Caline Helen - 152

ANTIDEPRESSIVOS
A depressão é definida como o humor deprimido na maior parte dos dias,
acompanhado de outras alterações fisiológicas, que podem ser alteração de apetite, perda
ou ganho de peso, fadiga ou perda de energia, apatia ou perda de interesse, agitação
psicomotora e tendência a isolamento. É muito comum que haja perda das habilidades
cognitivas, havendo prejuízo nos mecanismos de aprendizado e memória. A faixa etária
mais acometida é a de adultos jovens (mais fatores estressantes), e se fala em genes
candidatos relacionados à condição, embora fatores sociais e ambientais também sejam
importantes.
Teoria Monoaminérgica da Depressão
A depressão ocorreria em decorrência de uma deficiência especialmente da 5-HT
(serotonina produzida nos núcleos da rafe) e NA (noradrenalina produzia no locus
ceruleus) em regiões específicas do cérebro, como a amígdala e o córtex pré-frontal.
Posteriormente, também se observou que há um número reduzido de DA (dopamina
produzida na substância negra) em pacientes com depressão. Logo, essa teoria
trimonoaminérgica cursa que pelo menos uma desses monoaminas está em deficiência no
paciente depressivo, e uma das dificuldades no tratamento é justamente identificar qual
delas está em declínio.
Hipótese atual (ele disse que não cobraria)
Depressão relacionada a neuroinflamação, causada pelas citocinas inflamatórias
produzidas pelo tecido adiposo, decorrente de má alimentação etc. O paciente estressado
tem cortisol elevado, que atravessa a BHE e pode levar a um quadro de depressão. A
produção da quinurenina por um desvio da via normal de serotonina - triptofano passa a
produzir isso ao invés de serotonina devido a ação da enzima IDO ou TDO (metabólito
tóxico para SNC), estimulada por um estímulo imune advindo de uma grande quantidade
de cortisol presente no paciente, leva a excitotoxicidade. O excesso de cortisol também
causa alterações no hipocampo, o que leva prejuízos na aprendizagem e memória.

Obs: SERT, DAT E NAT são transportadores de recaptação das monoaminas. Se eles
são inibidos, elas permanecem por mais tempo na fenda sináptica, e promovem efeitos
duradouros.

Obs2: existem 18 receptores para a serotonina (que conhecemos), dos quais destacam-se
5-HT1A (pré e pós sináptico), 5-HT2 e 5-HT3 (pós-sinápticos).
 Caline Helen - 152

Dificuldades no tratamento
Os antidepressivos geralmente promovem efeitos adversos imediatos, pois assim
que atravessam a BHE, tendem a elevar rapidamente os níveis das monoaminas no
cérebro. Entretanto, os efeitos terapêuticos desses fármacos demoram cerca de 3 a 4
semanas para aparecerem, o que nos faz perceber que a teoria monoaminérgica da
depressão explica totalmente a condição.
A defasagem no tempo para aliviar o humor depressivo (efeitos terapêuticos)
envolve uma cascata de transdução de sinal, visto que o objetivo desta sinalização no
neurônio pós-sináptico é estimular a neurogênese especialmente no hipocampo e córtex
pré-frontal (a partir do estímulo da produção de BDNF e a proteína anti-apoptótica BCL-
2), que não é um mecanismo imediato pois envolve síntese proteica.
FÁRMACOS
Antidepressivos de 1ª geração (ATC)
São denominados antidepressivos tricíclicos (ATC) devido a sua estrutura química, com
3 anéis aromáticos fundidos entre si. São fármacos não seletivos que bloqueiam os
transportadores SERT e NAT (mesma coisa que NET), elevando as concentrações de
serotonina e noradrenalina na fenda sináptica para que esses neurotransmissores atuem
por mais tempo nos seus receptores pré e pós-sinápticos. Muitos ATCs são metabolizados
no fígado, produzindo metabólitos ativos, que intensificam suas ações farmacológicas,
trazendo benefícios em termos de tratamento.
➔ Imipramina, Amitriptilina, Nortriptilina (metabólito ativo do fármaco anterior),
Protriptilina, Trimipramina, Clomipramina, Doxepina e Desipramina (não disponível no
Brasil).
➔ Efeitos adversos: bloqueio de receptores H1 (ganho de peso devido ao aumento
do apetite e sedação – especialmente amitriptilina), bloqueio de receptores muscarínicos
(efeitos anticolinérgicos – xerostomia, constipação, visão turva, retenção urinária e
prejuízo cognitivo), bloqueio de receptores alfa-1 (causa hipotensão postural e é
contraindicado para hipertensos pois eleva NA) e disfunção sexual (aumento da
prolactina reduz testosterona).
➔ Superdosagem: Pode gerar bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem
no cérebro humano e no coração, podendo levar ao coma/convulsões e causar arritmias.
Inibidores da MAO (IMAOs)
As MAOs são enzimas que realizam a degradação das monoaminas, logo os
IMAOs inibem essas enzimas e diminuem a taxa de degradação das monoaminas,
 Caline Helen - 152

