Introdução

Para ser efetivo, um fármaco ansiolítico-sedativo, deve reduzir a ansiedade e

exercer um efeito calmante. O grau de depressão do SNC deve ser o mínimo
compatível com a sua eficácia terapêutica.
Um hipnótico deve produzir sonolência, estimulando o início e a manutenção de um
estado de sono. Os efeitos hipnóticos envolvem uma depressão mais profununciada
do SNC do que a sedação.
Fármacos mais antigos, como os barbitúricos, um aumento da dose pode levar à
anestesia geral, um aumento maior pode deprimir o centro respiratório e vasomotor
do bulbo, levando à coma e morte. Já os benzodiazepinicos, possuem efeito teto,
estando seu efeito limitado a quantidade de substratos disponíveis para ação do
fármaco, que não aumenta a quantidade de neurotransmissores inibitórios, mas sim
sua afinidade por seus receptores.

Estrutura Química
Consiste em um anel aromático (A), fundido a outro anel, ilustrado como “B”. O
substituinte 5-Aril (anel C) aumenta a potência, podendo ser substituído por anel de
cinco
membros fundido às posições 3 e 4, formando derivado antramicínico. É necessário
um substituinte na posição 7, como um halogênico ou grupo nitro, para atividade
sedativo-hipnótico. Grupos
aceptores de elétrons na posição 7 do anel A realçam a atividade. O grupo
nitro, por exemplo, no clonazepam, é o responsável pelo aumento da potência
anticonvulsivante, com efeitos sedativos menos acentuados. Grupos doadores
de elétrons, grupos substituintes volumosos nessa posição e substituições
variadas nas demais posições do anel A, reduzem a atividade. Grupos
aceptores de elétrons nas posições 2’ ou 4’ do anel C aumentam a atividade e,
em outras posições, a diminuem. A
substituição na posição 5 do anel B por carbonila, e na posição 4, por grupo
metílico, dá origem a fármaco antagonista, o flumazenil.

Ácido y-aminobutírico
O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC, sendo sintetizado no
encéfalo, a partir do intermediário
a-cetoglutarato do ciclo de Krebs, que é transaminado em glutarato pela GABA-T.
Subsequentemente, o GABA é formado
a partir do glutamato pela enzima GAD (descarboxilase do Ác.glutâmico); a
presença de GAD,
no neurônio, define uma célula que utiliza o
GABA como transmissor. A marcação imuno-histoquímica da DAG (GAD) é usada
para mapear as vias do GABA no cérebro. Os
neurônios GABAérgicos e os astrócitos capturam GABA por intermédio de
transportadores específicos, removendo, portanto, o GABA após sua liberação.
O GAT1 é o transportador GABA predominante no cérebro e está localizado
essencialmente nos terminais nervosos GABAérgicos, em que recicla o GABA.
O GAT3 está localizado predominantemente nos astrócitos próximos das
sinapses GABAérgicas. O transporte do GABA é inibido por guvacina, ácido
nipecótico e tiagabina. A tiagabina também é utilizada para o tratamento de
epilepsia. O GABA pode ser destruído por uma reação de
transaminação na qual o grupo amino é transferido para o ácido α-cetoglutarato
(para produzir glutamato), com a produção de semialdeído succínico e, em
seguida, de ácido succínico. Essa reação é catalisada pela GABA-transaminase
(GABA-T),
uma enzima localizada principalmente nos astrócitos. É inibida pela
vigabatrina, outro composto usado para tratar a epilepsia. Portanto, o GABA
intraneuronal
também é inativado pelo GABA-T, que o converte em semialdeído succínico, porém
apenas na presença de a-cetoglutarato suficiente. Esse ciclo do GABA serve para
regular os níveis desse neurotransmissor; por conseguinte, GABA-T é uma enzima
que atua tanto na síntese quanto na degradação.

