Prof.

ª Gabriela Volpato Pazin

Psicofarmacologia e Psicofármacos
• PSICOFARMACOLOGIA
• Estudo dos comportamentos individuais
sob a ação dos medicamentos
chamados psicotrópicos.

• PSICOFÁRMACOS
• Drogas que atuam sobre nosso cérebro,
alterando de alguma maneira o
psiquismo.

PSICOTRÓPICO
Psico = psiquismo (sentir, fazer e pensar)
Trópico = tropismo, atração por
Conceitos e Definições
• Medicamentos ou Substâncias Psicotrópicas:
• Substância que pode determinar dependência física ou psíquica
e relacionada, como tal, nas listas aprovadas pela convenção
sobre substâncias psicotrópicas, reproduzidas nos anexos da
Portaria nº 344/98 SVS/MS – listas A3, B1 e B2)”
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/svs/1998/prt0344_12
_05_1998_rep.html
• Ex.: Benzodiazepínicos, Barbitúricos, Anfetaminas
• Substâncias e medicamentos sujeitos a controle especial:
Benzodiazepínicos
• Consultar Portaria 344/98 ANVISA – Lista B1
• Fármacos:
• Diazepam
• Clonazepam
• Lorazepam
• Alprazolam
• Bromazepam
• Cloxazolam
Receita B - Azul
Período máximo de
tratamento
dispensado: 60 dias
ou 5 ampolas

Validade 30 dias
Usos e Consumo de Benzodiazepínicos
• Clordiazepóxido – 1º benzodiazepínico (BZD) lançado
comercialmente em 1960, e o Diazepam em 1963.
• Na década de 1970, os BZD estiveram entre os
fármacos mais vendidos no mundo.
• O Brasil registrou recorde de venda e consumo de BZD
em 2015 com 70,8 milhões de unidades
comercializadas (SNGPC).
• Clonazepam foi a 20ª droga mais vendida no Brasil em
2017.
Usos e Consumo de Benzodiazepínicos
• Usos:
• Ansiolíticos
• Sedativo/Hipnóticos
• Anticonvulsivantes
• A taxa de dependência de BZD estimada é de 0,5%
• A AMB em sua Diretriz sobre Abuso e Dependência de
BZD recomenda evitar o uso prolongado (mais de três
meses), pois isto aumenta a possibilidade de
tolerância e dependência, de acordo com
predisposição genética, uso de outras medicações e
álcool, além de características da personalidade.
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s
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T
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Introdução
• Há algumas características farmacológicas que
influenciam a escolha do tipo de benzodiazepínico
a ser prescrito pelo médico:

• USOS TERAPÊUTICOS

• LIPOSSOLUBILIDADE - característica química que

favorece a permeabilidade (em membranas) de
fármacos.

• METABOLIZAÇÃO E TEMPO DE MEIA-VIDA – determina

a dose, duração do efeito farmacológico e intervalo
entre as doses.
Introdução
• LIPOSSOLUBILIDADE:
• Os BZD são altamente lipossolúveis, o que lhes permite
uma absorção completa e penetração rápida no SNC,
após a ingestão oral.

• A lipossolubilidade é variável entre os

benzodiazepínicos:
• Midazolam e o clonazepam também possuem boa
hidrossolubilidade e são agentes seguros para a administração
intramuscular.
• Diazepam e o Clordiazepóxido são altamente lipossolúveis e,
por isso, têm distribuição errática e a via intramuscular deve
ser evitada para esses.
 Introdução
• METABOLIZAÇÃO:
• As vias de metabolização e a meia-vida são aspectos
importantes, tanto para escolha terapêutica de um
benzodiazepínico quanto para o manejo de
intercorrências como intoxicações e síndrome de
abstinência.

• Os benzodiazepínicos têm metabolização hepática. O

Clordiazepóxido é ostensivamente metabolizado.

