diminuem a atividade de

enzimas presentes no fígado, responsáveis pelo metabolismo de diversos
medicamentos, incluindo antidepressivos.
 Quando um antidepressivo é metabolizado de forma mais lenta devido a inibidores
enzimáticos, pode ocorrer um aumento na concentração do fármaco no organismo,
potencializando seus efeitos e riscos de efeitos colaterais.

Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO):

Exemplos: Fenelzina, Tranilcipromina.

  Interagem com alimentos ricos em tiramina, podendo causar crises hipertensivas.

Isso ocorre porque a tiramina pode liberar norepinefrina (noradrenalina), um

neurotransmissor que, quando liberado em excesso, pode causar um aumento súbito na
pressão arterial. Isso é especialmente relevante para pessoas que estão tomando
medicamentos inibidores da monoaminoxidase (IMAO) para tratar a depressão. Os IMAOs
bloqueiam a quebra da tiramina, o que pode resultar em níveis elevados de norepinefrina e
pressão arterial perigosamente alta em resposta ao consumo de alimentos ricos em tiramina.

 Cuidado ao consumir alimentos como queijos envelhecidos, vinho tinto e alimentos

fermentados.
 Pacientes que estão usando IMAOs, é essencial evitar alimentos ricos em tiramina para
prevenir crises hipertensivas.

Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS):

Exemplo: Fluoxetina.

A fluoxetina pode inibir a enzima CYP2D6, levando ao aumento dos níveis de certos
antidepressivos tricíclicos e antiarrítmicos.

Exemplo Prático:

O uso concomitante de antidepressivos da classe dos Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO),

como a fenelzina, com alimentos ricos em tiramina (presente em queijos, vinho tinto, entre
outros) pode levar a uma crise hipertensiva grave devido à inibição da enzima
monoaminoxidase que normalmente metaboliza a tiramina.

Indutores de Enzimas Hepáticas:

 Indutores de enzimas hepáticas são substâncias que aceleram a atividade dessas

enzimas no fígado.
 O uso de indutores hepáticos com antidepressivos pode resultar em metabolização
mais rápida dos fármacos, levando a níveis sanguíneos reduzidos e possivelmente à
diminuição da eficácia terapêutica.

Erva de São João (Hypericum perforatum):

É um fitoterápico usado para tratar a depressão leve a moderada.

É um indutor de CYP3A4, CYP2C9 e outros sistemas enzimáticos.

Pode reduzir os níveis sanguíneos de medicamentos como os Inibidores Seletivos da

Recaptação de Serotonina (ISRS) e dos Inibidores da Captura da Norepinefrina.

Rifampicina:

Um antibiótico usado no tratamento de infecções bacterianas.

É um forte indutor de várias enzimas hepáticas, incluindo CYP3A4.

Pode reduzir os níveis de diversos medicamentos, incluindo alguns antidepressivos.

Exemplo Prático:
A erva de São João (Hypericum perforatum) é um indutor enzimático que pode diminuir os
níveis plasmáticos de antidepressivos metabolizados pelo fígado. Isso pode reduzir a eficácia
do tratamento da depressão.

Doença de Alzheimer
↓ Acetilcolina (Ach)
• Está associada a encolhimento do cérebro e perda localizada de neurônios, principalmente
no hipocampo e na parte basal do prosencéfalo

• A perda de neurônios colinérgicos no hipocampo e no córtex frontal é característica da

doença

• Perda relativamente seletiva de neurônios colinérgicos

• Placas amiloides extracelulares: consistindo em depósitos extracelulares amorfos da

proteína β-amiloide (conhecida como Aβ)

• Aglomerados neurofibrilares intraneuronais: compreendendo filamentos de uma forma

fosforilada de uma proteína associada ao microtúbulo (Tau)

• O processamento alterado da proteína amiloide, a partir de seu precursor (precursor da

proteína amiloide, PPA) é hoje reconhecido como a chave na patogênese da DA.