elevando os níveis de noradrenalina, serotonina e dopamina no sistema nervoso. Vale

lembrar que a MAO-A degrada noradrenalina e serotonina, e a MAO-B degrada apenas
dopamina.
➔ Inibidores irreversíveis não seletivos da MAO-A e MAO-B: Apenas um fármaco.
A tranilcipromina inibe, irreversivelmente, a MAO-A e MAO-B. Aumenta as três
monoaminas. Como a ligação é forte (covalente), ocorre uma inativação das MAO's,
então por isso é irreversível. Possui efeitos adversos semelhantes ao ATCs (bloqueio de
alfa-1, disfunção sexual e bloqueio muscarínico – NÃO tem efeito anti-histamínico) e
pode levar a crises hipertensivas se associado a um fármaco simpaticomimético ou
alimentos ricos em tiramina (substância simpaticomimética presente em queijos), já que
eleva NA em todo o corpo.
➔ Inibidores reversíveis seletivos da MAO-A: Apenas um fármaco. A moclobemida
aumenta os níveis de serotonina e noradrenalina. Inibir reversivelmente a MAO traz uma
vantagem em termos de menor possibilidade de interação com outra substância
simpaticomimética (menos efeitos adversos). Tem duração menor do que os IMAOs
irreversíveis.
Antidepressivos de 2ª geração
São atualmente os antidepressivos mais prescritos na clínica médica, visto que
apresentam maior tolerabilidade em termos de reações adversas, que ocorrem
normalmente no início do tratamento e desaparecem com a insistência.
➔ Inibidores da recaptação de serotonina (ISRS): inibidores seletivos da SERT, o
que gera a permanência da serotonina na fenda sináptica por mais tempo. É o tratamento
de primeira escolha para depressão. Os fármacos são Fluoxetina (meia-vida longa de 3-5
dias ainda produzindo metabólito ativo norfluoxetina, aumenta NA e DA no córtex pré-
frontal por ser antagonista do receptor 5HT2 quando ingerida em altas doses de 60mg),
Paroxetina (ação anti-muscarínica com efeitos anti-colinérgicos e maior disfunção sexual
do que os demais por inibir a enzima óxido nítrico sintetase), Sertralina (também eleva
dopamina, bloqueando DAT), Fluvoxamina, Citalopram e Escitalopram. Tem alguns
efeitos adversos, como ansiedade (não se sabe ao certo porquê), náuseas (eleva ST
presente no centro do vômito), cólicas (ST presente em TGI, pelos receptores 5HT3 e
5HT4), disfunção sexual (menos testosterona) e síndrome serotoninérgica (hiperatividade
do sistema autônomo, com desorientações, cólicas intensas e tremores).
➔ Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN): inibidores da
SERT e NAT, que gera a permanência de ST e NA na fenda sináptica por mais tempo.
 Caline Helen - 152

