Aula 02 - Ansiedade - Depressão e Esquizofrenia

Transtorno de ansiedade

Fisiopatologia

Modelo noradrenérgico - o sistema nervoso autônomo dos pacientes ansiosos

é hipersensível e reage de modo exagerado a vários estímulos. locus ceruleus pode
desempenhar um papel na regulação da ansiedade, visto que ele ativa a liberação de
norepinefrina e estimula os sistemas nervosos simpático e parassimpático. atividade
noradrenérgica excessiva crônica causa infrarregulação dos receptores α2 -
adrenérgicos pacientes com transtorno de ansiedade generalizado (TAG) e transtorno
de estresse pós-traumático (TEPT). Os pacientes com transtorno de ansiedade social
(TAS)

Modelo do receptor de ácido γ-aminobutírico (GABA)- GABA é o principal

neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central Muitos fármacos ansiolíticos
têm como alvo o receptor GABA . Os benzodiazepínicos intensificam os efeitos
inibitórios do GABA, que regula ou inibe a atividade da serotonina os sintomas de
ansiedade podem estar ligados a uma atividade deficiente dos sistemas do GABA ou
infra regulação dos receptores de benzodiazepínicos centrais. o transtorno de pânico,
ocorrem sensibilidade anormal ao antagonismo do local de ligação dos
benzodiazepínicos e diminuição da ligação no TAS pode-se observar uma função
anormal do receptor de GABAB central, na inibição do GABA podem levar a um
aumento da resposta ao estresse no TEPT.

Modelo da 5-HT – sintomas do TAG podem causar uma transmissão excessiva

da 5-HT ou hiperatividade das vias estimuladoras de 5-HT. Os pacientes com TAS
exibem maior resposta da prolactina ao desafio da buspirona , O papel da 5-HT no
transtorno de pânico não está bem evidenciado, mas ela pode estar envolvida no
desenvolvimento da ansiedade antecipatória

Manifestações Clínicas

Transtorno de ansiedade generalizada – O diagnóstico de TAG, tem que pelo

menos 6 meses, seguindo três dos seguintes sintomas: inquietação, fatigabilidade
fácil, dificuldade em concentrar-se, irritabilidade, tensão muscular e perturbação do
sono. As mulheres têm duas vezes mais probabilidade do que os homens de
apresentar TAG.
 Transtorno de Pânico - Ataques de pânico recorrentes e inesperados. Ao
menos um dos ataques foi seguido de pelo menos um mês de: preocupação
persistente acerca de ataques de pânicos adicionais ou mudança no comportamento
relacionada aos ataques, e devem ocorrer pelo menos quatro sintomas físicos, além
de medo intenso ou desconforto. Os sintomas alcançam um pico dentro de 10 minutos
e em geral não duram mais de 20 ou 30 minutos, até 70% dos pacientes acabam
desenvolvendo agorafobia, que consiste em evitar situações específicas (p. ex.,
lugares aglomerados ou atravessar pontes).

Transtorno de ansiedade social - TAS é um transtorno crônico, com intenso

medo ou ansiedade acerca de uma ou mais situações sociais, em que o indivíduo é
exposto a outras pessoas, podendo resultar em avaliação negativa e rejeição. A
exposição à situação temida quase sempre provoca medo ou ansiedade, e as
situações são evitadas ou suportadas com intensa ansiedade

Transtorno de estresse pós traumático - Em adultos e crianças acima de 6

anos de idade, há exposição a uma situação de morte efetiva ou ameaça de morte,
lesão grave ou violência sexual, seja diretamente ou por testemunhar pessoalmente o
evento ocorrido com outras pessoas, saber que o evento ocorreu com um amigo
próximo ou ser exposto de forma repetida e extrema a detalhes do evento.
 Diagnóstico

A avaliação do paciente ansioso requer exame físico e do estado mental,

exame diagnóstico psiquiátrico completo, exames laboratoriais apropriados e história
clínica, psiquiátrica e medicamentosa
 Tratamento

Transtorno de ansiedade generalizada - consistem em reduzir a gravidade, a

duração e a frequência dos sintomas e melhorar a função global. O objetivo em longo
prazo consiste em sintomas mínimos de ansiedade ou nenhum sintoma, ausência de
prejuízo funcional, prevenção de recidiva e melhora da qualidade de vida.

As modalidades não farmacológicas consistem em psicoterapia,

aconselhamento em curto prazo, manejo do estresse, terapia cognitiva, meditação,
terapia de suporte e exercícios, pacientes com TAG devem fazer psicoterapia,
isoladamente ou em associação com tratamento farmacológico. Os pacientes devem
evitar o uso de cafeína, estimulantes, consumo excessivo de álcool e comprimidos
para emagrecer
 A hidroxizina, frequentemente usada no tratamento primário, é considerada
um agente de segunda linha. A pregabalina produziu efeitos ansiolíticos semelhantes
aos do lorazepam, do alprazolam e da venlafaxina em ensaios clínicos de
administração aguda. Os efeitos adversos mais comuns consistiram em sedação e
tontura, e a dose foi reduzida de modo gradual no decorrer de uma semana até a sua
interrupção

Antidepressivos

Os antidepressivos mostram-se eficazes para o manejo agudo e de longo

prazo do TAG. Constituem o tratamento de escolha para o manejo de longo prazo da
ansiedade crônica, em particular na presença de sintomas depressivos. A resposta à
ação ansiolítica requer 2 a 4 semanas.

Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), a venlafaxina de

liberação prolongada e a duloxetina são efetivos no tratamento agudo (taxas de
resposta de 60 a 68%).
 Os antidepressivos tricíclicos (ATC) costumam causar sedação, hipotensão
ortostática, efeitos anticolinérgicos e ganho de peso e são muito tóxicos em
superdosagem.

Tratamento com benzodiazepínicos

Os benzodiazepínicos constituem os fármacos mais efetivo, e a maior parte da

melhora observada ocorre nas primeiras duas semanas de tratamento. Esses
fármacos são mais efetivos para os sintomas somáticos e autônomos do TAG,
enquanto os antidepressivos são mais efetivos para os sintomas psíquicos e
frequentemente prescritos para o tratamento da ansiedade aguda.

Benzodiazepínicos melhoram a ansiedade ao potencializar a atividade do

GABA, porém outros neurotransmissores também estão envolvidos.

A dose precisa ser individualizada. Os idosos são mais sensíveis aos

benzodiazepínicos e podem sofrer quedas enquanto utilizam esses fármacos.

Farmacocinética

Diazepam e o clorazepato apresentam alto índice lipofílico e são rapidamente

absorvidos e distribuídos no SNC. Possuem efeitos rápidos no alívio da ansiedade,
porém menor duração do efeito após uma dose única do que o previsto pela sua
meia-vida, visto que sofrem rápida distribuição na periferia.
 O lorazepam e o oxazepam são menos lipofílicos, apresentam início mais lento
dos efeitos, porém maior duração de ação. Não são recomendados para o alívio
imediato da ansiedade.

O diazepam e o clordiazepóxido por via intramuscular (IM) devem ser

evitados, devido à variabilidade na velocidade e grau de absorção. O lorazepam IM
sofre absorção rápida e completa.

O clorazepato, um pró-fármaco, é convertido em desmetildiazepam no

estômago por um processo dependente de pH, que pode ser comprometido pelo uso
concomitante de antiácidos.

Efeitos Adversos

O efeito colateral mais comum dos benzodiazepínicos consiste na depressão

do SNC. Em geral, ocorre tolerância a esse efeito. Outros efeitos colaterais incluem
desorientação, comprometimento psicomotor, confusão, agressividade, excitação e
amnésia anterógrada

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A combinação de benzodiazepínicos com álcool ou outros depressores do SNC

pode ser fatal.

A adição de nefazodona, ritonavir ou cetoconazol pode aumentar os níveis

sanguíneos de alprazolam e diazepam.

DOSE E ADMINISTRAÇÃO
 Os benzodiazepínicos são iniciados em doses baixas, com ajuste semanal.

Em geral, o tratamento da ansiedade aguda não deve ultrapassar quatro

semanas. Os sintomas persistentes devem ser controlados com antidepressivos.

Os benzodiazepínicos com meia-vida longa podem ser tomados uma vez ao

dia ao deitar, produzindo efeitos hipnóticos durante a noite e efeitos ansiolíticos no dia
seguinte.

Nos indivíduos idosos, devem-se usar doses baixas dos fármacos com meia-
vida de eliminação curta

Transtorno depressivo maior

Hipótese monoaminérgica: a depressão pode ser causada por níveis cerebrais

diminuídos dos neurotransmissores norepinefrina, serotonina (5-HT) e dopamina.

Alterações pós-sinápticas na sensibilidade dos receptores: os estudos

realizados demonstraram que a dessensibilização ou infra regulação dos receptores
de norepinefrina ou de 5-HT1A podem estar relacionadas com o início dos efeitos
antidepressivos

Hipótese da desregulação: ressalta uma falha na regulação homeostática dos

sistemas neurotransmissores, em lugar de aumentos ou diminuições absolutos nas
suas atividades. Os antidepressivos efetivos podem restaurar a regulação eficiente.

Hipótese da ligação 5-HT/norepinefrina: essa teoria sugere que as atividades

da 5- HT e da norepinefrina estão ligadas, de modo que ambos os sistemas,
serotoninérgico e noradrenérgico, estão envolvidos na resposta aos antidepressivos.

Papel da dopamina: vários estudos sugerem que o aumento da atividade da

dopamina na via mesolímbica contribui para a atividade antidepressiva.