• Já o Lorazepam e o Oxazepam são conjugados

diretamente, demandando pouco trabalho hepático,
portanto estão indicados para idosos e hepatopatas.
 Introdução
• MEIA VIDA PLASMÁTICA
• Os benzodiazepínicos são classificados, de acordo com sua
meia-vida plasmática, como sendo de ação muito curta, curta,
intermediária e longa.
• O grau de afinidade da substância pelo receptor
benzodiazepínico também interfere na duração da ação.

Alternativa para
aumentar T ½ ?
Medicamentos
XR, SR, CR, ER
 Mecanismo de Ação
• Todos os BZD potencializam
a ação do ácido γ-
aminobutírico (GABA) – nos
receptores GABAA.
• Receptores GABAA ocorrem
principalmente em nível
pós-sináptico, estão
diretamente acoplados aos
canais de cloreto, cuja
abertura reduz a
excitabilidade da membrana
(atividade inibitória).
 Farmacodinâmica

B. Principais sítios de ligação no receptor GABAA. Embora

Fig. 11.3 Representação esquemática do receptor GABAA. A. haja evidências indiretas sobre a localização de muitos dos
Estrutura pentamérica do receptor GABAA. Cada receptor é sítios de ligação de fármacos que estão
constituído de cinco subunidades, e cada subunidade esquematicamente indicados nesse diagrama, a localização
pertence a um de três subtipos predominantes: α, β ou γ. A definitiva desses sítios ainda precisa ser estabelecida.
ativação exige a ligação de duas moléculas de GABA ao
receptor, uma a cada uma das duas subunidades . Cada
subunidade do receptor GABAA possui quatro regiões que
atravessam a membrana e uma alça de cisteína no domínio N-
terminal extracelular (indicado pela linha tracejada). Fonte: GOLAN et al. Princípios de Farmacologia. 2ª ed.
 Por que fármacos como

Mecanismo de Ação o Zolpidem possuem

menos efeitos colaterais
que os BZD?

Qual o resultado
no neurônio?
Como ocorre a
resposta
fisiológica ao
fármaco?

• Os BZD parecem aumentar a eficiência da inibição sináptica

gabaérgica;
• O aumento da condutância dos íons cloreto induzido pela
interação do BZD com o GABA, assume a forma de um
aumento da frequência de eventos de abertura de canais;
 Efeitos Farmacológicos
• Quase todos os efeitos dos benzodiazepínicos
resultam de suas ações sobre o SNC, e os mais
importantes são:
• Sedação Os BZD não produzem os
mesmos graus de depressão
• Hipnose neuronal produzidos pelos
• Redução da Ansiedade barbitúricos e anestésicos
voláteis!
• Relaxamento Muscular
• Amnésia Anterógrada
• Atividade Anticonvulsivante
• Ações Periféricas:
• Vasodilatação coronária
• Bloqueio neuromuscular
Efeitos Farmacológicos
• Em geral o uso de BZD está relacionado ao tempo
de meia-vida:
Farmacocinética
• Vias de Administração:
• Oral (disponibilidade 80-100% da dose, exceto o Midazolam)
• Intramuscular (Midazolam e Lorazepam) Atenção!!
• Intravenosa (escolha para o Diazepam) Quanto maior o T1/2,
maior o risco de reações
• Meia-Vida: adversas como sonolência
• Varia em função do fármaco e de seus metabólitos ativos. diurna.
• Metabolização:
• Metabolismo hepático – oxidação através das enzimas do
citocromo P450.
• Exceção: Lorazepam e Oxazolam – metabolização extra-hepática
• Diazepam: metabolização hepática e extra-hepática
• BZD não induzem de modo significativo a síntese de CYP
hepática, a sua administração crônica em geral não resulta em
aceleração do metabolismo de outras substâncias ou dos
próprios benzodiazepínicos.
• Excreção: renal
Farmacocinética
Interações Medicamentosas
 Efeitos Indesejáveis

• Os efeitos indesejáveis decorrem de:

Reações Adversas Efeitos Tóxicos

Tolerância e
próprias dos (Superdosagem
Dependência
medicamentos /Abuso)

