Farmacologia iI

Deisy Gonçalves Mendes – XLI

Maria Clara Conti – XLI

Professora Gérsika Bitencourt

Junção das anotações em aula + transcrição Marina Maciel + transcrição Léo Pedro + transcrição Mari Meireles

4° período – 2021/2
 Hipnóticos e sedativos
- Sedativo é aquele usado para tratar crise de ansiedade, acalmar. Sedativo é sinônimo de
ansiolítico. Eles causam uma leve depressão do SNC. É diferente do termo hipnótico.

- Hipnóticos são medicamentos que induzem o sono, eles causam uma depressão mais profunda
do SNC.

- Muitas vezes, um fármaco sedativo pode se tornar hipnótico dependendo da dose em que ele
é utilizado. Os benzodiazepínicos podem ser usados como sedativos, para acalmar o paciente,
usa benzodiazepínico em uma dose mais baixa, mas ele pode ser usado como hipnótico se
aumentar a dose. Algumas classes de sedativos podem ser usadas como hipnóticos. Alguns
servem apenas para ansiedade.

Exemplo: betabloqueadores (propranolol): ele diminui a sensação de ansiedade, pode aumentar

a dose o que for, mas ele não vai ser hipnótico nunca. Tudo depende da classe, depende do
medicamento.

- Existem grupos que são apenas hipnóticos, um exemplo é a Melatonina: hormônio do sono, as
pessoas usam para dormir, mesmo usando em dose baixa, ela nunca vai ser ansiolítica.

- Outro medicamento apenas hipnótico é o zolpidem. Se reduzir a sua dose ele não se torna
sedativo. Em qualquer dose ele provocará sono.

Resumindo:

 Classes apenas sedativas – buspirona, betabloqueadores

 Classes apenas hipnóticas - melatonina
 Classes que comportam como sedativos ou hipnóticos a depender da dose -
benzodiazepínicos, barbitúricos.

 Um grupo de medicamento pode ter vários usos clínicos dependendo da depressão que causam
no SNC.

- Benzodiazepínico se aumentar extremamente a dose, ele pode causar anestesia no paciente

(vai deixar de ser hipnótico), a mesma classe dependendo da dose que é utilizada ela pode ter
vários usos clínicos diferentes. Nesse caso, paciente pode entrar em coma ou até mesmo em
óbito.

INSÔNIA

- Hoje, um dos maiores problemas que está acometendo a população é a insônia, a população
está dependendo cada vez mais de medicamento para dormir. A insônia é um problema mundial.
- A insônia é a incapacidade do paciente em conciliar o sono, iniciar o sono ou manter o sono
durante toda a noite. Por isso, que a insônia é caracterizada como a falta de qualidade do sono
e pode ser classificada em vários tipos.

- Luz do celular diminui a produção de melatonina que é muito importante para o sono.

 Insônia transitória: muito curta duração, aquela que dura menos de 3 dias, de 3 a 5 dias.
Pode ser causada por problemas no dia a dia, desavença familiar ou problema no trabalho, mas
que seja passageiro. Se souber que é transitória, os protocolos indicam a utilização de
hipnóticos, pois eles pensam no outro dia do paciente. Pode usar o medicamento, desde que o
medicamento não seja usado por período maior que 5 dias. O problema é o indivíduo não parar
com o medicamento e se tornar dependente.

 Insônia de curta duração: aquela que dura um período de 3 dias até 3 semanas. Acontece
devido à perda de emprego, perda de um ente querido, por exemplo. Pode usar hipnótico, mas
desde que seja usado até 20 dias.

 Insônia de longa duração ou crônica: perdura por mais de 3 semanas, o paciente convive
com a insônia no seu dia a dia. Como é de longa duração, ela vai usar o medicamento por toda a
vida dela. Esse uso ao longo prazo traz 2 problemas: tolerância (necessário aumentar a dose
para manter o efeito) e dependência. É melhor avaliar e descobrir qual é a causa da insônia. Ela
geralmente tem um motivo. Exemplo: paciente tem doença de base, tem ansiedade, e a
ansiedade acaba prejudicando o sono, ou paciente que tem problema de saúde que altera a
qualidade do sono, ou algum medicamento que o paciente toma que causa o problema. Assim, é
muito melhor acabar com a raiz do problema.

 Insônia em idosos

TRATAMENTO

 Etiologia: olhar a causa, descobrir a causa dessa insônia.

 Higiene do sono: verificar se no dia a dia da pessoa há fatores que estão contribuindo para
prejudicar o sono. Toma café dia inteiro, dorme durante o dia. Uso de celular a noite, inibe
síntese de melatonina. Ou seja, você muda o seu estilo de vida para melhorar o seu sono.

 Se fizer tudo, e não melhorar aí pode começar a usar hipnóticos.

- Se a insônia for no início da noite, temos que utilizar medicamentos com meia vida de
eliminação curta, de início de ação rápido, no máximo 1 hora, mas se a insônia for ao terço
médio/final, é mais interessante tomar medicamentos com meia-vida de eliminação longa, pois
ele possui duração de ação maior, e o paciente toma antes de dormir. Para pacientes de idade
avançada, também é interessante tomar medicamentos com meia-vida de eliminação longa, pois
a atividade residual do fármaco diminui a ansiedade no dia seguinte. Fármacos com meia vida
de eliminação curta, no meio da noite já estarão eliminando o medicamento.

- Medicamentos com meia vida de eliminação longa tendem a causar reação adversa o outro dia.
Tendem a causar sedação residual, pessoa acorda sonolenta, letárgica, ainda está sob ação do
benzodiazepínico, pois demora para ser eliminado. O risco de sedação residual é maior, podendo
comprometer a atividade diária do paciente. Fármacos com meia vida de ação longa são bons
para pacientes ansiosos, quando a ansiedade é a causa da insônia. Pois ele vai acalmar o paciente
e melhorar a qualidade do sono noturno.

- Dentro das classes dos sedativos e hipnóticos a mais importante e mais utilizada no dia a dia
até hoje são os benzodiazepínicos. Os benzodiazepínicos são uma classe de medicamentos que
podem ser exemplificados e todos possuem o mesmo mecanismo de ação.

- Fatores a serem considerados: via de administração, dose do hipnótico, sensibilidade do

paciente, indicação do medicamento

- Cuidado: sedativo  hipnótico  anestésico  coma  morte

- São os mais utilizados na clínica, como sedativos e hipnóticos. Quando usados em dose baixa,
atuam como sedativos, mas em doses altas são hipnóticos.

- Eles são medicamentos considerados seguros, em relação aos barbitúricos:

 Dose terapêutica afastada da dose tóxica: grande margem de segurança.

 Causam menor grau de dependência quando comparado aos barbitúricos.
 Não produzem interação medicamentosa ao nível de biotransformação (indução
enzimática), mas não quer dizer
que ele não faça interação.

- Exemplos: Clonazepam, Diazepam,

Midazolam, Alprazolam, entre outros.

- Todos possuem o mesmo mecanismo de

ação e, quando exercem seu mecanismo,
podem ligar em regiões diferentes do
receptor, apresentando indicações
diferentes na clínica, como transtorno
de ansiedade, insônia, pré-medicação
para anestesia, crises convulsivas, entre
outros.
 MECANISMO DE AÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS

- Os benzodiazepínicos se ligam no receptor de GABA e potencializam a ação do GABA por

aumentar a sua ligação em seu receptor promovendo assim
hiperpolarização neuronal.

- O receptor de GABA é inotrópico (ele permite passagem de íons,

nesse caso o cloreto), quando o GABA se liga no seu receptor, ele
permite abertura de poro e entrada de cloreto no neurônio. Esse
receptor é formado por subunidades (3 tipos: alfa, beta e gama),
cada benzodiazepínico se liga a uma subunidade diferente, mas
todos no mesmo receptor. É por isso que cada benzodiazepínico é
utilizado para uma função diferente.

- Quando o benzodiazepínico se liga no seu sítio de ação, ele altera a conformação do receptor
gabaérgico, porque ao se ligar acontece o deslocamento de uma molécula chamada de
gabamodulina, assim altera conformação do receptor. Quando ele muda de conformação ele
aumenta a afinidade pelo GABA que se torna mais afim do seu receptor. Então, se o GABA está
ligando mais vezes, a frequência de ligação aumenta e a frequência de abertura do canal de Cl
aumenta, assim há hiperpolarização do neurônio.

Resumindo: Benzodiazepínico se liga ao receptor de GABA, libera a GABA modulina, que muda
a conformação do receptor. Ao mudar a conformação, o GABA aumenta a afinidade pelo seu
sítio de ligação. Quanto mais GABA se liga no sitio de ligação, mais cloreto entra no neurônio e
maior será a hiperpolarização neuronal, consequentemente, maior será a depressão do SNC.

- Outras substâncias também se ligam nesse receptor, como os barbitúricos, o etanol. Mas eles
ligam em sítios diferentes. Isso explica porque não se pode ingerir álcool com
benzodiazepínicos, porque, como eles não competem pelo mesmo sítio de ligação, ao usar as duas
substâncias, elas se ligam nos seus respectivos sítios e gerará uma hiperpolarização intensa,
com intensa inibição do SNC, uma vez que ambas aumentam a afinidade do GABA pelo seu
receptor.

- Diazepam (alfa), clonazepam (gama), oxazepam (beta). O clorodiazepoxido é muito usado para
tratar transtorno de ansiedade, ele é mais ansiolítico; midazolam é mais usado para anestesia
para causar amnésia anterógrada; flurazepam é mais usado para tratar insônia. A indicação
clínica muda devido a subunidade gabaérgica que ele se liga.

- Quanto a biotransformação, alguns aos serem biotransformados geram metabólitos ativos,

possibilitando uma duração de ação longa. Outros, geram metabolitos inativos, com duração de
ação curta.