Proteínas envolvidas:
β-amiloide → Placas amilóides
Tau → Emaranhados neurofibrilares

Tratamento farmacológico:
- Tacrina: Inibe a enzima colinesterase, aumentando os níveis de acetilcolina no cérebro,
substância envolvida na memória e cognição.

- Donepezil: Também inibe a enzima colinesterase, aumentando os níveis de acetilcolina no

cérebro. Mais ultilizado.

- Rivastigmina: Inibe tanto a colinesterase quanto a butirilcolinesterase, aumentando os níveis

de acetilcolina e butirilcolina no cérebro.

- Galantamina: Inibe seletivamente a colinesterase, aumentando os níveis de acetilcolina no

cérebro.

- Memantina: Age como um antagonista dos receptores NMDA, regulando o excesso de

glutamato no cérebro e protegendo as células cerebrais da toxicidade causada por esse
neurotransmissor. Protege as células da morte.

Esquizofrenia
Esquizofrenia é uma condição complexa que envolve uma interação de fatores genéticos,
neuroquímicos e ambientais.

O tratamento da esquizofrenia geralmente inclui medicamentos antipsicóticos (também

conhecidos como neurolépticos), que atuam para reduzir os sintomas psicóticos associados à
doença.

Os principais mecanismos de ação dos medicamentos antipsicóticos na esquizofrenia incluem:

1. Ação nos Receptores D2 de Dopamina:

A maioria dos antipsicóticos atua como antagonistas ou agonistas parciais nos receptores D2
de dopamina no cérebro.

A regulação dos receptores D2 está associada a sintomas positivos da esquizofrenia, como

delírios e alucinações.

A potência antipsicótica muitas vezes está relacionada à afinidade pelo receptor D2, ou seja, a
capacidade de se ligar a esse receptor.
2. Atividade em Outros Receptores:
Além dos receptores D2, muitos antipsicóticos também afetam outros tipos de receptores,
como os receptores de serotonina (5-HT2A), receptores muscarínicos e receptores de
histamina (H1).

A atividade nesses receptores pode contribuir para os efeitos colaterais e a eficácia geral dos
antipsicóticos.

3. Redução de Efeitos Extrapiamidais:

A atividade nos receptores D2 pode estar relacionada à ocorrência de efeitos colaterais
extrapiramidais, como discinesia tardia (movimentos involuntários).

A ação nos receptores 5-HT2A pode ajudar a reduzir esses efeitos colaterais, enquanto ainda
mantém a eficácia antipsicótica.

4. Perfil de Efeitos Adversos:

A atividade nos receptores muscarínicos, receptores de histamina (H1) e receptores alfa (α)
pode influenciar o perfil de efeitos colaterais de um antipsicótico.

Atividade nos receptores muscarínicos está associada a efeitos colaterais como boca seca,
constipação e visão turva.

Atividade nos receptores H1 pode causar sedação.

Atividade nos receptores alfa pode afetar a pressão arterial e a tontura.

Antipsicóticos de primeira e segunda geração:

Antipsicóticos de Primeira Geração (Antipsicóticos Típicos):

Esses antipsicóticos têm como principal alvo os receptores de dopamina, especificamente os

receptores D2 no cérebro. O mecanismo de ação envolve o bloqueio dos receptores de
dopamina D2, reduzindo assim a neurotransmissão dopaminérgica. Isso ajuda a aliviar os
sintomas positivos da esquizofrenia (alucinações, delírios), mas também pode estar associado
a efeitos colaterais extrapiramidais, como movimentos involuntários, rigidez muscular e
tremores. Exemplos de antipsicóticos de primeira geração incluem haloperidol, Flufenazina e
clorpromazina.