Não são ATCs porque tem menos efeitos adversos (não tem ação anti-muscarínica e ação
anti-histamínica) e não tem 3 anéis aromáticos em sua estrutura. Os fármacos são
Venlafaxina (tempo de meia-vida de 5h, menos ligado às proteínas plasmáticas),
Desvenlafaxina (metabólito ativo da Venlafaxina, com tempo de meia-vida de 11h, menos
ligado às proteínas plasmáticas – indicado para pacientes com problemas hepáticos) e
Duloxetina (também atua em dores crônicas, tempo de meia-vida de 12h, mais ligado às
proteínas plasmáticas, melhor para cardiopatas). Os pacientes podem apresentar
ansiedade e náusea como efeitos adversos no começo (semelhante a fluoxetina). A
deflagração de crises hipertensivas ocorre com maior facilidade no caso da venlafaxina e
desvenlafaxina, porque elas permanecem por pouco tempo no sangue e agem rápido
aumentando ST e NA.
➔ Inibidores da recaptação de noradrenalina e dopamina (IRND): inibem NAT e
DAT, gerando maior permanência da NA e DA na fenda sináptica. Possui apenas um
fármaco, a Bupropiona. Ela tende a elevar a libido sexual (mais DA), e pode ser usada
para pacientes dependentes da nicotina (substitui o vício pela nicotina no circuito de
recompensa do cérebro) e com TDAH (ocorrido por menos DA e NA no córtex pré-
frontal). Tem muitos efeitos adversos, como insônia, ansiedade, cefaleia, agitação
psicomotora e boca seca, sendo contraindicado para idosos, pacientes com depressão de
perfil ansioso e pacientes com histórico de epilepsia (em altas doses pode iniciar crises
convulsivas).
Antidepressivos atípicos
Esses fármacos apresentam uma atipia que os difere dos demais, atuando em
múltiplos alvos.
➔ Mirtazapina: é um antagonista alfa-2 (antagonizando autoreceptores e
heteroreceptores, elevo NA e ST, respectivamente), antagonista dos receptores 5HT2 e
5HT3 (receptores do “mal” que levam a ansiedade, aumentando recaptação de ST) e
antagonista H1 (promove ganho de peso e sedação).
➔ Trazodona: inibidor da SERT (menos recaptação de ST), antagonista dos
receptores 5HT2 e 5HT3 (receptores do “mal” que levam a ansiedade, aumentando
recaptação de ST), antagonista H1 (promove ganho de peso e sedação) e antagonista alfa-
1 (causa hipotensão postural, e talvez arritmias, sendo mais raro ainda o priapismo/ereção
peniana prolongada e dolorosa).
Outras opções para tratamento da depressão
 Caline Helen - 152

➔ Aglomelatina: um fármaco de estrutura análoga a melatonina endógena, atuando

em receptores MT1 e MT2. Também é um pouco antagonista do receptor 5HT2,
aumentando a liberação de NA e DA. Não é muito prescrito na clínica porque se prefere
outros antidepressivos e esse pode causar lesão hepática (reconhecida quando os
indicadores AST e ALT ficam altos). É eficaz no tratamento da depressão grave e insônia.
Tem poucos efeitos adversos, como náuseas, cólicas, diarreia, tontura e cefaleia.
➔ Benzodiazepínicos: atuam no receptor GABA, potencializando sua ação
inibitória. Geralmente são ansiolíticos, mas o alprazolam é um BDZ que também tem
perfil antidepressivo (não se sabe o mecanismo). Não é o tratamento de primeira escolha
para depressão, pois pode causar dependência.
Considerações finais
Na clínica, não existe um antidepressivo mais recomendado do que outro, pois
cada caso é um caso. Vale lembrar, também, que os antidepressivos não causam
dependência e que seu mecanismo para serem ansiolíticos é a dessensibilização dos
receptores das monoaminas, o que leva ao aumento dos seus níveis. Entretanto, embora
não causem dependência, podem causar a síndrome de descontinuação, que se manifesta
como um “rebote histaminérgico e colinérgico”, principalmente após o uso interrompido
de ATCs, com sintomas gripais sendo desenvolvidos. De maneira geral, a depressão deve
ser tratada por pelo menos 6 meses.