- Quando a pessoa toma um diazepam ele vai ser distribuído e chega no sistema nervoso central,
lá ele vai hiperpolarizar o neurônio, depois de produzir seu efeito ele vai para o fígado para ser
metabolizado, lá ele vai produzir um metabolito ativo chamado de nordiazepam. O nordiazepam
vai para o sistema nervoso central e depois vai para o fígado e gera oxazepam, que é outro
metabólito ativo que volta para SNC, depois ele volta para o fígado e se complexa com ácido
glicurônico, se torna hidrossolúvel.

- Midazolam cai na corrente sanguínea, vai para o SNC, vai para o fígado e já é conjugado com
o ácido glicurônico e vai ser excretado.

- É a quantidade de metabólitos ativos que faz ser de ação curta ou longa.

- Benzodiazepínicos por mais que sejam antigos, ainda são muito prescritos, porque existem
algumas vantagens da classe dos benzodiazepínicos:

 Eles têm vários usos clínicos: ansiolítico, hipnóticos, relaxante muscular,

anticonvulsivantes, causam amnesia anterógrada, por isso que é usada antes de cirurgias
(usam muito midazom, ele causa relaxamento muscular e amnesia anterógrada, ele não se
lembra do que aconteceu durante a cirurgia). Boa noite cinderela, na composição existe
benzodiazepínicos. Alta dose ou via parenteral para ter amnésia anterógrada (quando o
paciente não se lembra do que aconteceu quando estava sob efeito do medicamento. Por
isso que benzodiazepínicos são usados no centro cirúrgico para que o paciente não se
lembre daquela situação de "trauma").
 Outro uso clinico dos benzodiazepínicos é para tratar as crises convulsivas, pois é um
depressor do SNC e ao causar a hiperpolarização neuronal, ele diminui a despolarização
e excitabilidade desse SNC tratando as crises convulsivas.
 O benzodiazepínico tem uma boa margem de segurança, um alto índice terapêutico, ou
seja, a dose eficaz é distante da dose letal. Por mais que utilize todos os dias, o risco de
toxicidade é menor.
 Eles necessitam de um tempo mais longo para causar dependência e tolerância do que,
por exemplo, os barbitúricos. Barbitúricos induzem tolerância e dependência muito
rápido. Quando usa benzodiazepínico por mais de 15 dias, a retirada abrupta pode
 ocasionar síndrome de abstinência, muitas vezes o grau depende do quanto o paciente
tomou de medicamento.
 Eles não causam nem indução, nem inibição enzimática. Ou seja, não interferem no
metabolismo de outros medicamentos. A grande maioria dos benzodiazepínicos é
metabolizado por CYP3A4 e CYP2C19. Ele utiliza enzima para ser metabolizado, mas não
causa indução nem inibição. Mas eles podem estar envolvidos em interações
medicamentosas, por exemplo, existem medicamentos que são inibidores enzimáticos:
cimetidina, eritromicina, omeprazol. A enzima está inibida. O benzodiazepínico não será
metabolizado, acumulará no organismo e irá causar depressão profunda do sistema
nervoso central.

- Interação farmacodinâmica sinérgica (é outro tipo de interação com benzodiazepínicos)

aditiva: quando o paciente usa outro medicamento depressor do SNC. Exemplo: anti-
histamínicos, álcool. O etanol é uma substância que se liga no receptor de GABA, porém em um
sítio de ligação diferente do benzodiazepínico, ou seja, ele não compete com o álcool pela ligação
no receptor. O álcool também vai se ligar e ambos vão favorecer a entrada de cloreto no
neurônio. Quando o benzodiazepínico é usado junto com outros depressores do SNC.

- Outra interação é que alguns medicamentos podem inibir as enzimas que metabolizam os
benzodiazepínicos, como a cimetidina.

- Eles podem interagir com outros fármacos que deprimem o SNC, como anti-histamínicos de
primeira geração, ansiolíticos, alimentos.

- Pode existir reações adversas, dependendo da dose. Em doses terapêuticas, quando atinge
o pico plasmático, os benzodiazepínicos causam confusão mental, lentidão de pensamento
(letargia), falta de coordenação motora, sonolência, e se possuir meia vida eliminação longa,
causa sonolência diurna residual (quando paciente toma o remédio a noite).

- Quando se aumenta a dose, casos de overdose, altas doses, há depressão profunda do SNC e
parada dos centros respiratórios e cardíacos, podendo ocasionar morte. Isso também ocorre
em associação de benzodiazepínicos com outras substâncias depressoras do SNC. Se o paciente
tem propensão a distúrbios respiratórios (DPOC), mesmo em doses terapêuticas esses
medicamentos potencializam a depressão respiratória.

- Por fim, podem causar tolerância (precisa de aumento de dose para ter mesma função
farmacológica), risco de dependência e efeitos paradoxais (incomuns e individuais).

- O antagonista usado como antídoto em intoxicação com benzodiazepínico é o Flumazenil, que

atua bloqueando o sítio de ligação do benzodiazepínico. Indicado em casos de suicídio, para
acelerar recuperação de pacientes pós-procedimentos. Ele possui meia-vida de eliminação
curta, e por isso tem que se atentar a meia-vida de eliminação do benzodiazepínico, em alguns
casos sendo necessários doses subsequentes de Flumazenil.
- Todo benzodiazepínico é classificado quanto a sua duração de ação. Benzodiazepínicos de ação
longa são aqueles que possuem meia vida de eliminação longa, os principais exemplos são:
diazepam, clordiazepóxido e flurazepam. O flurazepam em si não possui duração de ação longa,
porém ao ser metabolizado, ele gera metabólitos que demoram de ser eliminados do organismo.

- Duração de ação curta: lorazepam, midazolam.

- Larazepam, oxazepam (não vai precisar de enzimas): para idosos.

- Desvelafaxina: matabólito ativo da venlafaxina.

- Pacientes com problemas hepáticos e pacientes idosos: benzodiazepínico de ação curta.

- Benzodiazepínico de primeira escolha para idosos: lorazepam. Também pode ser usado o
oxazepam. Os benzodiazepínicos de longa duração, assim como aqueles que liberam metabólitos
ativos não são indicados para idosos, cujo fígado já não é o mesmo.

- Quando for idoso e for no terço médio/final usa um de ação intermediária que é clonazepam
(rivotril).

- Os medicamentos inibidores de CYP3A4 e CYP2C19 podem interagir com os benzodiazepínicos.

- Por mais que seja uma classe segura e conveniente, eles também possuem reações adversas.
Quando os benzodiazepínicos atingem o pico plasmático (2 horas), a concentração plasmática
máxima na corrente sanguínea, eles podem causar sedação, sonolência, letargia, fadiga
muscular, confusão mental, ou seja, distúrbios neurais que são efeitos colaterais que podem
acontecer dentro da dose terapêutica.

- Quando usado em doses elevadas pode causar: depressão cardíaca ocasionada pela depressão
no miocárdio e vasodilatação coronariana. Essas duas juntas podem levar o paciente a queda de
pressão arterial. O paciente pode apresentar depressão respiratória sendo que os problemas
cardíacos e respiratórios são os principais motivos de intoxicação por benzodiazepínicos. Essa
depressão respiratória não ocorre em doses normais (doses terapêuticas), a menos que o
paciente apresente distúrbios respiratórios de base, como por exemplo, doença pulmonar
obstrutiva crônica ou apneia obstrutiva do sono. O risco de depressão respiratória pode
acontecer mesmo em doses normais, por isso, o benzodiazepínico é contraindicado para
pacientes que possuem essas patologias ou se utilizados é necessário fazer monitorização da
função respiratória. Existem outros problemas que podem estar associados ao uso de
benzodiazepínicos.

- Alguns benzodiazepínicos podem causar efeitos paradoxais: paciente apresenta uma

resposta totalmente contrária do esperado dos benzodiazepínicos, ao invés de ter redução do
SNC, ele fica muito agitado, às vezes precisa deixar de fazer o procedimento e depois pedir
para retornar. O lorazepam é um que menos causa efeitos paradoxais em idosos, ou seja, o
efeito paradoxal pode variar de benzodiazepínico para benzodiazepínico.
- Quando um paciente se intoxica com benzodiazepínico, tem um antagonista que é flumazenil.
É único que pode ser usado, o flumazenil é medicamento usado por via endovenosa por infusão
venosa contínua (não pode por via oral, porque sofre extenso metabolismo de primeira
passagem), ou faz doses intermitentes do flumazenil. Nunca usa flumazenil em bolus (dose
única), pois ele vai sair do quadro, mas vai voltar, ele tem meia vida de eliminação muito curta,
a meia vida de eliminação é de 1 hora, ele é eliminado rapidamente do organismo. Dentro daquela
hora ele pode até exercer uma melhora clínica, mas vai voltar o efeito, ainda mais se for um
benzodiazepínico de ação longa, repete a dose de flumazenil várias vezes para que esteja 100%
livre.

- Uma dose média é 1 a 2 mg de flumazenil: dose suficiente para retirar o paciente da dose de
intoxicação. Se chegar a 5mg e não tiver resposta terapêutica, a intoxicação não é por
benzodiazepínico.

MECANISMO DE AÇÃO: flumazenil é um antagonista benzodiazepínico, ou seja, ele compete

com benzodiazepínico pelo sítio de ligação no receptor gabaérgico. Ele desloca o
benzodiazepínico do receptor, ele não deixa o benzodiazepínico se ligar ao receptor.

- Pode ser usado para reverter a ação de um benzodiazepínico. Às vezes usa durante um
procedimento cirúrgico, mas muitas vezes, termina o procedimento cirúrgico e ele ainda está
sob ação do benzodiazepínico. Pode acelerar esse processo de reversão do efeito do
benzodiazepínico, exemplo: despertar pós-cirúrgico.

- São sedativos hipnóticos mais antigos que existe. Até a descoberta dos benzodiazepínicos,
eles eram bastante utilizados. Depois do advento, eles começaram a deixar de serem utilizados.
A utilização clínica dele diminuiu muito.