Antipsicóticos de Segunda Geração (Antipsicóticos Atípicos):

Essa classe de antipsicóticos possui um perfil de ação mais complexo. Além de afetar os
receptores de dopamina, eles também têm interações com outros sistemas de
neurotransmissores, como a serotonina e a noradrenalina. Eles tendem a bloquear tanto os
receptores D2 quanto os receptores 5-HT2A da serotonina. O bloqueio dos receptores 5-HT2A
está relacionado à melhora dos sintomas negativos da esquizofrenia e também pode contribuir
para um perfil de efeitos colaterais mais favorável, com menos risco de efeitos
extrapiramidais. Exemplos de antipsicóticos de segunda geração incluem risperidona,
olanzapina, quetiapina e aripiprazol.
Antipsicóticos de Primeira Geração (Típicos):
1. Clorpromazina
2. Haloperidol
3. Flufenazina
4. Tioridazina
5. Perfenazina
6. Trifluoperazina

Antipsicóticos de Segunda Geração (Atípicos):

1. Risperidona 6. Paliperidona
2. Olanzapina 7. Lurasidona
3. Quetiapina 8. Clozapina
4. Aripiprazol 9. Asenapina
5. Ziprasidona 10. Cariprazina

Fármacos:
Haloperidol:

Mecanismo de Ação: Antagonista potente dos receptores D2 de dopamina.

Outras ações: Também pode afetar outros receptores, como receptores de serotonina (5-
HT2A).

Clozapina:

Mecanismo de Ação: Atua como um antagonista de receptores D2, mas também tem forte
ação nos receptores 5-HT2A de serotonina.

Diferencial: Tem menor risco de efeitos extrapiramidais, mas pode causar agranulocitose, um
efeito colateral sério.

Risperidona:

Mecanismo de Ação: Bloqueia os receptores D2 de dopamina e também afeta os receptores 5-

HT2A.

Outras ações: Tem atividade nos receptores alfa-1, o que pode contribuir para efeitos
colaterais hipotensivos.

Aripiprazol:

Mecanismo de Ação: É um agonista parcial dos receptores D2 de dopamina e também

antagonista dos receptores 5-HT2A.

Diferencial: Sua ação como agonista parcial pode ajudar a modular a atividade dopaminérgica.

Olanzapina:

Mecanismo de Ação: Bloqueia tanto os receptores D2 de dopamina quanto os receptores 5-

HT2A de serotonina.
Outras ações: Também tem ação nos receptores H1 e alfa-1, contribuindo para efeitos
colaterais sedativos e hipotensivos.

Fármacos que podem induzir surtos psicóticos:

• Anfetamina • Cocaína • Maconha • Corticóides • Digitálicos • Indometacina • Pentazocina
 Ansiolíticos

Ansiolíticos: Definição
Ansiolíticos, também conhecidos como tranquilizantes ou sedativos, são um tipo de
medicamento prescrito para o tratamento da ansiedade e dos distúrbios relacionados à
ansiedade. Eles atuam no sistema nervoso central para reduzir os sintomas de ansiedade,
como agitação, preocupação excessiva e tensão.

Mecanismo de Ação
• A fixação do GABA ao seu receptor inicia a abertura do canal iônico central, permitindo a
entrada de cloro através do poro

• O influxo do íon cloreto causa hiperpolarização do neurônio e diminui a neurotransmissão,

inibindo a formação de potenciais de ação

• Os benzodiazepínicos modulam os efeitos do GABA ligando-se a um local específico de alta

afinidade

Os ansiolíticos geralmente pertencem a duas classes principais: benzodiazepinas e outros

agentes ansiolíticos.

As benzodiazepinas, como o diazepam e o alprazolam, atuam aumentando a atividade do

neurotransmissor GABA (ácido gama-aminobutírico) no cérebro. O GABA é um
neurotransmissor inibitório que reduz a excitabilidade das células nervosas, resultando em
efeitos relaxantes e sedativos.

Outros agentes ansiolíticos, como o buspirona, têm mecanismos de ação mais complexos e
podem atuar em sistemas serotoninérgicos e dopaminérgicos para reduzir a ansiedade.