Uma alteração do cérebro derivada da expressão do fator neurotrófico no

hipocampo pode estar associada à depressão

Manifestações Clínicas

Sintomas emocionais: diminuição da capacidade de sentir prazer, perda de

interesse pelas atividades habituais, tristeza, pessimismo, crises de choro,
desamparo, ansiedade (presente em cerca de 90% dos pacientes ambulatoriais
deprimidos), sentimento de culpa e manifestações psicóticas (p. ex., alucinações
auditivas e delírios).

Sintomas físicos: fadiga, dor (particularmente cefaleia), transtorno do sono,

diminuição ou aumento do apetite, perda do interesse sexual e queixas
gastrintestinais (GI) e cardiovasculares (principalmente palpitações).

Sintomas intelectuais ou cognitivos: diminuição da capacidade de

concentração ou pensamento lento, memória deficiente para eventos recentes,
confusão e indecisão.

Distúrbios psicomotores: retardo psicomotor (movimentos físicos, processos

do pensamento e fala alentecidos) ou agitação psicomotor

Diagnóstico

Cinco ou mais dos seguintes sintomas deverão estar presentes quase todos os
dias, durante o mesmo período de duas semanas, e causam sofrimento ou prejuízo
significativos

O estabelecimento do diagnóstico exige revisão dos medicamentos, exame

físico, exame do estado mental, hemograma completo com contagem diferencial,
provas de função da tireoide e determinação dos eletrólitos.

Muitas doenças crônicas e transtornos de abuso e dependência de substâncias

estão associados à depressão. Os medicamentos associados à depressão incluem
muitos anti-hipertensivos, contraceptivos orais, isotretinoína, interferon-β1a e muitos
outros fármacos

Tratamento

A psicoterapia pode constituir a terapia de primeira linha para o episódio

depressivo maior leve a moderadamente grave. A eficácia da psicoterapia e dos
antidepressivos é considerada aditiva. A psicoterapia isoladamente não é
recomendada para o tratamento agudo do transtorno depressivo maior grave e/ou
psicótico

A eletroconvulsoterapia (ECT) constitui um tratamento seguro e efetivo para o

transtorno depressivo maior. É considerada quando há necessidade de resposta
rápida, quando os riscos de outros tratamentos superam os benefícios potenciais,
quando existe história de resposta precária a fármacos, e quando o paciente
demonstra preferência pela ECT.

A estimulação magnética transcraniana repetitiva demonstrou ter eficácia e

não requer anestesia, como no caso da ECT.

Esquizofrenia

A esquizofrenia é caracterizada por ilusões, alucinações, desorganização do

pensamento e do discurso, comportamento motor anormal e sintomas negativos.

Sintomas positivos talvez estejam mais relacionados com a hiperatividade dos

receptores de dopamina no núcleo caudado, enquanto os sintomas negativos e
cognitivos parecem estar mais relacionados com hipofunção dos receptores de
dopamina no córtex pré-frontal.

Disfunção glutamatérgica. A deficiência na atividade glutamatérgica produz

sintomas semelhantes àqueles da hiperatividade dopaminérgica e, possivelmente,
sintomas esquizofrênicos.

Anormalidades relacionadas com a serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT]).

Pacientes esquizofrênicos com exames cerebrais anormais apresentam
concentração sanguínea mais alta de 5-HT, o que mantém correlação direta com o
tamanho do ventrículo cerebral.

Manifestações Clínicas

Perda de contato com a realidade; alucinações (especialmente ouvindo vozes);

ilusões (fixação em ideias falsas); imaginação sobre estar sob influência de alguém
(suas ações controladas por influências externas); pensamento desconexo

Diagnóstico

Critério A: por no mínimo um mês é preciso haver pelo menos dois dos
seguintes sintomas com duração significativa: ilusões, alucinações, desorganização
do discurso, comportamento grosseiramente desorganizado ou catatônico e sintomas
negativos. Ao menos um dos dois sintomas deve ser ilusão, alucinação ou
desorganização do discurso.

Critério B: incapacidade funcional significativa

 Tratamento

Os antipsicóticos de segunda geração (ASGs) (também conhecidos como

antipsicóticos atípicos), exceto a clozapina, são os agentes de primeira linha para o
tratamento da esquizofrenia. Os ASGs (clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina,
ziprasidona e aripiprazol) talvez tenham maior eficácia para os sintomas negativos e
da cognição, mas isso é controverso

Os antipsicóticos que são altamente lipofílicos e com grande capacidade de

ligação às proteínas de membrana e plasmáticas, apresentam grande volume de
distribuição e são em grande parte metabolizados pelas vias do citocromo P450
(exceto a ziprasidona).

A risperidona e seu metabólito ativo 9-OH-risperidona são metabolizadas

pela via CYP2D6. Deve-se considerar a possibilidade de metabolismo polimórfico
naqueles pacientes com efeitos colaterais em doses baixas. O polimorfismo em
CYP1A2 pode causar redução do metabolismo da clozapina