MECANISMO DE AÇÃO

- O mecanismo de ação é muito parecido com os

benzodiazepínicos, eles também são capazes de
hiperpolarizar o neurônio. Eles se ligam nos receptores de
GABA e aumentam a entrada de cloreto no neurônio
hiperpolarizando o neurônio. O barbitúrico tem um sítio
de ligação diferente dos benzodiazepínicos.
Benzodiazepínico aumenta a frequência de abertura do
canal de cloreto, abre mais, entra mais cloreto e
hiperpolariza o neurônio. O barbitúrico aumenta a
duração de abertura do canal de cloreto. Canal fica aberto por mais tempo.
- Barbitúricos tem um mecanismo adicional, além de se ligarem no receptor de GABA
(potencializa sinapses inibitórias), eles deprimem sinapses excitatórias. Os barbitúricos
também são capazes de bloquear um receptor chamado de AMPA. Esse receptor é o receptor
de glutamato (glutamato é neurotransmissor excitatório). Ele bloqueia a ligação do glutamato
no receptor de AMPA. Por isso, não haverá entrada de carga positiva no neurônio e, assim, o
neurônio não despolariza. Ele hiperpolariza o neurônio e impede a entrada de carga positiva,
esse é o motivo pelo qual eles tem maior capacidade de causar depressão no SNC do que os
benzodiazepínicos, porque eles têm esse mecanismo de ação adicional.

- Glutamato pode ligar em 3 receptores (AMPA, NMDA e Kainato) e de qualquer forma será
excitatório, uma vez que promove a despolarização.

- Por esse mecanismo adicional, os barbitúricos são menos seguros que os benzodiazepínicos.

- Benzodiazepínicos são muito utilizados na pré-anestesia. Existem barbitúricos que são

anestésicos. Benzodiazepínicos podem gerar anestesia, mas em doses muito altas.

- Exemplo de barbitúricos que causam anestesia é: tiopental.

CURVA DOSE X RESPOSTA

- A mesma dose de benzodiazepínico e barbitúrico: o barbitúrico pode gerar coma. Doses altas.
Isso comprova seu uso clinico menor.

- Sedativos e hipnóticos: benzodiazepínicos e barbitúricos

- Só sedativos: fluoxetina, venlafaxina (são antidepressivos, mas em doses baixas funcionam

como ansiolíticos).
- Clonazepan (rivotril) é um benzodiazepínico. O barbitúrico mais usado é o fenobarbital
(gardenal). A caixa do fenobarbital tem tarja vermelha, ou seja, é de uso controlado. Já o
clonazepam é prescrito nas receitas azuis, a tarja do benzodiazepínico é preta.

- Muitas pessoas tentam suicídio com rivotril porque pensam que a tarja preta indica que o risco
de matar é maior. Na realidade, o mais letal é o fenobarbital, pois causa maior depressão do
SNC.

CLASSIFICAÇÃO

- Barbitúricos são classificados em 4 tipos de acordo com o uso terapêutico:

1. AÇÃO ULTRA RÁPIDA E ULTRA CURTA: o medicamento inicia sua ação em questão de
minutos, mas a duração de ação é ultrarrápida, não ultrapassa 20 min. Eles são usados por via
endovenosa, e o início de ação é de 20 segundos. Exemplo: tiopental, que é um anestésico geral
utilizado para induzir a anestesia, por ter início de ação ultrarrápido.

2. AÇÃO RÁPIDA E CURTA: eles podem ser usados tanto por via parenteral intramuscular
ou endovenosa. Tem início de ação rápida (cerca de 10 minutos), mas a duração de ação é um
pouco mais prolongada que o primeiro, podem durar de 2 a 3 horas. Exemplo: pentobarbital e
secobarbital. Usados para acalmar o paciente, quando está muito agitado.

3. AÇÃO INTERMEDIÁRIA: usado por via intramuscular ou oral, tem uma duração de ação
mais longa, varia de 6 a 12 horas, usado para pacientes que tem insônia no final de noite.
Exemplo: butabarbital e amobarbital. Ele gera sonolência residual, sendo interessante para
pacientes ansiosos.

4. AÇÃO PROLONGADA: mais usados na clínica até hoje, duração de ação até 24 horas.
Exemplo: fenobarbital (gardenal): anticonvulsivante, por ser muito eficaz e barato, ele continua
sendo bastante prescrito ainda hoje; barbital (venoral). São muito utilizados para tratar as
crises convulsivas (principalmente o fenobarbital: barato e redução da frequência posológica).
Mas esses medicamentos não são mais medicamentos de primeira escolha para tratar
convulsões, principalmente em clínicas especializadas, pois já existem outros medicamentos que
não causam os problemas do barbitúrico (citados abaixo).

- Eles produzem vários efeitos colaterais: mesmo em doses terapêuticas, eles têm maior
capacidade de produzir sonolência residual e distúrbios cognitivos, o risco de reações
paradoxais também é maior e muitos pacientes se queixam de distúrbio no trato gastro
intestinal, como náuseas e vômitos. Mas um dos maiores problemas é o fato deles serem
indutores enzimáticos (principalmente a CYP3A4) e por isso interferem no metabolismo de
outros medicamentos, causam muita interação medicamentosa. Indutores de CYP. Além disso,
são capazes de induzir substâncias endógenas: hormônios esteroides, vitamina K e vitamina D.
Se a vitamina D tem metabolismo acelerado, ela vai ser mais excretada e pode produzir
problemas de metabolismo ósseo, a mulher precisa repor essa vitamina no organismo.
- Além disso, ele pode induzir crises de porfiria.

Porfiria intermitente aguda: É uma alteração na síntese do grupo HEME, com sintomas cutâneos
e sistêmicos. Pacientes que tem susceptividade de porfiria se usa barbitúrico, eles aumentam
o risco da doença. Eles são capazes de induzir a síntese de uma enzima chamada de ALA-
sintetase, é a enzima responsável pela síntese de porfirinas que faz parte do grupo HEME das
hemácias. Paciente com porfiria já tem síntese elevada de porfirinas e o uso de barbitúricos
aumenta essa quantidade desencadeando os sintomas. Assim, o metabolismo do grupo heme
estará aumentando o risco de surgimento de sintomas característico das porfirinas. O
barbitúrico é mais susceptível a causar depressão respiratória e do músculo cardíaco que os
benzodiazepínicos. Quando usado em doses terapêuticas, os barbitúricos tendem a causar
redução de frequência cardíaca e redução da pressão arterial. Porém, se a dose for elevada a
depressão miocárdica se agrava, a hipotensão fica mais intensa e o paciente pode evoluir para
o quadro de arritmias cardíacas e até mesmo parada cardíaca, que é a principal causa de morte
causada por barbitúrico. Se o paciente se intoxicar com o barbitúrico, não existe antídoto.

Resumindo os efeitos colaterais nos aparelhos:

 Aparelho respiratório: depressão respiratória

 Aparelho cardiovascular: doses normais (leve hipotensão e bradicardia) e superdosagem

(depressão miocárdica - acentuada hipotensão, bradicardia, grave arritmia e parada cardíaca)

 Fígado: interações medicamentosas (aumento do metabolismo de vitaminas D e K e hormônios

esteroides)

 Aparelho urinário: superdosagens (oligúria, anúria – ação antidiurética)

Intoxicação aguda: tentativa de suicídio ou erro de dose. Parada cardíaca, depressão

miocárdica e parada respiratória. Manter paciente vivo, ventilação mecânica. Tem que alterar
pH da urina. Fenobarbital é ácido, basificar a urina com bicarbonato, ele vai se ionizar e vai ser
excretado. Existem pacientes que chegam intoxicados por fenobarbital, mas deve alcalinizar a
urina, desde que tenha uma função renal boa. Se o rim não estiver bom tem que fazer
hemodiálise, o volume de distribuição do fenobarbital não é alto.

Intoxicação crônica: período de tempo prolongado, tolerância e dependência. Dessa forma, ao

parar de tomar os pacientes tem síndrome de abstinência.

 Flumazenil bloqueia o sítio de ligação do benzodiazepínico, e não do barbitúrico. Então, não

reverte o efeito em casos de intoxicação.
OBS: serotonina tem receptor 5-HT.

BUSPIRONA

- É só ansiolítico. Ela regula, ajusta os níveis de serotonina no SNC. A pessoa que tem ansiedade
tem alteração nos níveis de serotonina (normalmente está elevada).

- A buspirona é um agonista dos receptores 5-HT. Normalmente, na sinapse serotoninérgica,

tem vesículas sinápticas com serotonina, que vai ser liberada na fenda e se ligar nos receptores
presentes no neurônio pós-sináptico. Mas no neurônio pré-sináptico também tem receptor de
serotonina, o 5-HT1A. Quando a serotonina se liga no receptor 5-HT1A pré-sináptico, a
liberação de serotonina pelo neurônio diminui. A buspirona, como é agonista (liga no receptor e
imita a ação de alguém, nesse caso da serotonina), ao se ligar no receptor 5-HT1 vai diminuir a
liberação de serotonina para fenda, reduzindo o excesso de serotonina.

- Ela tem algumas vantagens, reduz a ansiedade sem causar sono (sedação residual), nem
dependência. Buspirona não é depressor do SNC.

- Porém, ela tem uma desvantagem: início de ação é muito lento, ela começa a fazer um efeito
de 4 a 6 semanas.

* Ela é muito usada junto com benzodiazepínico, quando quer fazer o desmame do
benzodiazepínico, continua com benzodiazepínico e introduz o buspirona, aí nesse período de
tempo que demora a fazer efeito, vai diminuindo a dose do benzodiazepínico.

BETABLOQUEADOR

- Também são medicamentos ansiolíticos, porque disfarçam os sintomas da ansiedade, eles não
tratam, só mascaram. Reduz a taquicardia, diminui tremores, porque bloqueiam receptor beta
no coração.

- Os fármacos betabloqueadores podem ser usados para tratar sintomas de ansiedade, pois
diminuem o efeito simpático. Porém, temos que nos atentar aos efeitos mediados pelos
betabloqueadores de primeira classe, pois geram efeitos colaterais em receptores beta sem
seletividade.

- São antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos.