Fármacos Ansiolíticos
Alguns exemplos de fármacos ansiolíticos incluem:

 Benzodiazepinas:

 Diazepam (Valium)

 Alprazolam (Xanax)

 Clonazepam (Klonopin)
  Lorazepam (Ativan)

Zolpidem
• O hipnótico zolpidem não é relacionado aos benzodiazepínicos estruturalmente, mas se fixa
seletivamente ao receptor benzodiazepínico do subtipo BZ1

• Não tem propriedades anticonvulsivantes ou miorrelaxantes

• Ele apresenta poucos efeitos de abstinência e provoca insônia de rebote mínima

• Com o uso prolongado, ocorre pouca tolerância

• Produz efeito hipnótico por cerca de 5 horas

Zolpidem: Mecanismo de Ação e Uso Principal

O zolpidem é um medicamento hipnótico que é utilizado principalmente para o tratamento de
distúrbios do sono, como a insônia. Ele é estruturalmente diferente das benzodiazepinas, mas
age seletivamente nos receptores benzodiazepínicos do subtipo BZ1, que estão localizados no
sistema nervoso central. O zolpidem aumenta a ação do neurotransmissor GABA, resultando
em efeitos sedativos e hipnóticos.

Efeitos Adversos e Outras Informações

 Sonolência diurna excessiva

 Tontura

 Dor de cabeça

 Problemas de coordenação

 Amnésia anterógrada (dificuldade em lembrar eventos ocorridos após tomar o

medicamento)

A amnésia anterógrada ocorre porque o zolpidem, ao atuar nos receptores benzodiazepínicos

do subtipo BZ1, interfere na formação de memórias. Isso pode levar a lapsos de memória,
onde a pessoa pode realizar atividades, interações sociais ou eventos que não consegue
lembrar após o efeito do medicamento passar.

Receptores benzodiazepínicos do subtipo BZ1. Esses receptores estão envolvidos nos efeitos
sedativos e hipnóticos dos benzodiazepínicos e do zolpidem.

Problemas dos benzodiazepínicos:

• Dependência física e psicológica aos benzodiazepínicos se doses elevadas forem
administradas por longos períodos

• A interrupção abrupta resulta em sintomas de abstinência, incluindo confusão, ansiedade,

agitação, intranquilidade, insônia, tensão e (raramente) convulsões.
 Doença de Parkinson
↓ de DOPAMINA
• Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da parte compacta da substância negra
(Corpúsculos de Lewis);

A principal proteína associada à Doença de Parkinson é a alfa-sinucleína.

Doença de Parkinson: Características e Manifestações

A Doença de Parkinson é um distúrbio neurológico que leva a sintomas motores e não motores
devido à perda de neurônios produtores de dopamina na substância negra.

Sintomas Principais:
Bradicinesia: Movimentos lentos e difíceis de iniciar.
Rigidez Muscular: Resistência ao movimento, causando desconforto.
Tremor em Repouso: Tremor rítmico, notável em repouso.
Desequilíbrio Postural: Dificuldade em manter a postura ereta, resultando em quedas.

Causa:
A perda de neurônios dopaminérgicos na substância negra é responsável pelos sintomas.

Manifestações Não Motoras:

Distúrbios do Sono: Problemas de sono, como insônia e distúrbios do sono REM.
Depressão: Comum devido a mudanças químicas no cérebro e impacto emocional.
Déficit de Memória: Dificuldade ocasional de concentração e memória.

Tratamento

Levodopa:

• Precursor metabólico da DA (L-DOPA);

• Fármaco mais eficaz;
• Uso por via oral e rapidamente absorvida no intestino delgado;
• Sistema de transporte dos aminoácidos aromáticos;
• Atravessa BHE;
• Inibidor de ação periférica dos aminoácidos L-aromáticos descarboxilase.

LEVODOPA A dopamina não atravessa a Barreira Hematoencefálica e, quando administrada na

circulação periférica, não exerce efeito terapêutico sobre o parkinsonismo. O seu precursor
metabólico, porém, a LEVODOPA, entra efetivamente no cérebro, por meio de um
transportador (LAT) onde é descarboxilada em dopamina. A levodopa, porém, antes mesmo de
chegar ao cérebro é altamente metabolizada perifericamente e, por meio de descarboxilação,
transforma-se em dopamina (que não atravessa a BHE). Assim, isoladamente, apenas 3% da
levodopa administrada chega ao SNC. Por isso, faz-se necessária a administração associada
com um INIBIDOR da descarboxilase (como por exemplo a CARBIDOBA). Dessa forma, o
metabolismo periférico é REDUZIDO, os níveis plasmáticos mais altos, a meia-vida plasmática
mais longa e uma concentração maior de Levodopa fica disponível para entrar no cérebro.

