Alvos Moleculares dos Tranquilizantes (Fármacos Sedativo-Hipnóticos)

Farmacologia
II
Aspetos clínicos da ansiedade
É uma emoção humana universal

É um sintoma cardinal de várias perturbações psiquiátricas

Está associada a perturbações psiconeuróticas, podendo relacionar-se com a sobre-atividade dos sitemas noradrenérgicos ou desregulação
dos sistemas serotoninérgicos

As perturbações da ansiedade clinicamente reconhecidas incluem:

Ansiedade generalisada

Pânico

Fobias

Stress pós-traumático

Perturbação obsessivo-compulsiva
Aspetos clínicos da insónia
As perturbações da ansiedade clinicamente reconhecidas incluem:

Insónia transitória (dura < 3 dias)

Insónia de curto-prazo (dura de 3 dias a 3 semanas)

Insónia de longo-prazo (tem durado > 3 semanas)

Existem 2 tipos de sono que alternam um com o outro

Sono de ondas lentas (sono profundo) - as ondas cerebrais são muito fortes e de muito baixa frequência

Sono REM - os olhos sofrem movimentos rápidos apesar da pessoa continuar a dormir

75% do tempo de sono cada noite é de ondas lentas

Um sono profundo e repousante durante a primeira hora de sono após estar acordado por várias horas

25% do tempo de sono é sono REM (em adultos jovens)

Aspetos clínicos da insónia
Numa noite de sono normal, surgem episódios de sono REM que duram de 5 a 30 minutos a cada 90 minutos

Quando a pessoa está extremamente sonolenta, cada episódio REM é curto e pode até estar ausente

À medida que a pessoa vai ficando mais descansada ao longo da noite, a duração dos episódios REM aumentam

A diferença entre os sonhos ocorre no sono de ondas lentas e aqueles que ocorrem no sono REM é que os do sono REM estão associados a
maior atividade muscular corporal e os sonhos do sono de ondas lentas normalmente não conseguem ser relembrados

Características do sono REM

Normalmente associado a sonhos ativos e movimentos musculares corporais ativos

Difícil de despertar por estímulos sensoriais, no entanto as pessoas acordam espontaneamente de manhã durante um episódio de sono REM

O tónus muscular ao longo do corpo está excessivamente deprimido, a FC e FR tornam-se irregulares e apesar da inibição extrema dos
músculos periféricos, ocorrem movimentos irregulares dos mesmos

O cérebro está altamente ativo e o metabolismo geral do mesmo pode estar aumentado até 20%. O EEG exibe um padrão de ondas cerebrais
semelhantes ao que ocorre no estado acordado (sono paradoxal
Aspetos clínicos da insónia
Quase todos os hipnóticos alteram a arquitetura do sono

Barbitúricos → reduzem o sono REM

Benzodiazepinas → reduzem o sono de ondas lentas (não-REM)

Agonistas não-benzodiazepínicos → efeitos mínimos na arquitetura do sono

Falta de melatonina → pode dessincronizar os ritmos endógenos

DORAs → aumentam o tempo total de sono primariamente pela promoção do sono REM sem afetar ou até diminuindo o sono não-
REM

Antagonistas dos recetores da histamina H1 → aumentam o sono não-REM

β-bloqueadores lipofílicos → aumentam o número de despertares

Fármacos sedativo-hipnóticos

Hipnóticos Barbitúricos, álcoois

Causam sonolência e facilitam o início e

manutenção de um estado de sono “natural”, com
fácil despertar

Sedativos
Reduzem a agitação psicomotora, podem reduzir
a ansiedade e causam alguma sonolência
Benzodiazepinas,
Compostos Z

Tranquilizantes
≈ sedativos com maior seletividade ansiolítica e
menor capacidade de causar sonolência
Classificação dos fármacos sedativo-hipnóticos
Benzodiazepinas

Não-benzodiazepinas GABA-miméticos

Barbitúricos

Congéneres da melatonina

Antagonistas da orexina

Azapironas (agonistas 5-HT1A)

Antihistamínicos sedativos

Antagonistas β-adrenérgicos

Miscelânea (hidrato de cloral, meprobamato e metaqualona)

Fármacos sedativo-hipnóticos

Serotonina
Buspirona

Benzodiazepinas
Histamina
Flumazenil Anti-histamínicos
Compostos Z

β-adrenérgicos
Beta-bloqueadores

Barbitúricos
Melatonina
Melatonina

Outros
Benzodiazepinas (BZDs)
Recetor GABAA - é o principal recetor inibitório no SNC

Proteína transmembranar constituída por 5 subunidades que se unem em

torno de um canal central condutor de aniões

O GABA liga-se entre as subunidades α e β, enquanto as BZDs se ligam

entre as subunidades α/γ

As BZDs promovem a ligação do GABA ao recetor GABA A, aumentando as

correntes de Cl-

A subunidade α está associada ao efeito clínico das BZDs

Subunidade α1 → medeia as ações sedativas e amnésicas

Subunidades α2 e α3 → medeia as ações ansiolíticas

Subunidade α5 → medeia a atividade de disfunção da

memória/aprendizagem
Benzodiazepinas (BZDs)
Propriedades farmacológicas

SNC Sedação, hipnose, relaxamento muscular, ↓ansiedade, amnésia anterógrada e atividade anti-
convulsivante