- Propranolol é contraindicado para pacientes com asma.

- Mesmo em doses baixas não servem como ansiolítico e vão produzir sono.

MELATONINA

- É o hormônio do sono, produzida pela glândula pineal e se liga em receptores presentes no

núcleo supraquiasmático. Ela se liga em receptor MT1 e MT2. Em MT1 ela induz o sono; no MT2
ela controla o ciclo sono/vigília. Porém, algumas pessoas não produzem como deveria, pode-se
repor ela.

- A meia vida da melatonina endógena é de 30 a 50 minutos. Quando coloca em comprimido teria

que repor muitas vezes, aí fizeram uma reformulação, é chamada de circadin, é um comprimido
de liberação prolongada. O paciente toma o comprimido 1 hora antes de dormir, ele tem início
de ação rápido, os adjuvantes vão liberando a melatonina aos poucos.

- Não causa risco de dependência, pois é algo endógeno.

- Pessoas já dependentes de benzodiazepínicos possuem menor resposta à melatonina.

RAMELTEONA

- Esse medicamento é um agonista dos receptores de melatonina que se ligam tanto no MT1
quanto no MT2. Tem uma estrutura química parecida, se liga e faz o que a melatonina faz, a
duração de ação dela é mais longa. Como é parecido, o mecanismo é mais lento. Porém, ao ser
metabolizado é mais lento, demora mais para ser eliminado, a sua meia vida de eliminação é mais
longa.

VANTAGEM: tendem a produzir menos efeitos adversos, não produzem dependência,

consequentemente, paciente pode usar por tempo prolongado e não causar tolerância nem
dependência.

- Quem toma benzodiazepínico não consegue trocar pela melatonina. O sono do benzodiazepínico
não é o mesmo da melatonina.

COMPOSTOS Z

- Apenas hipnóticos.

 Todos os medicamentos dessa classe começam com a letra Z.

Exemplo: zolpidem, zopiclon, zaleprone.

- Tem o mesmo mecanismo de ação dos benzodiazepínicos e todos eles se ligam aos receptores
de benzodiazepínicos na subunidade alfa 1 do receptor gabaérgico. Não são benzodiazepínicos
porque não possuem a estrutura básica deles. Os medicamentos que se ligam em alfa 1 tem
grande poder hipnótico, elas não ligam no beta, nem no gama. Elas só são hipnóticas, para ser
relaxante tem que ligar em gama, ela não é ansiolítico e não causa amnésia anterógrada.

 Se o paciente se intoxicar: administrar flumazenil. Ele se encaixa no mesmo receptor que

benzodiazepínico.

- Vantagem em relação aos benzodiazepínicos: causam menos dependência e tolerância.

- Desvantagem: só tem efeito hipnótico porque só se liga no receptor alfa-1 do receptor

gabaérgico.

 Cada droga Z tem uma indicação clínica diferente.

ZOLPIDEM

- Tem início de ação rápido. Ele é interessante para tratar insônia de início de noite, bom para
iniciar o sono. Porém, ele tem meia vida de eliminação curta (2 a 3 horas). Não produz
metabólitos ativos, então o mecanismo de ação é intermediário.

ZOLPIDEM MR

- De liberação lenta. Ele induz o sono e o MR mantém o sono. Ele pode ser usado par todos os
tipos de insônia, ele pode causar sonolência residual.

ZALEPLONE

- Também tem início de ação rápida, a meia vida de eliminação é muito curta, menos de 1 hora.
Não tem na formulação de liberação prolongada. É bastante usado para pacientes que acordam
no meio da noite esporadicamente, porque não teria sonolência residual.

ZOPICLONE

- Apresenta maior meia vida de eliminação, pode chegar a 6 horas. Tem em média de 5 a 6 horas.
Causa muita sonolência residual, pacientes reclamam de gosto metálico na boca após o uso (parte
é excretado pela saliva). Pode ser usado para tratar insônia no terço médio/final de noite. Ao
ser metabolizado ele produz metabólitos ativos. Cuidado ao prescrever para pacientes com
problemas hepáticos ou idosos. Os idosos terão muita dificuldade de excretar e os metabólitos
ficarão acumulados aí terá uma potencialização do SNC, aumentando o risco de tontura, queda,
ele é evitado para pacientes que tenham problemas hepáticos. Se for usado para idosos, tem
que diminuir a dose.
 Tratamento de alcoolismo
- Clinicamente podemos deparar com 3 situações:

 Intoxicação aguda - paciente que intoxica com grandes quantidades de álcool em um

curto período de tempo.
 Indivíduo que é etilista crônico, bebe sempre e quando retira o álcool ele entra em
síndrome de abstinência.
 Indivíduo que quer parar de beber, mas não consegue fazer isso sozinho, precisa do
auxílio de medicamentos.

- Até o século XIX, as bebidas alcoólicas eram muito diluídas, pois não existia sistema de
tratamento, purificação de água, e o objetivo era repor líquidos e nutrientes. Com o tempo, seu
uso alternou para a recreação, comemorações, com intuito de consumo de quantidades
moderadas, mas algumas pessoas fazem o uso indiscriminado, sendo as principais responsáveis
pelo gasto do dinheiro público nesse tratamento, como intoxicações agudas e abstinências. A
inserção do indivíduo etilista numa família, muitas vezes, sofre com as síndromes de
abstinência, violência, agressividade e alteração do comportamento.

- O etanol passa por todas as etapas que um medicamento necessita com relação a
farmacocinética.

- Ele é uma molécula hidrossolúvel, mas quando administrado por via oral sofre uma absorção
rápida, por ter baixo peso molecular, ultrapassando facilmente as membranas do TGI.

- Quando administrado via oral, seu pico plasmático ocorre em 30 minutos a 1 hora após
ingestão. Ele é absorvido no estômago e, principalmente, no intestino delgado. A sua velocidade
de absorção é variável de acordo com a presença de alimentos no TGI, sendo retardada a
passagem do etanol do estômago para o duodeno na presença destes, e por isso, a ingestão de
álcool com estômago vazio acelera a sua absorção.

- Quando chega no sangue, precisa ser distribuído, e o etanol possui alto volume de distribuição
para os tecidos mais vascularizados, ou seja, sai facilmente da corrente sanguínea e atinge os
tecidos, destacando-se o SNC. No SNC existem receptores para o etanol, que é um sítio de
ligação no receptor do GABA, ele se liga, hiperpolariza o neurônio e gera depressão do SNC.
Quanto maior o volume e período de tempo que o indivíduo utiliza o álcool, maior as chances de
se desenvolver dependência.
- Após ser distribuído, precisa ser metabolizado, e ele utiliza principalmente a via da álcool
desidrogenase, e também o sistema microssomal, CYP4502E1.

ÁLCOOL DESIDROGENASE

- Está presente no intestino. Então, uma parte desse álcool já é metabolizado no intestino e o
restante será absorvido. Aqui, a quantidade de álcool desidrogenase é variável de indivíduo para
indivíduo e até mesmo entre os sexos. Já é sabido que pessoas do sexo masculino tem mais
álcool desidrogenase intestinal do que as mulheres. Isso significa que as mulheres absorvem
mais álcool do que os homens, podendo se embebedar com mais facilidade.

- Outro local que possui a álcool desidrogenase é o fígado, principal local de biotransformação
do etanol. E essa via da álcool desidrogenase é a principal via de metabolização também.

- Quando o etanol chega no fígado para ser

metabolizado pela álcool desidrogenase, o que
ela faz é retirar um hidrogênio do etanol e doa
para o seu cofator, o NAD, formando NADH.

- O etanol, quando perde o H+, se oxida e forma

o Acetaldeído, considerado tóxico para o
organismo, pois seu acúmulo promove reações
adversas, como desconforto, rubor facial,
cefaleia pulsátil, náuseas e vômitos, ou seja, os
sintomas de ressaca. Quanto mais você bebe,
mais acetaldeído você produz, mais ressaca
você tem.

- Por isso, no fígado existe outra enzima

chamada de Aldeído desidrogenase ou
acetaldeído desidrogenase que retira um
hidrogênio do acetaldeído e converte para o NAD, formando novo NADH, e o acetaldeído
oxidado forma o Acetato, composto hidrossolúvel eliminado na urina.

- O Acetato também é substrato para síntese de acetil-CoA, que é usado para síntese de ácidos
graxos, podendo ocasionar aumento de peso, logo, quanto maior o consumo de álcool, mais a
pessoa engorda.

- A aldeído desidrogenase está em menor quantidade em asiáticos, o que faz aumentar os níveis
de aldeído no organismo, gerando efeitos de ressaca mais proeminentes nestes indivíduos.

SISTEMA MICROSSOMAL DE OXIDAÇÃO DO ETANOL

- Quando o indivíduo aumenta a dose de etanol (> 100 mg de álcool por dL de sangue), a via
da álcool desidrogenase satura, pois precisam de cofatores para atuar nas reações, mas eles
estão em decadência pela grande utilização, e então atua a via do citocromo também chamada
de sistema microssômico de oxidação do etanol.

- A CYP2E1 faz o mesmo trabalho da álcool desidrogenase no fígado, mas possui cofator
diferente, que é o NADP e ao ganhar o hidrogênio se transforma em NADPH, e o etanol se
transforma em acetaldeído, que aí sofre ação da aldeído desidrogenase normalmente, forma o
acetato e é excretado pela urina.

* Consumo crônico do álcool induz CYP2E1, faz com que a pessoa metabolize e excrete álcool
mais rapidamente. Com isso, a pessoa se torna tolerante, precisa de uma dose maior para se
embriagar.

EXCREÇÃO

- A maior parte será excretada pela urina (acetato é hidrossolúvel) – principal via de excreção
é a renal.

- Parte do etanol é exalado também pelos pulmões, por isso se faz o teste do bafômetro.

- Paciente que ingeriu grande quantidade de álcool em um curto período de tempo.

- É importante abordar este indivíduo rapidamente, pois quanto maior a quantidade de etanol
no sangue, maior a depressão do SNC, principalmente no tronco encefálico, que pode causar
depressão respiratória e devemos impedir aspiração de vômitos.