Atenção: A intensidade e a incidência de toxicidade para o SNC geralmente

aumentam com a idade; estão ao mesmo tempo envolvidos fatores
farmacocinéticos e farmacodinâmicos (Monane, 1992)
Reações Adversas
• Em geral, ocorrem apenas
com doses elevadas dos
Todos esses efeitos
fármacos. podem comprometer a
• Graus variáveis de delírio; capacidade de conduzir
• Lassidão (esgotamento, veículos e outras
habilidades
fadiga); psicomotoras,
• Aumento dos tempos de especialmente quando
reação; combinados aos efeitos
do ETANOL!
• Falta de coordenação
motora;
• Comprometimento das
funções mentais e motoras;
• Confusão e amnésia
anterógrada;
Reações Adversas
 Efeitos Tóxicos
• Em geral associados à dose mas, superdosagem
aguda com menor risco do que outros
ansiolíticos/hipnóticos. BZD (ex. Flunitrazepan) são
• fármacos com DL elevada
50 utilizados como “droga de
estupro” . Por intoxicação pode
• Riscos maiores se associados: provocar desinibição e amnésia
• Álcool anterógrada.
• Depressores do SNC
• Analgésicos Opióides
• Antidepressivos tricíclicos
• Sintomas:
• Sono prolongado (sem depressão grave da respiração
ou da função cardiovascular – variando em idosos ou
condições clínica específica)
• Depressão respiratória e vasomotora
• Alteração da consciência
Tolerância e Dependência
• TOLERÂNCIA – definida como diminuição ou perda do
efeito farmacológico em uma dose fixa do fármaco.
• Desenvolve-se mais precocemente para os efeitos colaterais
• Em seguida para os efeitos hipnóticos
• Por último para os efeitos ansiolíticos (doses altas)
• Não há diferenças significativas entre drogas de meia-
vida mais curta ou mais longa no desenvolvimento da
tolerância
• Períodos inferiores a 4 semanas de uso menor
risco de tolerância
• Aumento da dose para reduzir efeitos da tolerância,
aumenta efeitos colaterais.
Tolerância e Dependência
• DEPENDÊNCIA – resposta homeostática de
adaptação em usuários crônicos de BZD.
• Tempo variável para desenvolvimento da dependência
(2 a 20 semanas) – ocorre em 50 % dos pacientes em
uso por mais de 4 meses.
• Mais provável em fármacos de meia-vida mais curta.
• Sintomas:
• Sintomas cognitivos, comportamentais e psicológicos
que incluem busca pela droga e preocupação em usá-
la
• É importante salientar que mesmo doses
terapêuticas podem levar à dependência.
Síndrome De Abstinência por
Benzodiazepínicos (SAB)
• Os benzodiazepínicos têm potencial de abuso: 50% dos
pacientes que usam BZD por mais de 12 meses evoluem
com síndrome de abstinência (SAB);
• Os sintomas começam progressivamente dentro de 2 a 3
dias após a parada de BZD de meia-vida curta e de 5 a 10
dias após a parada de BZD de meia-vida longa, podendo
também ocorrer após a diminuição da dose.
• Não se justifica o uso de benzodiazepínicos por
períodos prolongados, exceto em situações especiais
(em geral de 4 a 6 semanas).
• Apesar do desconforto inicial, devido à presença da
síndrome de abstinência, pacientes que conseguem ficar
livres de BZD por pelo menos 5 semanas apresentam
redução nas medidas de ansiedade e melhora na
qualidade de vida.
Síndrome De Abstinência por
Benzodiazepínicos (SAB)
Retirada dos Benzodiazepínicos
• Opções de retirada em pacientes crônicos:
• Redução gradual da dose;
• Substituição por outro BZD de ação mais longa;
• Intervenções psicoterápicas;
• Tratamento dos sintomas da SAB, observando o
potencial aumento do uso abusivo do tabaco, álcool e
