FARMACOLOGIA

Rossana Sousa

BENZODIAZEPÍNICOS

Mecanismo de ação

O neurotransmissor GABA é o principal inibitório do SNC, atuando

principalmente no neurotransmissor GABAa (são canais iônicos dependentes
de ligante). O GABA ao se ligar ao receptor abre o canal, que é permeável a
cloreto (são mais abundantes do meio extracelular), fazendo com que haja
um grande influxo para o meio intracelular. Por ser um íon negativo, faz com
que o interior do neurônio passe para um estado de negatividade elétrica, o
qual é um estado inibitório. Os receptores GABAa não possuem apenas um
sítio de ligação do agonista propriamente dito, como um agonista do GABA,
mas possuem outros sítios de ligação para outras substâncias, as quais não
ativam diretamente a abertura do canal, mas modulam a sensibilidade na
presença do GABA ou de outro agonista. Consequentemente, há outras
substâncias que vão modular a funcionalidade dos receptores (mais ou menos
sensíveis).

Os benzodiazepínicos vão atuar se ligando a sítios de potencialização

dos receptores GABAa (moduladores), aumentando a sensibilidade dos
receptores ao GABA. É ERRADO DIZER QUE SÃO AGONISTAS GABAÉRGICOS.

OBS: diferença entre benzodiazepínicos e barbitúricos - atuam em sítios

de ligação diferentes nos receptores GABAa (antídotos diferentes -
consequência) e os benzodiazepínicos tornam mais provável a abertura dos
canais, mudando o limiar de abertura dos canais (sensibilização), os
barbitúricos aumentam o tempo de abertura dos canais (atuam em canais
gabaérgicos, aumentando o influxo de cloreto, simulando a atividade do
GABA endógeno sem a necessidade da presença desse neurotransmissor
inibitório).

Ambos se ligam a diversos sítios de ligações diferentes em praticamente

todos os subtipos de receptores GABAa, consequentemente, os efeitos
inibitórios são difusos e inespecíficos no SNC.

Efeito terapêutico

1. Efeito sedativo (ansiolítico) - em baixas doses. Em altas doses, vai

ocorrer uma depressão geral do SNC (ansiólise -> rebaixamento sensorial ->
coma -> depressão respiratória -> óbito)

2. Efeito hipnótico (indução de sono) - não precisa de doses altas, não

deixando em depressão respiratória.

OBS: Por ter efeitos hipnóticos e sedativos, não é aconselhável o uso de

benzodiazepínicos para dormir. Os efeitos hipnóticos induzem o sono, o que
seria semelhante ao sono fisiológico, enquanto o efeito sedativo é uma
depressão forçada do SNC, o que gera um sono não adequado. Logo, como
há o envolvimento da depressão do SNC, ele seda a pessoa, o que significa
que não há um sono reparador de fato.

3. Amnésia anterógrada (altas doses) - apenas em casos de uso em

centro cirúrgico para anestesia (causa efeito de sedação, hipnose e a
amnésia)

4. Efeito anticonvulsivante - como são inibidores potentes do SNC, agem

em muito bem em casos de grande excitação do córtex cerebral.

5. Efeito espasmolítico (relaxante muscular) - causam um efeito

espasmolítico central, direto no tônus muscular, através da inibição dos
neurônios motores inferiores do tronco encefálico e medula espinal.
 Intoxicação

1. Coma

2. Depressão respiratória (o que mata a pessoa) - efeito dose

dependente. Ou seja, aumentando a dose, o efeito acontece. Depressão do
tônus muscular.

3. Depressão cardiovascular - atuação no centro vasomotor do tronco

encefálico > hipotensão, bradicardia e inotropismo negativo.

ANTÍDOTO -> Flumazenil (mais usado e disponível) - antagonista sobre

os receptores de ligação dos benzodiazepínicos, com uma afinidade maior
que o próprio benzodiazepínico (desloca o medicamento - antagonismo
competitivo). Funciona também para casos de zolpidem, mas não para
barbitúricos e nem de etanol (receptores diferentes).

Tolerância

Os agonistas GABAérgicos possuem uma tolerância cruzada. Por

exemplo, uma pessoa alcoólatra vai também ter uma tolerância ao
benzodiazepínico, mesmo não tomando o medicamento na vida.

O uso repetitivo gera dessensibilização e os receptores param de

funcionar. Em longo prazo, o próprio GABA endógeno perde o efeito,
causando insônia e irritabilidade. Esse quadro pode levar a dependência
física, pois para o remédio começar a fazer efeito, é necessário aumentar a
dose. Consequência: déficit cognitivo e dores difusas (principalmente
cefaleia), pois o GABA é importante nas vias descentes de modulação da dor,
ficando com o limiar alterado. Em pontos extremos (em casos de pré-
disposição genética), pode levar a epilepsia e psicose. Flumazenil pioraria o
quadro de dependência, pois bloqueia os poucos receptores que ainda
funcionam.