 Tem 2 objetivos principais:

 Impedir aspiração do vômito

 Depressão respiratória.
- A conduta nesses casos, leva em consideração:

• Reposição de glicose: o álcool inibe a neoglicogênese, e por isso precisamos ofertar energia
para o sangue, haja vista a hipoglicemia. Usa-se então uma solução glicosada se for necessário,
deve-se fazer a glicemia capilar antes de administrar.

• Reposição hidroeletrolítica: solução fisiológica, pois o paciente vomita muito e possui micção
aumentada, visto que o etanol inibe o ADH. Em casos mais graves, é preciso dosar os níveis de
potássio, para evitar eventos cardíacos. Então, vamos repor líquidos e íons.

• Tiamina: o álcool inibe a absorção de vitamina B1, importante para o SNC. Quanto mais a
pessoa bebe, menores os níveis de vitamina B1. Ela deve ser reposta se o paciente apresentar
sintomas da Síndrome de Wernicke-Korsakoff, com confusão mental, ataxia, paralisia dos
músculos oculares. A tiamina não é usada somente na forma aguda, mas também para pacientes
com uso a longo prazo. É usada por via parenteral no hospital e depois pode continuar por via
oral.

- Ela ocorre em paciente dependente do álcool, e muitas vezes a família mantém a dependência
da pessoa, para evitar que ela saia de casa. Em outros casos, a própria família pode dar um
basta e evitar sustentar o vício.

- Varia de acordo com a quantidade de álcool ingerida. Quanto mais a pessoa ingere, maiores os
sintomas dessa síndrome.

- Nesses casos, a interrupção abrupta do álcool gera sintomas, após 6 a 8 horas da parada.
Podem surgir casos de agressividade, agitação psicomotora, ansiedade, tremores e diminuição
do limiar para a crise convulsiva. Esse quadro fica grave por uns 2 dias, e o paciente precisa ser
internado.

- O protocolo de tratamento é:

• Reposição de tiamina: durante 7 a 15 dias via intramuscular e depois reposição via oral (1
comprimido de 300 mg).

• Benzodiazepínico: atua pra tirar o paciente da crise, substituindo o papel de ligação do etanol
no receptor de GABA. Podem ser usados como primeira escolha os de meia vida de eliminação
longa (gera metabólitos ativos após biotransformação), como o Diazepam, Clordiazepóxido.
Logo, o paciente toma menos vezes ao dia e o efeito se mantém por um tempo considerável.
Alguns pacientes possuem problema hepático, e aí outros benzodiazepínicos devem ser usados,
como os de meia vida de eliminação curta, como o Lorazepam, Oxazepam.
- Nesse tratamento, pode-se iniciar doses padrões e posteriormente vai reduzindo (desmame),
e a depressão do SNC vai reduzindo gradativamente, até que o paciente fique totalmente livre
do medicamento. Geralmente o tempo de uso é de uma semana.

- Esse tratamento não garante que o paciente vá parar de beber, pois estamos tratando a
agitação da crise, mas ele terá os efeitos diminuídos que foram causados pela abstinência. Após
ele passar pela crise, temos que usar medicamentos que auxiliam a parar o uso de etanol.

- Só os medicamentos não são suficientes, além disso, esses medicamentos não podem ser
usados por toda a vida. Então, nessa fase que o paciente foi retirado da síndrome de
abstinência, é de extrema importância o apoio da família e acompanhamento psicoterápico.
Muitos pacientes acham que não são dependentes, e a psicoterapia existe para fazer com que
o paciente entenda a necessidade do uso medicamentoso.

Dissulfiram (antietanol): - A indústria farmacêutica retirou esse medicamento do mercado.

– 1 comprimido 250 mg por dia. Ele atua inibindo a aldeído desidrogenase, ou seja, se a pessoa
não beber ele não gera sintomas, mas se a pessoa beber, o aldeído será acumulado e ocasionará
sintomas da ressaca no paciente.

- Ele não inibe a vontade de beber, mas o mecanismo gera sintoma caso o paciente beba, o que
dá uma característica de desobediência no indivíduo, que se quiser beber, não tomará o
medicamento.

- O tempo necessário para que o paciente pare de beber e usar o medicamento é 12 horas. O
paciente não pode ingerir nenhum componente com substância alcoólica, pois ele terá
apresentação sintomática.

- O Metronidazol (antibiótico) também consegue inibir a aldeído desidrogenase, prejudicando

o metabolismo do etanol e acumulando o Acetaldeído (efeito Antabuse ou efeito dissulfiram).
O paciente pensa que o álcool corta o efeito do antibiótico, mas é o contrário. Sulfonilureias e
cefalosporinas também podem causar esse efeito.

Naltrexona: - Quanto maior o consumo de álcool, maior a liberação de peptídeos opioides que
se ligam nos seus receptores e geram uma sensação de prazer. As endorfinas, encefalinas serão
liberadas e darão prazer ao beber o álcool.

- Esse medicamento é antagonista de receptor opioide, então ela bloqueia os receptores

opioides no SNC. Com isso, quando o indivíduo consumir álcool, ele não vai ter a sensação de
prazer, bem-estar. Esse medicamento retira a vontade do paciente ingerir bebidas alcoólicas.
– 50 mg uma vez ao dia (VO).

- Se o paciente parar de tomá-lo, pode voltar a beber, e por isso, esse tratamento deve ser
associado a uma psicoterapia.

- Porém, este medicamento, assim como o Dissulfiram, aumenta as enzimas hepáticas AST e
ALT (marcadoras de função hepática) quando tomados por tempo prolongado, por isso, não
podem ser associados no tratamento.

- Se um paciente for dependente de opioide, como a codeína, morfina, fentanil, heroína,

oxicodona, a Naltrexona não é indicada para estes pacientes, e eles apresentarão sintomas
de abstinência de opioides.

Acamprosato: – 3 vezes ao dia.

- Ele atua inibindo a síndrome de abstinência de um paciente, encorajando-o a parar de beber,

pois é considerado um falso álcool, sendo agonista gabaérgico e bloqueia os receptores de
glutamato (NMDA).

- Geralmente, os pacientes em psicoterapia têm medo de parar de beber pela síndrome de

abstinência, e se ele fizer o uso de Acamprosato ele não sentirá a síndrome. A síndrome ocorre
porque não tem nada ligando no receptor de GABA e há excesso de descarga de glutamato,
causando excitação neuronal elevada. Ao inibir o receptor de glutamato, diminui a
excitabilidade.

- Ele faz com que o paciente não tenha a abstinência quando parar de beber, pelo seu mecanismo
de ação.

- Ele não é metabolizado no fígado e é excretado pelo rim. A sua desvantagem é a frequência
posológica alta, 3 vezes ao dia (8 e 8 horas). Sua dose também depende do peso do paciente
(comprimido de 333 mg):

 Mais de 60 quilos: 2 comp. de 333 mg a cada 8 horas.

 Menos de 60 quilos: 1 comp. de 333 mg a cada 8 horas.

- Durante a síndrome, o benzodiazepínico é mais utilizado, mas estes medicamentos são

importantes para evitar que a síndrome aconteça. Pode ser usado com Dissulfiram e Natrexona,
pois não causa lesão hepática.
 Anestésicos gerais
- Existem vários tipos de anestésicos gerais e cada medicamento possui uma indicação
terapêutica diferente, dependendo do quadro clínico do paciente. Eles têm o mesmo mecanismo
de ação. Porém, os efeitos adversos podem variar dependendo do paciente.

- O primeiro anestésico geral foi descoberto por William Morton, ele descobriu o éter. O éter
não é mais usado, já caiu em desuso.

- Atualmente vemos uma gama muito grande de anestésicos gerais. São medicamentos pouco
seguros por causa do grau de depressão do SNC. Porém, já existem equipamentos para
monitorização do paciente durante a anestesia. É considerado um pouco perigoso, uma classe
de medicamentos considerada pouco segura, mas tudo é monitorizado.

- Anestésicos gerais são medicamentos capazes de causar uma depressão reversível e não
seletiva do sistema nervoso central, sendo que ela deve ser reversível (em qualquer momento,
deve–se conseguir voltar o paciente) e não seletiva, porque não consegue anestesiar apenas uma
parte do SNC.

- Anestésico geral precisa possuir quatro pilares básicos que sustentam sua atividade
farmacológica:

 Possuir capacidade de produzir analgesia: paciente não pode sentir dor.

 Amnésia: paciente tem que possuir perda de memória durante o procedimento.
 Relaxamento de musculatura esquelética.
 Perda dos reflexos autônomos enquanto o paciente estiver sob efeito daquele
medicamento.

 Todos anestésicos gerais são classificados em endovenosos e inalatórios.

ENDOVENOSOS

- Os endovenosos são utilizados para indução, porém também podem ser utilizados para
manutenção, para manter o estado anestésico. Ele é usado para indução, porque como é
administrado diretamente na corrente sanguínea, o seu início de ação é muito rápido. É mais
rápido do que qualquer inalatório.

- A outra vantagem é que não há necessidade de utilização de equipamentos de máquina de

vaporização para esse procedimento, simplesmente com uma punção venosa já consegue
administrar o medicamento.

- Além disso, a maioria dos anestésicos endovenosos potencializam as sinapses inibitórias, e o

único anestésico endovenoso que só bloqueia a sinapse excitatória é a cetamina (NMDA).
 INALATÓRIOS

- Os inalatórios são mais utilizados para manter o estado anestésico, pois precisam passar por
barreiras no sistema respiratório (absorção), o que os faz não serem mais rápidos que os
endovenosos. Porém, já existem anestésicos inalatórios mais novos que causam pouca irritação
de vias aéreas e também podem ser utilizados para induzir.

- Os inalatórios têm algumas desvantagens:

 Ao chegar nos alvéolos pulmonares, ele precisa ser absorvido para cair na corrente
sanguínea (acaba demorando um pouco), por mais que seja muito irrigado;
 O paciente, muitas vezes, sente o aspecto da máscara ameaçador, esse aparato faz com
que esses medicamentos sejam pouco utilizados para indução.

