Alvos Moleculares dos Antidepressores

Farmacologia
II
Aspetos clínicos da depressão
A depressão é a perturbação afetiva mais comum, podendo variar desde uma condição muito ligeira (afigurando-se à normalidade) até à
depressão severa (psicótica) acompanhada por alucinações e delírio

Existem 2 tipos diferentes de transtorno depressivo:

Depressão unipolar - na qual as mudanças de humor ocorrem sempre na mesma direção

75% são episódios de depressão reativa

25% são depressão endógena

Perturbação afetiva bipolar - a depressão alterna com a mania

Sintomas emocionais - tristeza e desespero intensos, apatia e pessismo; autodepreciação, falta de prazer, agitação ou hostilidade;
lentificação mental e perda de concentração

Sintomas biológicos - disrupção dos ritmos circadianos normais, diminuição da energia e libido, perturbações do sono e apetite (↑ ou ↓)

Mania - é o oposto da depressão e cursa com comportamento exuberante excessivo, entusiasmo e auto-confiança e ações impulsivas
combinados com irritabilidade, impaciência e agressão e por vezes delírios

Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th edition.

Neuroquímica e fisiopatologia da depressão

Hipótese das monoaminas - sugere que a depressão está relacionada com uma deficiência na quantidade ou função da 5-HT, NA e DA
corticais e límbicas
Aspetos clínicos da depressão

No geral, os antidepressivos aumentam a transmissão serotoninérgica ou

noradrenérgica

SSRIs, SNRIs e TCAs - aumentam a neurotransmissão serotoninérgica ou

noradrenérgica ao bloquearem o transportador da NE ou 5-HT (NET ou SERT) nos
terminais pré-sinápticos

MAOIs - inibem o catabolismo da NA e 5-HT

A NA e 5-HT também podem afetar os neurónios de cada uma ao ativarem recetores

pré-sinápticos acoplados a vias de sinalização para diminuir a libertação do
transmissor

O tratamento crónico com um nº de antidepressivos dessensibiliza os auto- e hetero-

recetores pré-sinápticos, produzindo mudanças duradouras na neurotransmissão
monoaminérgica

Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th edition.

Mecanismo de ação
Antidepressivos tricíclicos

Inibidores do reuptake mistos 5-HT/NA

Antidepressivos SSRIs

Inibidores do reuptake seletivos da 5-HT

Antidepressivos SNRIs

Inibidores do reuptake seletivos da NA

Antidepressivos atípicos

Inibidores do reuptake da NA/DA

Antidepressivos NA e específicos da 5-HT
Antidepressivos tricíclicos (TCAs)
Desipramina, Amoxapina, Maprotilina, Nortriptilina, Protriptilina (aminas secundárias); Amitriptilina, Clomipramina, Doxepina, Imipramina,
Trimipramina (aminas terciárias)

Apesar de possuirem uma eficácia comprovada, exibem efeitos adversos graves e geralmente não são usados como fármacos de 1ª linha para
o tratamento da depressão

Os TCAs e antipsicóticos de 1ª geração são sinérgicos no tratamento da depressão psicótica

A doxepina e a amitriptilina têm sido utilizadas no tratamento da insónia

Ação farmacológica

Antagonismo do SERT e NET

Seletivos do NET - desipramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina

SERT e NET - imipramina, amitriptilina

Também bloqueiam recetores H1 da histamina, recetores 5HT2, recetores adrenérgicos α1 e recetores muscarínicos

Amoxapina - também é antagonista do recetor da DA (risco de efeitos adversos extrapiramidais)

Antidepressivos tricíclicos (TCAs)
Seletividade para transportadores e recetores - aminas secundárias

Seletividade para transportadores e recetores - aminas terciárias

Antidepressivos tricíclicos (TCAs)
ADM
E
Bem absorvidos, semi-vidas longas e janela terapêutica estreita

Metabolismo hepático extenso, apenas ~5% excretado na urina inalterado

7% dos pacientes metaboliza os TCAs lentamento devido a uma variante no CYP2D6

Antidepressivos tricíclicos (TCAs)
Efeitos - aminas secundárias

Efeitos - aminas terciárias

Antidepressivos tricíclicos (TCAs)
Inibidores seletivos do reuptake da serotonina (SSRIs)
Citalopram, Escitalopram, Fluoxetina, Fluvoxamina, Paroxetina, Setralina, Viladozona

