Centro Universitário Faculdade Santa Maria –

UNIFSM

Farmacologia do Sistema Nervoso Central:

Ansiolíticos e Hipnóticos

Profa Rafaela de O. Nóbrega

 Ansiedade
Resposta normal a estímulos ameaçadores: incluem comportamentos de
defesa, reflexos autonômicos, despertar e alerta, secreção de corticosteroides e
emoções negativas;

Presente em situações de perigo, real ou imaginado;

Faz parte do circuito evolucionário de luta e fuga;

Tem funções de proteção e de melhora do nosso desempenho.

 Transtorno da Ansiedade
Envolvem quadros em que a ansiedade tem uma apresentação disfuncional;

Seja pela intensidade, pela duração, pelos prejuízos funcionais ou pelo

sofrimento associado;

Patológico: reações ocorrem de forma antecipatória, independentemente dos

estímulos externos
Os sintomas interferem na realização de tarefas produtivas normais.
 Neurotransmissor GABA

GABA
Insônia Ansiedade
 Neurotransmissor GABA
GABA (ácido γ-aminobutírico)
Principal neurotransmissor inibitório do SNC.

Os fármacos que modulam os receptores de GABA afetam:

A reatividade e atenção;
Formação da memória;
Ansiedade;
Sono;
Tônus muscular;
Hiperatividade neuronal focal ou disseminada na epilepsia.
 GABA
Receptores
𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 e 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑪 : Receptores ionotrópicos
𝑮𝑨𝑩𝑨𝑩 : Acoplados a proteína G
Proteína Gi

Inativação
GABA transaminase (GABA-T)
 Neurotransmissão GABAérgica
Sintetizado a partir do glutamato;

Vesículas pré-sinápticas: transportadores

vesiculares de aminoácidos inibitórios (VIAAT);

Neurônio pós-sináptico: o GABA se liga aos

receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 e 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑩 ; Receptor pós-
sináptico

Descarboxilase do ácido glutâmico (GAD)

𝐺𝐴𝐵𝐴𝐵

Os “auto-receptores” pré-sinápticos modulam

a liberação de neurotransmissor ao reduzir
influxo de cálcio;

Os neurônios e a glia captam o GABA pelos

transportadores de GABA (GAT).
 Receptores de GABA
𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨
Principal receptor inibitório do SNC;
Pentâmeros : 2α2β1γ;
As cinco subunidades dos receptores
𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 circundam um poro iônico central
seletivo para o cloreto, que se abre na
presença de GABA;
Abre o canal de cloro e reduz sua
excitabilidade;
Fazem mediação sináptica rápida.
 Receptores de GABA
𝑮𝑨𝑩𝑨𝑩
Presentes em concentrações mais baixas do que 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 e encontrados
principalmente na espinhal.
Supressão da adenilciclase, ativam os canais de iônicos de potássio e inibem os canais
de cálcio regulados por voltagem.
Expressos tanto a nível pré-sináptico quanto pós-sináptico.
Agonista seletivo: baclofeno (Relaxante muscular)
 Receptores: Efeitos diretos e indiretos
Receptores: 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 e 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑩
 Receptores de GABA
𝑮𝑨𝑩𝑨𝑪
São canais pentaméricos de cloreto regulados por ligantes;

Distribuição no SNC é restrita;

Não existe fármacos benzodiazepínicos voltados para atuar nesses tipos de

receptores.
 Tipos de tratamentos

Tratamento Tratamento
psicológico farmacológico
Agentes bloqueadores β-
adrenérgicos

Antidepressivos

Barbitúricos

Benzodiazepínicos
 Agentes e Classes Farmacológicos
Afetam o metabolismo do GABA ou a atividade do seu receptor;

Atuam em sua maioria no receptor 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 ionotrópico;

Os fármacos vão interagir com sítios de ligação do GABA ou com seus sítios
alostéricos
1. Inibidores do metabolismo do GABA
2. Agonistas e antagonistas dos receptores do 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨
3. Moduladores dos receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨
 Agentes e Classes Farmacológicos
Moduladores dos receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨
Efeitos: anticonvulsivantes, ansiolíticos e anestésicos

Benzodiazepínicos
Barbitúricos
Outros hipnóticos
 Moduladores dos receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨
 Benzodiazepínicos (BZD)

O termo benzodiazepina refere-se: o anel

benzeno (a) + um anel diazepínico de 7
membros (b).
 Moduladores dos receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨
 Benzodiazepínicos (BZD)
Atuam seletivamente nos receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 (α e γ).