- Todos os anestésicos inalatórios potencializam as sinapses inibitórias (GABA e glicina) e

inibem as sinapses excitatórias (NMDA).

- Os anestésicos endovenosos potencializam as sinapses inibitórias, eles potencializam a ação

do gaba e também podem aumentar a ação de outro neurotransmissor inibitório que é a glicina.

- Do endovenosos o que é diferente é a ketamina. Ao invés de potencializar as sinapses

inibitórias, ela bloqueia as sinapses excitatórias, ou seja, bloqueia os receptores de glutamato
impedindo o influxo ou a entrada de carga positiva no neurônio, diferente dos anestésicos
inalatórios.

- Todos os inalatórios tanto potencializam as sinapses inibitórias, quanto inibem sinapses

excitatórias.

RESUMINDO:

Endovenoso – indução anestésica. Potencializa as sinapses inibitórias (exceto a cetamina).

Inalatório – manutenção anestésica. Potencializa as sinapses inibitórias e inibem as excitatórias

 Induz com endovenoso e depois coloca a máscara e mantém a anestesia com o inalatório.

- Existem algumas características para considerar o anestésico geral bom, ideal:

1. Capacidade de causar indução anestésica rápida e recuperação rápida do paciente, quando o
anestesiologista desliga a máquina de infusão ou inalação.

2. O aprofundamento da depressão do SNC não deve ser sentido, ou seja, deve ser sutil. Além
disso, deve ser rápido. Existem estágios da anestesia, até chegar na fase de anestesia, ele deve
passar por estágios, mas o paciente não deve sentir, deve ser de maneira sutil.

 ESTÁGIOS DA DEPRESSÃO DO SNC

Estágio de analgesia: o paciente vai ter perda da sensação dolorosa e, no final dela, o paciente
vai apresentar analgesia e amnésia.

Estágio de excitação: é uma fase de sofrimento do paciente. Ele pode se debater, pode ter
náuseas e vômitos, pode urinar de maneira involuntária, respiração se torna irregular. É por isso
que os anestésicos mais novos possuem uma fase de excitação mais curta, isso os torna
melhores.

Estágio de anestesia: a respiração vai sessando até parar. Existem alguns fatores que
demonstram que o paciente está no estágio de anestesia. O paciente tem perda dos reflexos
palpebrais, midríase, alteração da movimentação do globo ocular. Isso caracteriza o paciente
como estando na fase de anestesia. Tomar cuidado, pois alguns medicamentos usados no pré-
cirúrgico podem causar esses sintomas. Atropina é muito usada para diminuir as secreções
brônquicas e facilitar o processo de intubação, mas ela causa midríase (anti-colinérgico). O
paciente pode usar no pré-cirúrgico medicamentos que diminuem a frequência respiratória,
utilizou, por exemplo, um analgésico opioide que é muito comum de causar depressão
respiratória. Para sair da analgesia e vir para anestesia pode durar 15 segundos. Ele tem que
ficar na anestesia todo o procedimento cirúrgico, não pode passar para a fase 4.

Estágio de depressão bulbar: Depressão do centro vasomotor da medula oblonga pode

apresentar queda de pressão grave, depressão respiratória grave, paciente tem risco de óbito.

3. Capacidade de promover relaxamento de musculatura esquelética.

4. Boa margem de segurança. Todo anestésico geral tem um baixo índice terapêutico, a dose
anestésica é perto da dose letal. Boa é para garantir que se utilizado em doses terapêuticas o
paciente precisa apresentar baixa probabilidade de ter efeitos colaterais graves.

- Um anestésico geral isolado não tem todas as características consideradas ideais. É por isso
que existe atualmente, uma técnica chamada de anestesia balanceada. É o ato de se associar
outras classes de medicamentos ao anestésico geral para potencialização do seu efeito. Quando
você utiliza um benzodiazepínico com pré-medicação, é para causar sedação, relaxamento
muscular, amnésia anterógrada, acalmar o paciente.
- O próprio anestésico geral não tem grande capacidade analgésica. Ex: o propofol é um
anestésico endovenoso mais utilizado no bloco. Mas a potência analgésica dele é baixa, ele é
usado sempre com um opioide como fentanil, alfentanil, remifentanil, sulfentanil. Remifentanil
não depende das enzimas do fígado (citocromo P450) para ser metabolizado, ele é metabolizado
pelas esterases plasmáticas, é bom para quem tem problema hepático.

- Paciente está usando ketamina, ela tem baixa capacidade de causar relaxamento muscular:
ela é muito usada com benzodiazepínico ou associar com um bloqueador neuromuscular. Pode
ser usado com succinilcolina, rocuronio ou pancuronio, são bloqueadores neuromusculares. O
fato de associar um anestésico endovenoso com inalatório é uma anestesia balanceada.

- Atualmente pode usar 2 técnicas: endovenoso + inalatório; ou anestesia venosa total (AVT)

Anestesia Venosa Total: durante o procedimento só vai usar medicamentos endovenosos tanto
para manter, quanto para induzir. O propofol pode ser utilizado para induzir, para manter +
fentanil + bloqueador neuromuscular.

- Existem 4 muito conhecidos e usados:

 Tiopental
 Propofol
 Etomidato
 Ketamina

TIOPENTAL

- Medicamento da classe dos barbitúricos (ultracurto e ultrarrápido) que possui uma grande
lipossolubilidade e, por isso, ultrapassa a membrana plasmática com facilidade inclusive passa
pela barreira hematoencefálica.

- Ele induz a anestesia em 20 segundos, a concentração plasmática terapêutica é alcançada

dentro de 1 a 2 minutos. Então em 1 minuto, o paciente já está em anestesia. Porém, por ser
muito lipossolúvel, ele se acumula no tecido adiposo e por isso não deve ser usado para
manutenção do estado anestésico, ele sofre processo de redistribuição, isso faz demorar a
recuperação do paciente. Então, ele não é muito utilizado para manter, só quando não precisa
de uma recuperação rápida.

- Ao atingir a corrente sanguínea, ele se liga a mais de 70% de proteínas plasmáticas. Devido a
essa ligação extensa, deve-se tomar cuidado com pacientes portadores de problemas hepáticos
e com hipoalbuminemia, pois eles podem apresentar potencialização do efeito do tiopental,
aumentando a fração livre, o efeito farmacológico e a depressão no SNC.
- Pacientes com susceptibilidade de porfiria intermitente aguda não devem utilizar o tiopental,
porque ele faz parte dos barbitúricos (que alteram a ALAsintase), eles alteram a síntese de
porfirinas, aumentam a síntese de heme.

- Ele é atualmente um dos menos usados na clínica. Ele é usado só para induzir e causa muitas
reações adversas como: risco de causar grave depressão no SNC, principalmente em paciente
que tem queda de albumina ou queda da função hepática, reduz o metabolismo e o consumo de
O2, é capaz de reduzir a pressão intracraniana (PIC - os inalatórios tendem a aumentar a PIC).
Ele é bom para pacientes que tem traumatismos cranianos ou para pacientes com pressão
intracraniana alta, ele também diminui pressão intraocular. Ele é capaz de produzir depressão
respiratória e por isso, no pós-cirúrgico, o paciente pode apresentar apneia prolongada durante
a recuperação anestésica, ele tem alguns momentos de dificuldade respiratória.

- Tiopental é capaz de reduzir a pressão arterial (hipotensão arterial): vasodilatação periférica

e depressão miocárdica. Para o paciente hipertenso ele é uma boa escolha.

PROPOFOL

- É um dos mais usados. É o anestésico endovenoso mais popular que existe.

- Ele pode ser usado tanto para induzir, quanto para manter o estado anestésico.

- Tem como vantagem a rápida indução e a rápida recuperação.

- Ele é popular, porque os pacientes costumam deambular (recuperar) quando utilizam o propofol
nas suas cirurgias. O tempo de recuperação é mais rápido, a velocidade de metabolismo do
propofol é 10x maior que a do tiopental, ambos são metabolizados no fígado, porém a velocidade
de metabolização do propofol é mais rápida. Além disso, o propofol é metabolizado no fígado e
em tecidos extra-hepáticos (pois, a velocidade de metabolismo do propofol é maior que a
quantidade de sangue que chega no fígado), ele é eliminado muito mais rapidamente, do que a
quantidade de sangue que chega no fígado, um lugar muito comum são os pulmões (tem enzimas).
Ele tem atividade anti-hemética, tem poucas queixas de náuseas e vômitos no pós-cirúrgico.

 Desvantagens:

 Ele tem baixa potência analgésica, depende de um analgésico opioide para ser utilizado.
 Ele é leitoso, é uma emulsão, depois de retirado da ampola, ele não pode ser
reaproveitado. Como é uma emulsão existe grande risco de contaminação microbiana da
emulsão, pode causar uma bacteremia ou septsemia.
 O propofol é um depressor respiratório e também é capaz de reduzir a pressão arterial,
porque ele é um depressor miocárdico mais potente que o tiopental, então a queda da
pressão arterial envolvendo o propofol é quase certa, também reduz pressão
intracraniana e pressão intraocular.
 ETOMIDATO

- É interessante para quem tem reserva cardiovascular limitada: problemas cardíacos e

hipotensos.

- Dentre os anestésicos endovenosos, ele é o que menos influencia na depressão respiratória e

miocárdica.

- O etomidato é considerado um medicamento seguro. Isso porque a dose considerada eficaz

do etomidato é mais distante da dose que causa depressão respiratória e miocárdica, quando
comparada com tiopental e propofol.