Eficazes no tratamento da depressão major e também ansiolíticos com eficácia no tratamento da ansiedade generalizada, pânico, ansiedade
social e POC

Relativamente seletivos na inibição do SERT em relação ao NET

Causam estimulação dos auto-recetores 5HT1A e 5HT7 nos corpos celulares do núcleo rafe e nos auto-recetores 5HT1D dos terminais
serotoninérgicos, diminuindo a síntese e libertação de 5-HT

Downregulation de recetores pós-sinápticos 5HT2A pode contribuir para a eficácia diretamente ou pela influência na função de neurónios
noradrenérgicos e outros via hetero-recetores serotoninérgicos
Inibidores seletivos do reuptake da serotonina (SSRIs)
Seletividade para transportadores e recetores

ADME

Todos os SSRIs são oralmente ativos e possuem semi-vida de eliminação

constante com dosagem diária

CYP2D6 está envolvido no metabolismo da maioria dos SSRIs e estes são

inibidores relativamente potentes do mesmo

Escitalopram e citalopram exibem uma diminuição no metabolismo pelo

CYP2C19 dependente da idade - necessidade de cuidado no doseamento para
doentes idosos
Inibidores seletivos do reuptake da serotonina (SSRIs)
Efeitos

Efeitos adversos

Pode aumentar o risco de ideação ou comportamento suicidas

Estimulação excessiva de recetores 5HT2 cerebrais: insónia, ↑ansiedade, irritabilidade, ↓libido

Estimulação excessiva de recetores 5HT2 espinhais: disfunção erétil, anorgasmia, atraso na ejaculação

Estimulação de recetores 5HT3 no SNC e à periferia: náuseas, diarreia, emese

Vilazodona não está associada com disfunção erétil ou ganho de peso

Inibidores seletivos do reuptake da serotonina (SSRIs)
Efeitos adversos (continuação)

A retirada súbita de SSRIs pode precipitar um síndrome de descontinuação (tonruas, cefaleia, nervosismo, insónia)

Mais intenso para a paroxetina devido à semi-vida curta e ausência de metabolitos ativos

Fluoxetina - raro porque o seu metabolito ativo (norfluoxetina) possui uma semi-vida longa (1-2 semanas)

Paroxetina - associada ao aumento do risco de malformações congénitas cardíacas quando administrada no 1º trimestre da gravidez
Inibidores seletivos do reuptake da serotonina (SSRIs)
Inibidores seletivos do reuptake da noradrenalina
Atomexetina, Reboxetina

Atomexetina - utilizada no tratamento de défice de atenção

Reboxetina - utilizada principalmente na depressão major

Efeitos adversos - insónia, tonturas, boca seca, obstipação, náuseas e suores

A reboxetina demonstrou igual ou maior eficácia que a imipramina, desipramina e fluoxetina no tratamento da depressão
Inibidores do reuptake serotonina-noradrenalina (SNRIs)
Venlafaxina, duloxetina, milnacipram,

Inibem tanto o reuptake da 5-HT como o da NA e estão aprovados para o tratamento da depressão, perturbações de ansiedade e dor

Tal como os SSRIs, a inibição inicial do SERT induz ativação de auto-recetores 5HT1A e 5HT1D, resultando numa diminuição da
neurotransmissão serotoninérgica até estes se tornarem dessensibilizados. Depois, a concentração aumentada de 5-HT na sinapse pode
interagir com os recetores pós-sinápticos

Seletividade para transportadores e recetores ADME

Inibidores do reuptake serotonina-noradrenalina (SNRIs)
Efeitos

Efeitos adversos

Pode aumentar o risco de ideação ou comportamento suicidas

Têm muitos dos efeitos adversos serotoninérgicos associados aos SSRIs

Também possuem efeitos noradrenérgicos, incluindo: ↑PA, ↑FC e ativação do SNC (insónia, agitação, ansiedade)

A retirada súbita de SNRIs pode precipitar um síndrome de descontinuação (semelhante aos SSRIs) - mais intenso para a venlafaxina
Inibidores do reuptake serotonina-noradrenalina (SNRIs)
Antidepressivos atípicos
Mirtazapina, Trazodona, Nefazodona, Bupropiona, Agomelatina

Mirtazapina

Bloqueia os recetores de histamina H1 potentemente, tem afinidade para os recetores 5HT2A, 5HT2C e 5HT3 e alguma afinidade
para recetores adrenérgicos α2