Atuam alostericamente para aumentar a afinidade do GABA pelo receptor.

Na ausência de GABA, os BZD não têm efeito sobre a função do receptor 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 .

Efeito ansiolítico através da inibição das sinapses no sistema límbico.

• Exercem efeito ansiolítico ao inibir as sinapses no sistema límbico, uma região do
SNC que controla o comportamento emocional e se caracteriza por alta
densidade de receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 .
 Moduladores dos receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨
 Benzodiazepínicos
Receptores contendo subunidade (s)*:
1. α1 = medeiam efeitos anticonvulsivantes, sedativos/hipnóticos.

2. α2 = medeiam efeitos ansiolíticos

3. α2, α3 e α5 = relaxamento muscular

4. α1 e α5 = efeitos amnésicos

* Estudo com análises comportamentais dos ratos com várias mutações do receptor GABA A (RANG e DALE, 2020).
 Moduladores dos receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨
Observações:
Os receptores de 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨
insensíveis aos benzodiazepínicos
são os que apresentam as
subunidades α4, α6, γ1 ou δ.
Esses receptores de 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 ligam-
se a outros moduladores, isto é,
aos neuroesteroides de ocorrência
natural, bem como ao álcool e a
alguns anestésicos gerais.
 Moduladores dos receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨

Benzodiazepínicos
Aumentam a frequência de abertura do
canal de Cl- do receptor 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 na
presença de GABA.

O aumento do influxo de íons cloreto (Cl-)

para o interior do neurônio,
hiperpolarizando a membrana celular e
reduzindo a excitabilidade neuronal.
 Moduladores dos receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨

Sítios de ligação de fármacos no

receptor 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨
 Moduladores dos receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨
Benzodiazepínicos
• Triazolam
Ação curta (<6h) • Midazolam Efeitos hipnóticos

• Lorazepam
Fármacos

Ação intermediária • Alprazolam

• Temazepam
(6-24h)
• Estazolam
• Oxazepam Efeitos ansiolíticos
e
• Diazepam anticonvulsivantes
• Clonazepam
Ação longa (>24h) • Bromazepam
• Clorazepato
• Clordiazepóxido
• Flurazepam
 Benzodiazepínicos
Usos clínicos
Ansiedade: BZD de ação longa
São preferidos nos pacientes com ansiedade que exigem tratamento por tempo
prolongado

Convulsão
Estado de mal epiléptico – Diazepam e Lorazepam
Clonazepam – alguns tipos de epilepsia

Sintomas da abstinência do álcool

Diazepam, Clordiazepóxido e Clorazepato

“Anestesia”
Midazolam – ansiolítico, sedativo e amnésico.
A consciência geralmente persiste, e não se pode obter uma ausência de resposta a
um estímulo nocivo o suficiente para possibilitar a realização de cirurgia.
 Benzodiazepínicos
Efeitos e usos farmacológicos
Eficazes tanto como tratamento agudo quanto crônico;
Redução da ansiedade e da agressão;
Indução do sono;
Redução do tônus muscular;
Efeito anticonvulsivante;
Amnésia anterógrada.
 Benzodiazepínicos
Efeitos e usos farmacológicos
Redução da ansiedade e da agressão
Usados principalmente para tratar estados de ansiedade aguda, emergências
comportamentais e durante procedimentos como a endoscopia;

Não tem efeitos antidepressivos (Exceção: alprazolam);

Paradoxo: um aumento de irritabilidade e agressão em alguns indivíduos – Triazolam.

 Benzodiazepínicos
Efeitos e usos farmacológicos
Indução do sono
Clonazepam – indicado para o distúrbio do sono REM.

Importante: uso prolongado em idosos

Sonolência diurna, tontura, deficiências motoras de equilíbrio (aumentam riscos
de quedas e fraturas).
 Benzodiazepínicos
Efeitos e usos farmacológicos
Redução do tônus muscular
Reduzem o tônus muscular por uma ação central nos receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 ,
primariamente na medula espinhal;
O aumento do tônus muscular é um sintoma frequente dos estados de
ansiedade e pode contribuir para mal-estar e dores.