- Ao mesmo tempo, o etomidato possui algumas desvantagens:

 Pode produzir dor no local da injeção e, por isso, ao induzir o paciente com etomidato,
pode ser necessário a utilização de anestésicos locais para diminuir a dor.
 Pacientes podem apresentar movimentos involuntários durante a indução, que podem ser
amenizados com uma pré-medicação com benzodiazepínicos.
 Pode causar depressão da função da glândula suprarrenal, ele pode causar depressão
adrenal (mesmo usando em doses terapêuticas). Diminuindo assim, a síntese de hormônios
corticoides e, por isso, o paciente pode apresentar, durante a cirurgia, desequilíbrio
hidroeletrolítico, hipotensão arterial e oligúria (alteração do fluxo urinário), podendo ser
necessário à reposição de eletrólitos no organismo do paciente.
 Possui baixa potência analgésica, necessitando associação com opioide.

- Uma vantagem: possui um tempo de recuperação rápida do paciente, ele é rapidamente

metabolizado pelo fígado gerando metabólitos inativos. Por isso, pode ser usado tanto para
induzir, quanto para manter a anestesia. É usado para pacientes que já tem o risco de ter
alterações cardiológicas ou respiratórias durante a cirurgia.

CETAMINA: KETAMINA

- É o único anestésico endovenoso que tem mecanismo de ação diferente. Enquanto os outros
endovenosos potencializam sinapses inibitórias, a ketamina bloqueia os receptores de NMDA
do glutamato. Ela impede a despolarização neuronal.

- Ela produz uma anestesia dissociativa, ou seja, ela é capaz de produzir algumas reações no
paciente durante seu uso. Ex: delírios, alucinações, sonhos vívidos, catatonia (perda da
capacidade de controlar os movimentos).

- Para evitar esses problemas é só fazer uma pré-medicação anestésica com benzodiazepínico,
ou diazepam ou midazolam, dependendo do tempo de duração do procedimento.

- Ela é o único anestésico endovenoso capaz de aumentar a pressão arterial, porque ela é capaz
de inibir a receptação de NA. Ela aumenta a atividade do SN simpático, por isso é interessante
em pacientes que tem choque cardiogênico. Se tem que aumentar a pressão do paciente, usa
ketamina. Ela aumenta a pressão intracraniana e a pressão intraocular.

- De todos os endovenosos, ela é a que possui maior capacidade analgésica.

* Por aumentar a atividade simpática, pode ser usada para pacientes com COVID-19, pois o
aumento de noradrenalina aumenta a broncodilatação e facilita a respiração.

- Ketamina pode ser usada ambulatoriamente para realização de alguns procedimentos, para
limpeza de queimaduras, remoção de crostas e limpeza de feridas em crianças. Atualmente, a
ketamina é utilizada até para tratar pacientes psiquiátricos (psicoses/esquizofrenia), usam
para tratar crises.

- No bloco pode usar os benzodiazepínicos. Eles não são usados isoladamente para indução da
anestesia, mesmo sabendo que em doses altas eles podem induzir a anestesia. Mas, quando
aumenta a dose, pode ter vários efeitos adversos. Então, eles são muito mais utilizados como
adjuvantes dos anestésicos.

- Dentre os benzodiazepínicos, destacam-se: diazepam, lorazepam, midazolam. Dentro da classe

dos benzodiazepínicos tem diferença de uso.

- Diazepam e lorazepam são considerados não hidrossolúveis, isso quer dizer que, durante a
aplicação desses medicamentos, eles podem produzir irritação no local de aplicação, irritação
tecidual, enquanto o midazolam, por ser hidrossolúvel é considerado menos irritante durante a
aplicação. O midazolam está em uma solução hidrossolúvel, mas o midazolam quando atinge o
sangue (no pH sanguíneo) ele se torna lipossolúvel, ele tem mesmo que virar lipossolúvel para
poder ultrapassar a barreira hematoencefálica.

 Qual benzodiazepínico usar para pré medicação? Midazolam ou diazepam?

O midazolam deve ser escolhido, ele tem vantagens em relação ao diazepam:

 Possui início de ação mais rápida.

 A curva dose x resposta do midazolam é mais inclinada. Isso significa que pequenos
aumentos de dose do midazolam garantem uma resposta farmacológica mais intensa. O
paciente começa a ter uma sedação do SNC maior.
 A meia vida de eliminação do midazolam é mais curta, ou seja, tem um tempo de
recuperação mais rápida. Não tem necessidade de flumazenil. Mas tem muito hospital
que ainda utiliza o diazepam.

- Diferenciam-se dos anestésicos endovenosos por serem mais usados para manutenção da
anestesia, e também pelo mecanismo de ação, atuando tanto como agonista inibitório quanto
bloqueador excitatório.
- São classificados de 2 grandes formas: eles podem ser gases ou líquidos voláteis.

 Dos gasosos: óxido nitroso (gás hilariante).

 Os outros são líquidos que coloca na máquina de vaporização:

 Halotano: mais antigo que existe.

 Isoflurano
 Desflurano
 Enflurano
 Sevoflurano

* Eles também podem ser chamados de halogenados.

* Os halogenados são adquiridos na forma líquida e coloca-se no aparelho de vaporização para

transformá-lo em vapor, inalado pela máscara.

- Falando desses medicamentos, alguns termos são importantes:

CAM: concentração alveolar mínima: É a concentração do anestésico necessária para produzir

a anestesia em 50% dos pacientes. Ela se assemelha a DE50 (dose eficaz para 50% dos
pacientes). Para anestesia inalatória a gente não usa miligramas, mas sim concentração em
porcentagem. Anestésico não pode ser puro, tem que colocar oxigênio.

- A CAM pode nos mostrar a potência do anestésico.

 Quanto menor a CAM, maior a potência do anestésico respiratório: precisa de uma

concentração menor para ter a resposta farmacológica.

- A concentração para anestesiar um paciente é variável de paciente para paciente. Pode

precisar de 0,5 CAM e para outro 1,5 CAM. Têm pacientes que podem necessitar de uma
concentração menor ou maior. Paciente idoso vai precisar de uma dose menor, pois tem uma
taxa de metabolização menor. Pacientes que usam benzodiazepínicos todos os dias, para esses
pacientes que já tomam sedativos hipnóticos, vai precisar de uma dose menor para anestesiar.

- 1 CAM anestesia 50%, mas pode mudar de paciente para paciente.

- A CAM do Desflurano é de 6,5%, isso significa que, quando um grupo de pessoas utilizam este
anestésico, cerca de 50% dos indivíduos estarão no estado anestésico nessa concentração. A
CAM do Sevoflurano é de 2,0%, e aplicamos o mesmo conceito anterior.

Exemplo: pensando nesses dois medicamentos citados acima, analisando sua CAM, qual deles é
mais potente? O Sevoflurano, porque precisa de concentrações menores para gerar anestesia
em 50% dos pacientes. Logo:

 Quanto menor a CAM de um anestésico inalatório, maior sua potência farmacológica

- Ela é dada em porcentagem pois é sempre inalada com outros gases, como o oxigênio.

CP: coeficiente de partição sangue-gás: mede a solubilidade do anestésico em um

determinado meio, por exemplo, se disser que tem CP sangue-gás alto: tem muita solubilidade
no sangue, se for baixo, é pouco solúvel no sangue.

 Quanto menor o coeficiente de participação sangue-gás, mais rápido o início de ação.

- Existem alguns fatores que influenciam no início de ação do anestésico inalatório. Dentre os
fatores é a solubilidade desse anestésico. Quanto maior o coeficiente de partição sangue-gás,
quanto mais solúvel no sangue ele for, mais lento será o início de ação desse fármaco. Quanto
menor o coeficiente sangue-gás, maior será o início de ação.

 Existem 3 compartimentos: ALVÉOLO/ SANGUE/ SNC.

- Quanto paciente inala, ele chega aos alvéolos. Ele tem que ser capitado pelos capilares
sanguíneos. Ele vai para o sangue, do sangue ele tem que passar para o SNC. O halotano tem
coeficiente sangue-gás mais alto, ou seja, ele tem alta solubilidade no sangue.

- Quando o óxido nitroso atinge o compartimento sanguíneo, ele não vai se dispersar no sangue
igual o halotano. O halotano se dispersa, algumas moléculas vão para SNC, mas ele gosta mesmo
é do sangue. O óxido nitroso não tem afinidade pelo sangue. Então, ele vai para SNC.

- Para o anestésico inalatório começar a fazer efeito, ele precisa atingir um equilíbrio de
concentração no alvéolo/sangue e SNC. Então, o óxido nitroso tem início de ação mais rápido
(porque ele é menos solúvel no sangue).

- A CAM não se relaciona com coeficiente de partição. Pode ter um anestésico muito potente,
mas que tem início de ação lento.

- O anestésico inalatório que tem menor potência é o desflurano, porque tem maior CAM.

- O anestésico inalatório que tem maior início de ação é o óxido nitroso, porém ele é pouco
potente.

- Existem alguns fatores que influenciam no início de ação dos anestésicos. Quanto mais solúvel
o anestésico for no sangue, mais lento será seu início de ação.
- Outros fatores que influenciam no início de ação:

1 – SOLUBILIDADE (COEFICIENTE DE PARTIÇÃO)

 Comparando o Halotano com o Sevoflurano, qual deles tem início de ação mais rápido?

O Halotano possui Coeficiente de partição sangue-gás muito elevado, logo, muito solúvel no
sangue, enquanto o Sevoflurano possui este coeficiente mais baixo, sendo menos solúvel no
sangue.

Quando o paciente inala o anestésico, ele chega no alvéolo, é absorvido e captado para o
sangue e vai para o SNC. Um anestésico inalatório tem seu efeito iniciado quando a sua
concentração está equivalente entre os alvéolos, sangue e SNC. Por exemplo, o Halotano,
como possui alta solubilidade, se dispersa pelo sangue facilmente e a chance de ele passar para
o SNC é menor, pois é preciso um tempo maior para equilibrar as 3 fases, logo, o início de ação
é mais demorado.

Já o Óxido nitroso, como é menos solúvel, passa mais rapidamente para o SNC e também
chega em maior concentração, tendo um efeito farmacológico mais rápido. Quanto menor a
afinidade pelo sangue, mais rápido o efeito no SNC.