Receptor GABAa
É um receptor transmembrana multimérico que consiste de cinco subunidades
organizadas em torno de um poro central. O receptor fica na membrana dos
neurônios em uma sinapse. O GABA é o ligante endógeno que causa a abertura
deste receptor , uma vez ligado o GABA, a receptor-proteína provoca mudanças na
conformação da membrana, o que acaba promovendo a abertura dos poros, a fim
de permitir íons cloreto (Cl-) passarem e estabelecerem um gradiente eletroquímico.
Devido à inversão de potencial do cloreto, na maior parte dos neurônios fica perto
ou mais negativo do que o repouso membrana potencial, a ativação de receptores
GABAA tende a estabilizar o potencial de repouso, e pode tornar mais difícil para os
neurotransmissores excitatórios depolarizar o neurônio e gerar um potencial de
ação. O efeito obtido é tipicamente inibitório, reduzindo a atividade do neurônio. O
canal GABAA se abre rapidamente e, portanto, contribui para a primeira parte do
potencial inibitório pós-sináptico
Os efeitos ansiolíticos dessa classe de fármacos (benzodiazepínicos) são mediados
por interações alostéricas com o complexo receptor pentamérico benzodiazepina-
GABAA, em especial aqueles receptores GABAA compostos de subunidades α2, α3
e α5 (Capítulos 14 e 17 Goodman 12ª ED). O principal efeito das benzodiazepinas
ansiolíticas é aumentar os efeitos inibitórios do neurotransmissor GABA. Todos os
benzodiazepínicos em uso clínico são capazes de promover a ligação deste
principal neurotransmissor inibitório, o ácido γ-aminobutírico (GABA), aos receptores
de GABA do subtipo GABAA , intensificando desse modo as correntes iônicas
induzidas pelo GABA através desses canais. Os receptores ionotrópicos GABAA
são constituídos de cinco subunidades que se dispõem de modo a formar um canal
de cloreto completo, essas subunidades podem combinar de diferentes maneiras
para formar canais GABAA, mas o tipo mais comum no cérebro é um pentâmero
compreendendo duas subunidades α, duas β e uma γ (α2β2γ).

Os receptores ligam duas moléculas GABA, na interligação entre uma subunidade α

e β. Os benzodiazepínicos atuam nos receptores GABAA, onde ligar-se-ão
diretamente a um local específico distinto do ponto de ligação do GABA. Ao
contrário dos barbitúricos, os benzodiazepínicos não ativam os receptores GABAA
diretamente; em vez disso, ele atuam de maneira alostérica, modulando os efeitos
do GABA. Os benzodiazepínicos e os análogos do GABA ligam-se a seus
respectivos locais nas membranas cerebrais com afinidade nanomolar.
Os benzodiazepínicos e os compostos a eles relacionados podem agir como
agonistas, antagonistas ou agonistas inversos no local de ligação sobre os
receptores GABAA. Nesse local de ligação, os agonistas aumentam e os agonistas
inversos diminuem a quantidade de corrente de cloreto gerada pela ativação do
receptor GABAA. Os agonistas no local de ligação dos benzodiazepínicos deslocam
para a esquerda a curva de concentração-resposta do GABA, ao passo que os
agonistas inversos desviam a curva para a direita. Esses efeitos são bloqueados por
antagonistas do local de ligação dos benzodiazepínicos. Na ausência de um
agonista ou agonista inverso, um antagonista para o local de ligação não afeta a
função do receptor GABAA. Um desses antagonistas, o flumazenil, é usado
clinicamente para reverter os efeitos de altas doses de benzodiazepínicos.

Interações
Devido o efeito depressor dos benzodiazepínicos no SNC, uma interação
farmacodinâmica perigosa ocorre quando há associação com outros fármacos que
aumentam o efeito de sedação e podem levar à depressão respiratória, como os
barbitúricos, os antidepressivos tricíclicos, ou tetracíclicos, os antagonistas dos
receptores da dopamina, como risperidona, usado no tratamento da esquizofrenia,
os opióides e os anti-histamínicos.