Agonistas dos Receptores de DA (ex: Pramipexol, Ropinirol):

• Não dependem da capacidade funcional dos neurônios nigroestriatrais;

• Ação mais prolongada que a Levodopa;
• Reduzem a liberação endógena de DA e a necessidade de administrar levodopa (Diminuição
de RLs);

Agonistas dos Receptores de DA

Apomorfina:

• Injeção subcutânea;
• Afinidade por D4;
• Usada com frequência na Europa e recentemente aprovada pela FDA;
• É emetogênico;
• Não tomar com antagonistas de serotonina (ondasentrona)

A amantadina é um agente antiviral e foi descoberto por acaso, que possui ação
antiparkinsoniana. O mecanismo de ação não é bem elucidado, porém, sabe-se que o fármaco
potencializa a função dopaminérgica.

FÁRMACOS BLOQUEADORES DE ACETILCOLINA

Tais fármacos são usados como adjuvantes no tratamento de Parkinson, de forma a
reestabelecer o equilíbrio normal entre dopamina e acetilcolina. São bloqueadores seletivos
para receptores muscarínicos, sendo os principais representantes: BIPERIDENO e
TRIEXIFENIDIL.
Inibidores da Monoaminoxidase B (ex: Selegilina, Rasagilina):
Mecanismo: Bloqueiam a enzima MAO-B, que degrada a dopamina, prolongando a
disponibilidade da dopamina no cérebro.

Os fármacos antiparkinsonianos atuam inibindo a MAOB, pois essa enzima metaboliza APENAS
a dopamina, enquanto a MAOA metaboliza norepinefrina, dopamina e serotonina:

INIBIDORES DA CATECOL-O-METILTRANSFERAS (COMT)

A COMT é uma enzima localizada na periferia que também tem como função a metabolização
de dopamina, norepinefrina e serotonina. Assim, sendo inibida, aumenta a disponibilidade de
dopamina. Os fármacos desta classe são: TOLCAPONA e ENTACAPONA.

Principais Fármacos:
Levodopa:

Mecanismo de Ação: A levodopa é um precursor da dopamina. Quando administrada, a

levodopa é convertida em dopamina no cérebro, aumentando os níveis de dopamina
disponíveis.

Uso: É uma das principais terapias para a Doença de Parkinson, pois ajuda a compensar a
deficiência de dopamina.

Carbidopa:

Mecanismo de Ação: A carbidopa não se converte em dopamina, mas impede a conversão

periférica da levodopa em dopamina, permitindo que mais levodopa alcance o cérebro.
Uso: Geralmente administrada em combinação com a levodopa para aumentar sua eficácia e
reduzir efeitos colaterais periféricos.

Levodopa com Carbidopa:

Mecanismo de Ação: A combinação da levodopa com a carbidopa ajuda a melhorar a absorção

da levodopa no cérebro, aumentando sua disponibilidade para conversão em dopamina.

Uso: É uma abordagem comum para tratar os sintomas da Doença de Parkinson, melhorando
os resultados em comparação com o uso de levodopa isoladamente.

Pramipexol:

Mecanismo de Ação: O pramipexol é um agonista dos receptores de dopamina, estimulando

esses receptores diretamente e aumentando a ação da dopamina no cérebro.

Selegilina (Deprenil):

Mecanismo de Ação: A selegilina é um inibidor da monoaminoxidase B (MAO-B), uma enzima

que degrada a dopamina no cérebro. Ao inibir a MAO-B, a selegilina ajuda a manter níveis mais
elevados de dopamina.

Uso: É usado como parte do tratamento da Doença de Parkinson, atrasando a degradação da

dopamina e prolongando seus efeitos.