Efeito clinicamente útil (Diazepam);

Só ocorre em doses altas.
 Benzodiazepínicos
Efeitos e usos farmacológicos
Efeito anticonvulsivante
O clonazepam, diazepam e lorazepam são utilizados para tratar a epilepsia.

O diazepam pode ser administrado por via retal nas crianças para controlar as
crises epilépticas agudas.
 Benzodiazepínicos
Efeitos e usos farmacológicos
Amnésia anterógrada
Pensa-se que a amnésia seja causada pela ligação dos benzodiazepínicos aos
receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 que contêm a subunidade α5;

Efeito não observado com outros depressores do SNC;

Realização de pequenos procedimentos cirúrgicos;

Midazolam pode ser usado para induzir a anestesia;

Flunitrazepam (Rophynol ®) – “Boa noite cinderela”.

 Farmacoterapia: Recomendações
Apenas os benzodiazepínicos e os antagonistas β-adrenérgicos são
eficazes no tratamento agudo;
O uso de antagonistas β-adrenérgicos geralmente é limitado ao
tratamento da ansiedade situacional;
O tratamento crônico com ISRS, IRSN e buspirona é necessário para
produzir e sustentar os efeitos ansiolíticos;
Quando se deseja um efeito ansiolítico imediato, os
benzodiazepínicos geralmente são selecionados.
Farmacoterapia: Recomendações
 Antagonismo dos Benzodiazepínicos
Flumazenil
Antagonistas competitivos;
Alta afinidade pelo sítio de ligação de benzodiazepínicos pelo receptor 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 ;
Reversão após superdosagem;
Nos casos de anestesia, sedação e procedimentos de diagnóstico;
Meia-vida curta;
Não antagoniza dos sedativos-hipnóticos (barbitúricos), etanol, dos opioides e dos
anestésicos gerais sobre o SNC;
Efeitos colaterais: agitação, tonturas e náuseas.
Antagonismo dos Benzodiazepínicos
 Benzodiazepínicos
Aspectos farmacocinéticos
São bem absorvidos quando administrados oralmente;

Atingem o pico de concentração plasmática em cerca de 1 hora;

Fármacos de meias-vidas longas: A administração de múltiplas doses desses fármacos

pode levar efeitos cumulativos;

Os benzodiazepínicos são, em sua maioria, extensamente metabolizados pelas CYP

hepáticas, em particular pelas CYP 3A4 e 2C19;

São todos metabolizados e eventualmente excretados como conjugados

glicuronídeos na urina.
 Benzodiazepínicos
Metabolização
 Benzodiazepínicos
Efeitos indesejados
1. Efeitos tóxicos que resultam da sobredosagem aguda;

2. Efeitos indesejáveis que ocorrem durante o uso terapêutico normal;

3. Tolerância e dependência;

4. Demência na população idosa.

 Benzodiazepínicos
Efeitos indesejados
1. Efeitos tóxicos que resultam da sobredosagem aguda
Na sobredosagem aguda são consideravelmente menos perigosos que outros
fármacos ansiolíticos/hipnóticos;
Causam sono prolongado com depressão grave das funções respiratória e
cardiovascular;
Com álcool - os benzodiazepínicos podem causar grave depressão respiratória,
inclusive com sério risco de vida.
 Benzodiazepínicos
Efeitos indesejados
2. Efeitos indesejáveis que ocorrem durante o uso terapêutico normal
São sonolência;

Confusão;

Amnésia e descoordenação;

Dificulta consideravelmente as habilidades manuais, como desempenho ao volante.

 Benzodiazepínicos
Efeitos indesejados
3. Tolerância e dependência
Tolerância
Mecanismo: Resulte da expressão diminuída dos receptores GABA A nas sinapses e o
desacoplamento do sítio de ligação das benzodiazepinas do sítio do GABA;
Grave: usados continuamente para tratar a epilepsia;
Menos tolerância para o efeito indutor do sono;
Não está claro até que grau a tolerância se desenvolve para o efeito ansiolítico.
 Benzodiazepínicos
Efeitos indesejados
3. Tolerância e dependência
Dependência
Efeito rebote - tremor, tonturas, zumbidos, perda de peso e distúrbio do sono.