As interações farmacocinéticas também contribuem para o aumento dos efeitos

depressores dos benzodiazepínicos, pois inibem o seu metabolismo hepático, a
cimetidina, os inibidores da bomba de prótons, o dissulfiram, a isoniazida, os
estrógenos e os anticoncepcionais orais provocam aumento das concentrações
plasmáticas de benzodiazepínicos, tais como o diazepam e o clordiazepóxido.

CONTRAINDICAÇÕES
Benzodiazepinicos não devem ser administrados a pacientes com
hipersensibilidade a essa classe ou a qualquer excipiente do produto, glaucoma de
ângulo agudo, insuficiência respiratória grave, insuficiência hepática grave (pois os
benzodiazepínicos podem levar à ocorrência de encefalopatia hepática), síndrome
da apneia do sono ou miastenia gravis. Benzodiazepínicos não são recomendados
para tratamento primário de doença psicótica. Eles não devem ser usados como
monoterapia na depressão ou ansiedade associada com depressão, pela
possibilidade de ocorrer suicídio nesses pacientes.

*Este medicamento é contraindicado para menores de 12 anos de idade.

Interações com o álcool: A interação com álcool deve ser levada em

consideração, podendo ser extremamente grave. A utilização de medicamentos
ansiolíticos do grupo farmacológico dos benzodiazepínicos. Estes medicamentos
são considerados bastante seguros, exceto se eles forem utilizados em conjunto
com outras drogas depressoras do Sistema Nervoso Central (SNC), como o álcool
ou calmantes. Observa-se que tanto os benzodiazepínicos quanto o Álcool são
considerados substâncias psicolépticas, e ambas atuam modulando, indiretamente,
a passagem de cloro através dos receptores GABA para o interior das células
nervosas, o que as torna hiperpolarizadas e dificulta a comunicação neuronal,
diminuindo o ritmo de atividade do SNC. Portanto, o Álcool pode potencializar a
ação do benzodiazepínico. Acredita-se que a interação entre essas duas
substâncias pode realmente ser prejudicial para o indivíduo, porque diminui
drasticamente a atividade do SNC, podendo causar um acentuado
comprometimento das funções psíquicas e a diminuição da atividade dos sistemas
cardiovascular e respiratório, o que pode levar à acidentes, problemas de são de
diversos e em casos extremos, atua ao coma e á morte.

Insuficiência hepática: Os benzodiazepínicos podem contribuir para a ocorrência

de episódios de encefalopatia hepática em pacientes com insuficiência hepática
grave. Deve-se ter especial cuidado ao administrá-los em pacientes com
insuficiência hepática leve a moderada. Usando como exemplo o diazepam, durante
seu metabolismo, o seu principal metabólito, DMDZ depende das isoenzimas do
citocromo P450, CYP3A4 e CYP2C19. Os moduladores dessas enzimas podem
levar a alterações na disposição e efeitos de diazepam. São observadas fortes
interações com compostos que afetam simultaneamente as vias metabólicas
oxidativas de diazepam; os efeitos moderados só ocorrem, mesmo com inibidores
fortes, se eles afetam apenas uma das vias metabólicas de diazepam. Os inibidores
de CYP3A4 e CYP2C19 diminuem a taxa metabólica e podem levar a
concentrações mais elevadas do que o normal de diazepam e do metabólito
desmetill e, consequentemente, aos efeitos sedativos e ansiolíticos aumentados /
prolongados. Tais mudanças podem exacerbar os efeitos de diazepam em pacientes
com sensibilidade aumentada, por exemplo, devido à sua idade, função hepática
reduzida ou tratamento com outros medicamentos que prejudicam a oxidação. Os
indutores de CYP3A4 e CYP2C19 podem levar a concentrações inferiores às
esperadas e, portanto, a uma falta da eficácia desejada.