Sistema respiratório Depressão ligeira da ventilação alveolar (doses mais altas), apneia (quando dada com outro
depressor do SNC), agravamento de doenças respiratórias relacionadas com o sono

Sistema CV Efeitos minor exceto em casos de intoxicação severa

Sistema CV
Benzodiazepinas (BZDs)
ADME

Todas as BZDs são completamente absorvidas exceto o clorazepato que é rapidamente descarboxilado a nordazepam no suco gástrico e
subsequentemente absorvido
Benzodiazepinas (BZDs)
ADME
Via - oral (todas), IV e IM (midazolam, diazepam, lorazepam, clordiazepóxido), retal (diazepam)

Todas lipossolúveis, mas algumas têm alta lipossolubilidade que permite um início de ação mais rápido e maior passagem da BHE
(midazolam, diazepam, clonazepam)

Todas atravessam a placenta e passam para o leite materno

O fígado é reponsável pelo metabolismo de todas as benzodiazepinas

Benzodiazepinas (BZDs)
ADME
Benzodiazepinas (BZDs)
Efeitos
Benzodiazepinas (BZDs)
Usos terapêuticos

Nome Vias de administração Usos terapêuticos Comentários Semi-vida

Alprazolam Oral Perturbações da ansiedade, Sintomas de abstinência podem ser 12 ± 2

agorafobia (OL) especialmente severos

Clorodiazepóxido Oral, IM, IV Perturbações da ansiedade, gestão Longa duração e auto-redução 10 ± 3,4
da abstinência alcoólica, medicação devido a metabolitos ativos
pré-anestésica

Clobazam Oral Tratamento adjuvante de convulsões Metabolito ativo com t1/2 71-82h; 36-42
associadas à síndrome de Lennox-Gastaut, desenvolve-se tolerância aos efeitos anti-
outros tipos de epilepsia, perturbações da convulsivantes; não recomendado em casos
ansiedade de disfunção hepática

Clonazepam Oral Transtornos convulsivos, pânico, Desenvolve-se tolerância aos efeitos anti- 23 ± 5
terapêutica adjuvante na mania aguda convulsivantes
e algumas doenças do movimento

Clorazepato Oral Perturbações da ansiedade, Pró-fármaco; atividade devido a formação 2,0 ± 0,9
transtornos convulsivos, gestão da de nordazepam
abstinência alcólica

Diazepam Oral, IM, IV, retal Perturbações da ansiedade, Protótipo de benzodiazepina 43 ± 13

abstinência alcólica, status epiléptico,
relaxamento muscular, medicação
pré-anestésica, doença de Meniere
Benzodiazepinas (BZDs)
Usos terapêuticos

Nome Vias de administração Usos terapêuticos Comentários Semi-vida

Estazolam Oral Insónia Efeitos adversos podem ser 10-24

semelhantes aos do triazolam

Flurazepam Oral Insónia Metabolitos ativos acumulam 74 ± 24

com o uso crónico

Lorazepam Oral, IM, IV Perturbações da ansiedade, abstinência Metabolizado apenas por conjugação 14 ± 5
alcoólica, medicação pré-anestésica,
transtornos convulsivos

Midazolam Oral, IV, IM Medicação pré-anestésica e intra- Rapidamente inativado 1,9 ± 0,6
operatória, perturbações da ansiedade

Oxazepam Oral Perturbações da ansiedade, Metabolizado exclusivamente 8,0 ± 2,4

abstinência alcólica por conjugação

Quazepam Oral Insónia Metabolitos ativos acumulam-se 39

com uso crónico

Temazepam Oral Insónia Metabolizado principalmente 11 ± 6

por conjugação

Triazolam Oral Insónia Rapidamente inativado; pode causar efeitos 2,9 ± 1,0
adversos diurnos
Benzodiazepinas (BZDs)
Efeitos no sono
Diminuição da latência do sono (tempo que demora a adormecer)

Diminuição do período de tempo no estadio 1

Diminuição do período de tempo passado em sono de ondas lentas

Aumento do período de tempo até ao primeiro burst de sono REM

Diminuição do tempo REM

Aumento do número de ciclos REM

Efeitos adversos

Sonolência residual, apatia, confusão

Aumento do risco de acidentes de viação e de trabalho e quedas

Amnésia anterógrada dificulta aprendizagem e atividades cognitivas

Reações paradoxais de aumento da agressividade, excitação, desinibição e delírio

Benzodiazepinas (BZDs)
Dependência e abstinência

O uso de benzodiazepinas durante apenas 3 a 6 semanas está associado ao desenvolvimento de dependência física

Entre 15-44% utilizadores crónicos de BZDs exibem sintomas de abstinência moderados a severos após cessação incluindo sintomas
emergentes de ansiedade e depressão

Sintomas relacionados com a ansiedade: ataques de pânico, hiperventilação, tremor, perturbações do sono, espasmos musculares, anorexia,
perda de peso, perturbações visuais, diaforese, disforia