Sejam retirados gradualmente pela diminuição progressiva da dose.

 Benzodiazepínicos
Efeitos indesejados
4. Risco de demência na população idosa
Efeito foi maior em pacientes usando BDZ com um meia-vida mais longa (> 20 horas de
meia-vida)

Tomar BDZ por um maior duração (>3 anos).

(He Q et al., 2019 - doi.org/10.3988/jcn.2019.15.1.9)

Barbitúricos
 Barbitúricos
Alívio da ansiedade;
Tratamento da insônia;
Para sedação e amnésia antes e no decorrer de procedimentos médicos e
cirúrgicos;
Para tratamento da epilepsia e dos estados convulsivos;
Para controle dos estados de abstinência do etanol e outros sedativo-
hipnóticos;
Para relaxamento muscular em distúrbios neuromusculares específicos.
 Barbitúricos
Mecanismo de ação:
Aumentam a inibição mediada pelo GABA
através dos receptores 𝑮𝑨𝑩𝑨𝑨 ;
• Apenas as subunidades α e β (e não y) são
necessárias para ação dos barbitúricos.
Intensificam a eficácia do GABA ao
aumentar o tempo de abertura dos canais
de cloro, permitindo, assim, um influxo
maior de íons cloro para cada canal
ativado;
Suprime o sistema de ativação reticular,
causando sedação, amnésia e perda da
consciência.
Altas doses: efeitos ativam diretamente os
receptores GABA.
Barbitúricos
 Barbitúricos
Usos clínicos
Indução e Anestesia geral
Barbitúricos lipossolúveis: como tiopental,
metoexital e pentobarbital;

Penetram rapidamente no cérebro após

administração intravenosa e, em seguida,
redistribuem-se para os tecidos de menor
perfusão
• Essa redistribuição distante do SNC resulta
em curta duração de ação do fármaco.
 Barbitúricos
Usos clínicos
Anticonvulsivante
Reduzem a atividade epiléptica ao aumentar a inibição sináptica mediada pelo
GABA e inibir a transmissão excitatória mediada pelo receptor AMPA;
Fenobarbital - tratamento de longa duração das convulsões tônico-clônicas, do
estado epiléptico e da eclampsia.

Ansiedade
Substituídos pelos benzodiazepínicos.
 Barbitúricos
Farmacocinética e Metabolismo
A administração de múltiplas doses desses fármacos pode levar a efeitos cumulativos;

Sofrem extenso metabolismo hepático;

Induzem o citocromo P450;

Atravessam a barreira placentária durante a gestação;

São detectáveis no leite materno;

A alcalinização da urina auxilia na eliminação do fenobarbital.

 Barbitúricos
Efeitos adversos
Dificuldade de concentração e preguiça mental e física;

Ressaca farmacológica;

Dependência física: tremores, ansiedade, fraqueza, náuseas, convulsões, delírio e

parada cardíaca;

Depressão respiratória;

Superdosagem: pode provocar hipnose profunda ou coma, depressão respiratória e

morte.
BDZs x Barbitúricos
 Ciclo sono/vigília
O interruptor que “liga” é conhecido como promotor da vigília e localiza-se dentro do núcleo
tuberomamilar (NTM) dentro do hipotálamo.
O interruptor que “desliga” é conhecido como promotor do sono e localiza-se dentro do núcleo
pré-óptico ventrolateral (POVL) do hipotálamo.

núcleo tuberomamilar (NTM); núcleo pré-óptico ventrolateral (POVL); hipotálamo lateral (LAT); núcleo supraquiasmático (NSQ).
 Padrões do sono
Sono dos movimentos rápidos dos olhos (rapid-eye-movement – REM)
Está associado aos sonhos
As pessoas são mais propensas a acordar espontaneamente nos períodos de sono REM.
Sono de ondas lentas (sono profundo ou sono não REM)
Maior parte da noite, não ocorre consolidação dos sonhos na memória, sono profundo.
 Outros Hipnóticos
Chamados de "compostos Z"
• Incluem zolpidem, zaleplona, zopiclona.