drogas ilícitas;
Retirada dos Benzodiazepínicos
• A melhor técnica e mais amplamente reconhecida
como a mais efetiva é a retirada gradual da
medicação, sendo recomendada mesmo para
pacientes que usam doses terapêuticas.
• Além das vantagens relacionadas ao menor
incidência de sintomas e maior possibilidade de
sucesso, essa técnica é facilmente executável e de
baixo custo.
• Redução de 25% da dose a cada semana (exceto se
sintomas de retirada severos);
• Estabelecer prazos junto ao paciente;
Retirada dos Benzodiazepínicos
• SUBSTITUIÇÃO POR BENZODIAZEPÍNICOS DE MEIA-
VIDA LONGA
• Pacientes que não conseguem concluir o plano de
redução gradual podem se beneficiar da troca para um
agente de meia-vida mais longa, como o diazepam ou
clonazepam.
• Comparado a outros BZD, o Diazepam mostrou ser a
droga de escolha para tratar pacientes com
dependência, por ser rapidamente absorvido e por ter
um metabólito de longa duração – o desmetildiazepam –
o que o torna a droga ideal para o esquema de redução
gradual, pois apresenta uma redução gradativa nos
níveis séricos da droga.
Apresentações Comerciais e Doses
dos BZD
Formulário Terapêutico Nacional
• Hipnóticos devem ser usados com cuidado em idosos
(risco de aumento de ataxia, confusão mental e quedas
com fraturas) e não se justificam em crianças, exceto
como uso ocasional no terror noturno e no
sonambulismo.
• Embora diferentes benzodiazepínicos – diazepam,
estazolam, flurazepam, flunitrazepam, lorazepam,
midazolam, nitrazepam, temazepam, triazolam e outros
– sejam apresentados como agentes hipnóticos
específicos, todos são semelhantes com relação ao
efeito sedativo. As principais diferenças entre eles,
algumas vezes oferecendo vantagens terapêuticas, são
farmacocinéticas.
• Quanto à avaliação econômica, ela é limitada nessa área.
Contemporaneamente, a única diferença é o custo de
cada produto farmacêutico
Hipnóticos
Não-benzodiazepínicos
Não-benzodiazepínicos
• Também chamados de 2ª geração, atuam mais
seletivamente em receptores GABAA ômega 1 (mais
relacionados aos efeitos hipnóticos e cognitivos).
• Tentativa de desenvolvimento de fármacos com
efeitos farmacológicos hipnóticos e menores
efeitos indesejáveis, minimizando o potencial de
tolerância, abuso, dependência e abstinência.
• Manutenção de um sono fisiológico, mais seguro
para uso a longo prazo (?), uma vez que a insônia
pode ter caráter crônico.
Não-benzodiazepínicos
Referências
• COMHUPES – Benzodiazepínicos: Características, Indicações,
Vantagens e Desvantagens. Abril/2013. Disponível em
http://www2.ebserh.gov.br/documents/1975526/2520527/Dir
etriz_27_Benzodiazepinicos_caracteristicas_indicacoes_vantag
ens_e_desvantagens.pdf/8d736590-40fe-4d67-9b7e-
32f8fd3aae69
• BRASIL, ANVISA. Portaria nº 344/1988 Disponível em
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/svs/1998/prt0344_
12_05_1998_rep.html
• ABP, Associação Brasileira de Psiquiatria; ABN, Associação
Brasileira de Neurologia. Abuso e Dependência de
Benzodiazepínicos. AMB, outubro de 2013. Disponível em
https://diretrizes.amb.org.br/_DIRETRIZES/abuso_e_dependen
cia_de_benzodiazepinicos/files/assets/common/downloads/p
ublication.pdf
• GOODMAN & GILMAN. As Bases Farmacológicas da
Terapêutica 12ª ed.
• AZEVEDO, A. G. et al. Hipnóticos. REVISTA NEUROCIÊNCIAS V12
N4 - OUT/DEZ, 2004. Disponível em
http://www.revistaneurociencias.com.br/edicoes/2004/RN%2
012%2004/Pages%20from%20RN%2012%2004-5.pdf