Distorções percetivas - hipersensibilidade sensorial (ex: hiperacusia)

Eventos major - convulsões (grande mal), precipitação de psicose

A dosagem deve ser gradualmente diminuida quando a terapêutica for interrompida

Flumazenilo no tratamento da abstinência de BZDs - infusão de bólus IV, administração IV contínua, administração SC contínua, flumazenil
de depósito (a longo prazo)

Apesar dos EAs, as BZDs são relativamente seguras e as mortes são raras exceto quando tomadas simultâneamente com outros
fármacos/drogas
Compostos Z
Muito eficazes como hipnóticos devido ao efeito agonista no local de ligação das BZDs no recetor GABAA

Comparados com as BZDs, são menos eficazes como anti-convulsivantes ou relaxantes musculares (seletividade relativa da subunidade α1)

Efeitos na arquitetura do sono - diminuição da latência do sono, aumento da duração total do sono

Ação muito curta (1 a 2h)

Ação curta (3 a 5h)

Flumazenilo
Barbitúricos
Exceto para alguns usos especializados, têm sido substituídos por BZDs e compostos Z bastante mais seguros

Deprimem reversivelmente a atividade de todos os tecidos excitáveis, particularmente o SNC

ADME

Para uso sedativo-hipnótico - administrados por via oral (sais de Na+) com início de ação entre 10-60 mins

Injeções IM - colocadas profundamente no músculo para evitar dor e necrose

Injeções IV - reservadas para a gestão do status epilepticus (fenobarbital) ou anestesia geral (tiopental)

Distribuem-se amplamente pelo corpo e atravessam a placenta

Potentes indutores dos CYPs

A excreção renal pode ser alterada pela alcalinização da urina

Benzodiazepinas (BZDs)
Usos terapêuticos

Nome Vias de administração Usos terapêuticos Comentários Semi-vida

Amobarbital IM, IV Insónia, sedação pré-operatória, 10-40

gestão de convulsões (emergência)

Butabarbital Oral Insónia, sedação pré-operatória/diurna A redistribuição encurta a duração 35-50

de ação de uma dose única para 8h

Mefobarbital Oral Transtornos convulsivos, sedação Anti-convulsivante de 2ª linha 10-70

diurna

Pentobarbital Oral, IV, IM, retal Insónia, sedação pré- e intra-operatória Administrar apenas sal de Na+ 15-50
gestão de convulsões (emergência) parentéricamente

Fenobarbital Oral, IM, IV Transtornos convulsivos, status epileticus, Anti-convulsivante de 1ª linha, sal de Na+ 80-120
sedação diurna administrado parentéricamente

Secobarbital Oral Insónia, sedação pré-operatória Apenas disponível em sal de Na+ 15-40

Tiopental IV Indução/manutenção de anestesia, sedação Apenas disponível em sal de Na+; dose 8-10
pré-operatória, gestão de convulsões e única fornece período breve de anestesia
pressão intracraniana (situações de
emergência)
Barbitúricos
Efeitos adversos

Depressão do SNC, lentificação psicomotora, sonolência diurna

Risco de depressão cardiorrespiratória e overdose fatal

Reações paradoxais de inibição

Hipersensibilidade cutânea

Hiperalgesia em baixa dose

Tolerância e dependência
Azapironas
Congéneres da melatonina
A melatonina é uma molécula de sinalização circadiana e análogos da mesma têm sido aprovados para o tratamento de insónia

Existem 2 GPCRs MT1 e MT2: a ligação de agonistas a recetores MT1 promove o início do sono e nos recetores MT2 provoca um
deslocamento no timing do sistema circadiano

Ramelteon

Análogo sintético com alta afinidade MT1 e MT2 aprovado para o tratamento de insónoa, especificamente na dificuldade para adormecer

Bem tolerado e sem efeitos na função cognitiva no dia seguinte

Sem evidência de efeitos de abstinência ou insónia rebound

Tasimelteon

Agonista seletivo MT2 e MT2 aprovado para o tratamento de non-24h sleep-wake syndrome (doença do ritmo circadiano)
Antagonistas da orexina
As orexinas promovem a vigília enquanto os seus antagonistas aumentam o sono REM e não-REM

Suvorexant

Inibidor dos recetores da orexina 1 e 2, diminuindo o tempo de latência de sono

Efeito adverso mais comum é sonolência diurna e pode piorar a depressão ou ideação suicida
Outros fármacos sedativo-hipnóticos
Hidrato de cloral

Pode ser usado para o tratamento de reações paradoxais a BZDs

É reduzido rapidamente ao composto ativo tricloroetanol pela desidrogenase alcólica hepática

Os seus efeitos farmacológicos são provavelmente causados pelo tricloroetanol, que pode exercer efeitos barbitúrico-lile no recetor GABAA

Meprobamato

Efeitos farmacológicos semelhantes aos das BZDs; também possui alguma ação analgésica

Pode formar bezoares gástricos em casos de intoxicação

Após uso a longo-prazo, a descontinuação abrupta pode causar síndrome de abstinência

Outros fármacos sedativo-hipnóticos