Efeito hipnóticos é devido aos efeitos agonistas no local benzodiazepínico do

receptor GABA A.

São menos eficazes como anticonvulsivantes ou relaxantes musculares

• Relativa seletividade para receptores GABA A que contêm a subunidade 𝜶𝟏

Rápido início da atividade e depressão psicomotora modesta no dia

seguinte, com poucos efeitos amnésicos.
 Outros Hipnóticos
São eficazes em aliviar a insônia motivada pela incapacidade de conciliar o sono
• Zolpidem e zaleplona

Causa da insônia: Devido a doença ou estresse emocional ou crônica

• Forma crônica: causa subjacente, tal como ansiedade, depressão, uso abusivo de
fármacos, dor, prurido ou dispneia.

Outros fármacos utilizados para induzir o sono:

• Benzodiazepínicos
• Curta duração (Lorazepam): tem pouco efeito de ressaca.
• Diazepam – insônia associada a ansiedade diurna.
 Outros Hipnóticos
Fármacos
Zolpidem

Zaleplona

Zopiclona

Eszopiclona
 Outros Hipnóticos
• Diminui o sono REM, porém exerce efeito mínimo sobre
o sono de ondas lentas;
• Tem início rápido de ação;
• Efeito hipnótico de cerca de 5 horas;
• Não apresentam propriedades anticonvulsivantes ou

Fármacos: •
músculo-relaxantes;
Aprovado apenas para tratamento de curto prazo da
insônia;
Zolpidem • Tolerância e a dependência física são raras.

• Efeitos adversos:
- Comuns: sonolência, dor de cabeça, tontura, insônia
exacerbada, amnésia anterógrada (os efeitos da amnésia
podem estar associados a um comportamento
inapropriado), alucinações, agitação, pesadelos.
- Casos isolados: sonambulismo, dependência (síndrome
de retirada).
 Outros Hipnóticos
• Menos efeitos residuais em funções

Fármacos: cognitivas e psicomotoras se comparado

com Zolpidem;
Zaleplona • Sofre rápida absorção e alcança
concentrações plasmáticas máximas em
cerca de 1 hora;
• Diminui a latência até o início do sono,
pouco efeito sobre o NREM e REM.

• Enantiômero S(+) do zopiclona;

• É usada para o tratamento prolongado (~12 meses)
Eszopiclona da insônia, para a manutenção do sono e para a
diminuição da latência até o início do sono;
• Efeito adverso: gosto amargo.
 Outros Hipnóticos
Outros fármacos utilizados para induzir o sono:
Benzodiazepínicos
Devem ser usados apenas durante curtos
períodos (<4 semanas) e para insônia grave.

Tolerância desenvolve-se depois de 1 a 2

semanas de uso continuado e sua cessação
ocorrem insônia a rebote.
 Outros Hipnóticos
A interrupção artificial do sono REM causa irritabilidade e ansiedade, mesmo
que a duração total do sono não tenha sido reduzida, e a perda do sono REM,
no final dessa experiência, tem um aumento a rebote do sono.

O mesmo rebote do sono REM é visto no final do período de administração

de benzodiazepínicos ou outros hipnóticos.
 Etanol
Na festa.... Depois da festa....

 Provoca sedação, alívio da ansiedade e, em

concentrações mais altas, fala arrastada, ataxia,
prejuízo do discernimento e comportamento desinibido,
uma condição geralmente denominada intoxicação ou
embriaguez.
 Etanol
Atua como ansiolítico e sedativo, por causar depressão do SNC.

Múltiplos alvos: incluindo os receptores GABA A e de glutamato.

O etanol aumenta o influxo de Cl– mediado por GABA A e inibe os efeitos
excitatórios do glutamato nos receptores NMDA.
O receptor de NMDA: relacionado a aspectos da função cognitiva, incluindo a
aprendizagem e a memória.
Blecautes (blackouts) – podem resultar da inibição da ativação dos
receptores de NMDA.
 Etanol
Uso crônico do álcool
Afeta profundamente a função de vários
órgãos vitais
Em particular o fígado.
E os sistemas: nervoso, gastrintestinal,
cardiovascular e imune.

Tolerância e dependência

Síndrome de abstinência
Objetivo da terapia: e a prevenção de
convulsões, delírio e arritmias.