É relativamente sedativa e é tratamento de eleição para alguns pacientes deprimidos com insónia

Aumenta a resposta antidepressiva quando combinada com SSRIs comparado com os SSRIs em monoterapia

Trazodona

Usada sozinha ou combinada com SSRIs ou SNRIs para o tratamento de insónia

Bloqueia recetores 5HT2, recetores adrenérgicos α2 e também inibe o SERT (efeito pouco marcado)

Nefazodona

Bloqueio de recetores 5HT2

Antidepressivos atípicos
Bupropiona

Aumenta a transmissão noradrenérgica e dopaminérgica via inibição do reuptake do NET e DAT

Libertação pré-sináptica de NA e DA e efeitos no VMAT2

Indicada para o tratamento de depressão, prevenção de depressão sazonal e cessação tabágica

Agomelatina

Agonista do recetor da melatonina e antagonista do recetor 5HT2C

Prescrita para o tratamento da depressão e pode ajudar a aliviar perturbações do sono associadas à depressão

1º antidepressivo aprovado que incorpora um mecanismo de ação não-monoaminérgico

Antidepressivos atípicos
Seletividade para transportadores e recetores

ADME
Antidepressivos atípicos
Efeitos

Efeitos adversos

Mirtazapina - ideação/comportamento suicida, sonolência, ↑apetite, ↑peso, agranulocitose

Trazodona e nefazodona - sedação, perturbações GI, hipotensão ortostática, priapismo (trazodona), hepatotoxicidade (nefazodona)

Bupropiona - risco de ideação suicida, ansiedade, hipertensão, irritabilidade, tremor, cefaleia, boca seca, obstipação, convulsões
Antidepressivos atípicos
Antidepressivos atípicos
Interações entre fármacos clinicamente significantes
Fluvoxamina

↑Benzodiazepinas metabolizadas oxidativamente, clozapina, teofilina, varfarina

Fluoxetina e sertralina

↑Benzodiazepinas, clozapina, varfarina

Paroxetina

↑Clozapina, teofilina, varfarina

Nefazodona

↑benzodiazepinas (exceto lorazepam e oxazepam)

Inibidores da monoamina oxidase (MAOIs)
Tranilcipromina, Fenelzina, Selegilina, Moclobemida

MAO-A - metaboliza preferencialmente 5-HT e NA e consegue metabolizar a DA

A sua inibição tem potencial para exacerbar os efeitos de aminas simpaticomiméticas indiretamente

MAO-B - eficaz contra a 5-HT e DA

Têm igual eficácia comparados com os TCAs mas são raramente utilizados devido à sua toxicidade e interações major com outros fármacos
(ex: simpaticomiméticos) e alimentos (grandes quantidades de tiramina)

A inibição global das MAOs aumenta a biodisponibilidade da tiramina alimentar - a libertação da NA induzida pela tiramina pode causar um
aumento marcado da PA (crise hipertensiva)

Tranilcipromina e fenelzina → inibição irreversível da MAO-A e MAO-B (não seletivos)

Selegilina → inibição reversivel e reletiva da MAO-B (em doses altas, também pode inibir a MAO-A)

Moclobemida → inibidor competitivo reversível da MAO-A

Inibidores da monoamina oxidase (MAOIs)
ADME

Os MAOIs são metabolizados por acetilação - uma proporção significativa da população são “acetiladores lentos” e irão exibir níveis
plasmáticos elevados

Os MAOIs não seletivos usados no tratamento da depressão são inibidores irreversíveis, logo demora até 2 semanas para a atividade da
MAO ser recuperada

Efeitos
Inibidores da monoamina oxidase (MAOIs)
Efeitos adversos

Pensamentos suicidas

Crises hipertensivas resultantes de interações medicamentosas ou alimentares

↑peso, disfunção sexual, insónia, inquietação, confusão, hepatotoxicidade

Síndrome de descontinuação - apresentação delírio-like com psicose, excitação e confusão

A combinação com outras classes de antidepressivos é desaconselhada e pode levar a um síndrome serotoninérgico:

Hipertermia, rigidez muscular, mioclonia, tremores, instabilidade autonómica, confusão, irritabilidade, agitação, coma e morte

Pacientes a tomar MAOIs necessitam de uma dieta pobre em tiramina e devem evitar comidas como queijos, cerveja, soja e salsichas que
possuem elevado conteúdo em tiramina
Inibidores da monoamina oxidase (MAOIs)
Tabela-resumo