Porém, quando comparados com relação a potência, o Halotano vence, pois é o que tem a
menor CAM, necessitando de doses menores para iniciar a sua ação. Logo, a Potência está
relacionada com a Concentração, e o Início de ação está relacionado com o Coeficiente de
Partição.

O Sevoflurano é um dos medicamentos mais utilizados hoje para indução, pois ele possui um
odor adocicado e tem um Coeficiente de partição sangue-gás baixo.

2 – CONCENTRAÇÃO DO ANESTÉSICO NO AR INALADO

- Quanto maior a concentração do anestésico inalado, mais rápido o início de ação, pois atinge
o SNC mais rapidamente. Essa situação é importante para anestésicos que possuem Coeficiente
de partição sangue-gás elevado, em momentos que temos de utilizar especialmente este
anestésico, para acelerar a anestesia podemos aumentar a concentração do medicamento.

- Por mais que seja lento (se tiver alto coeficiente de partição sangue-gás), pode aumentar a
concentração no ar inspirado.

3 – TAXA DE VENTILAÇÃO PULMONAR

- Quanto maior a taxa de ventilação pulmonar, mais rápido será o início de ação do medicamento.
Ou seja, este também é um mecanismo para acelerar o início de ação de anestésicos muito
solúveis no sangue. Mais anestésico será inalado e o início de ação será acelerado.

- Quanto maior o fluxo de ar inalado na ventilação mecânica, o início de ação é mais rápido.

4 – FLUXO SANGUÍNEO PULMONAR

- Se eu aumentar o fluxo sanguíneo pulmonar de um paciente, onde eu estou induzindo com

anestésico inalatório com coeficiente de partição sangue gás alto, se o paciente tiver aumento
do fluxo sanguíneo pulmonar o início de ação será menor, porque aumenta o compartimento de
sangue, o medicamento terá mais sangue para se solubilizar, o inicio de ação será mais lento.

Exemplo: paciente que vai utilizar Enflurano – possui Coeficiente de partição pouco alto

 Se esse paciente chegar com hipovolemia, o fluxo sanguíneo pulmonar é menor. Se usar
Enflurano, o início de ação é mais rápido ou demorado?

Como houve redução do fluxo sanguíneo no pulmão, o compartimento arterial se reduz, então
há menos sangue para o anestésico se dispersar, então a tendência é que ele chegue no SNC
mais rapidamente, e além disso, o paciente apresenta aumento da frequência respiratória,
aumentando a taxa de ventilação pulmonar, acelerando a captação do anestésico.

5 – GRADIENTE DE CONCENTRAÇÃO NO SANGUE ARTERIAL E VENOSO

- Se tiver mais anestésico na via venosa, significa que as vísceras extraneurais estão o
captando, sobrando menos para o sangue arterial, e então seu início pode ser retardado.

- Quanto maior a diferença de concentração do anestésico no sangue arterial e venoso, por

exemplo, sangue venoso com baixa concentração do anestésico, mais lento será o início de ação
do anestésico. Porque isso significa que os tecidos extra neurais estão captando o anestésico
e vai sobrar menos anestésico para chegar no SNC.
 Paciente usa halotano, chega com choque cardiogênico, vai ter menos sangue, vai ter início
de ação mais rápida, ele tem aumento da taxa de respiração, aumento da frequência
respiratória. O anestésico vai ser captado mais rápido.

ÓXIDO NITROSO

- É chamado de gás hilariante, porque na hora que coloca a máscara, ele causa pequenos
espasmos faciais que se assemelham com o riso.

- Ele puro, não é usado no bloco cirúrgico para induzir ou manter, porque ele tem uma CAM alta,
ele tem potência muito baixa. Mas, ao mesmo tempo, o coeficiente de pressão-sangue-gás é
baixo, então seu início de ação é rápido.

- Isoladamente ele não é usado no bloco, o que se usa muito é oxido nitroso em clínicas, para
reduzir ansiedade. Ele é usado como sedativo ou ansiolítico. Porém, tem o cilíndro no bloco, ele
é usado em associação com outros anestésicos, para potencializar o efeito do outro anestésico.

- Ele é capaz de produzir o efeito do segundo gás, ou seja, ele tende a potencializar a ação do
outro gás associado a ele. Isso é favorecido primeiramente porque ele é depressor do SNC,
então pode-se diminuir a dose do outro gás (menor efeito adverso). E, quando o indivíduo inala,
ele é capaz de causar expansão dos alvéolos, facilitando a inalação do segundo anestésico
inalatório utilizado. Alguns pacientes podem apresentar pneumotórax. Ao utilizar o segundo
gás, ele será mais captado pela corrente sanguínea, ou seja, acelera o início de ação de outro
inalatório. Pode diminuir a dose desse segundo gás.

- Se utilizado por períodos prolongados, pode diminuir a absorção de vitamina B12, podendo
ocasionar anemia megaloblástica nos pacientes.

- Ao mesmo tempo, tem a vantagem de ser utilizado com segurança, em pacientes com problemas
hepáticos, porque o óxido nitroso é quase 100% eliminado pelo ar exalado dos pulmões e por
isso não necessita de ser biotransformado no fígado.

HALOTANO

- É um anestésico pouco usado na clínica, porque além de possuir início de ação lenta (possui
alto coeficiente de participação sangue-gás) também é capaz de produzir toxicidade no fígado,
ele é muito hepatotóxico.

- Possui cerca de 60 a 80% de eliminação inalterada, quer dizer que essa quantidade é eliminada
pelos rins sem depender do fígado, mas 20 a 40% precisa do fígado para ser eliminado, e sua
metabolização forma um metabólito chamado de ácido trifluoroacético, que vai oxidar a
membrana dos hepatócitos causando lesão hepática. Alguns pacientes podem evoluir pra caso
de necrose hepática, necessitando de transplante de fígado.
- O halotano é capaz de produzir arritmias cardíacas, é capaz de sensibilizar o miocárdio
para a ação das catecolaminas, o coração fica mais sensível a ação da NA e adrenalina, podem
piorar em paciente com feocromocitoma, ou pacientes que utilizem medicamentos que
estimulem o simpático.

- O halotano, assim como alguns bloqueadores neuromusculares pode precipitar crises de

hipertermia maligna, doença genética em que o paciente tem alteração dos canais de cálcio,
alteração no canal de rianodina que é o canal de cálcio presente na membrana do retículo
sarcoplasmático. Existem algumas situações que são deflagradoras da doença (bloqueador
muscular succinilcolina ou anestésicos inalatórios, principalmente o halotano). Quando o
paciente entra em contato com o halotano, o canal de cálcio do retículo sarcoplasmático se abre
e sai muito cálcio do retículo e vai para o citoplasma das células. Esse excesso de cálcio: aumento
de temperatura, rigidez muscular, taquicardia. É uma doença grave potencialmente fatal, ele
pode vir a óbito, se não detectar e usar o tratamento adequado que é o dantroleno. Ele é
bloqueador dos canais de cálcio, ele bloqueia a saída maciça de cálcio do retículo e por isso o
paciente não apresentará os sintomas. Pode fazer biópsia de tecido muscular, mas é muito
invasivo e é uma doença muito rara.

ISOFLURANO / DESFLURANO / ENFLURANO / SEVOFLURANO

- Isoflurano e desflurano são os que menos causam problemas hepáticos e renais, porque o
enflurano ao ser metabolizado gera como produto do metabolismo íons fluoreto que podem lesar
membranas das células renais e hepáticas. Porém, com menor intensidade quando comparado
com halotano e o sevoflurano ao ser metabolizado gera um composto chamado de composto A,
é uma substância capaz de causar lesão menos acentuada das células renais. Tanto o isoflurano
como o enflurano possuem coeficiente de partição sangue gás, mais alto que o halotano, o início
de ação será lento. Enquanto que sevoflurano e desflurano tem coeficiente de partição sangue
gás mais baixo.

- O enflurano também é capaz de produzir arritmias cardíacas, porque eles se ligam em células
cardíacas, alteram a condução elétrica, porém isso acontece apenas em pacientes que já
possuem problemas cardíacos. O enflurano também é capaz de precipitar crises convulsivas por
alterar o eletroencefalograma.

- Tanto o enflurano, quanto o desflurano não são interessantes para indução anestésica, porque
principalmente o desflurano é capaz de causar irritação de vias aéreas, tosse e
laringoespasmos. Sendo que, desses fármacos o sevoflurano é o mais indicado para indução,
porque tem um odor mais adocicado e menos pongente (menos irritante). Todos têm o mesmo
mecanismo, mas cada um tem uma indicação diferente.

- Todos os anestésicos inalatórios tendem a reduzir pressão arterial.

- Isoflurano e sevoflurano reduzem PA por causar vasodilatação, reduz a resistência vascular

periférica.
- Halotano e enflurano reduzem a PA por reduzirem o débito cardíaco.

- De maneira em geral reduz a pressão arterial, assim como todos os anestésicos inalatórios
reduzem o volume corrente do paciente, reduzem a capacidade respiratória do paciente.

- Eles podem aumentar a frequência respiratória, mas isso não é capaz de compensar o volume
respiratório, então causa depressão respiratória.

- Todos os inalatórios são capazes de aumentar a PIC, o único que menos influencia na PIC é o
sevoflurano.

- Os anestésicos inalatórios diminuem o volume de sangue que chega aos rins, reduz a taxa de
filtração glomerular e o débito urinário.

- Sevoflurano reduz o limiar de excitabilidade neuronal, o que pode levar os pacientes a terem
crises convulsivas.
 Antidepressivos
- São medicamentos utilizados para várias patologias, como ansiedade, dor neuropática,
fibromialgia, mas não somente para a depressão. A depressão é uma das doenças que acometem
o SNC mais prevalentes no mundo, seja por problemas físicos, sociais, mas é bastante
diagnosticada.

- Totalmente clínico, por sinais e sintomas. Para tanto tem que ter 5 dos critérios abaixo, sendo
que pelo menos 1 deles deve ser o critério 1 ou 2.

- Esse sintoma tem que ser durante 30 dias consecutivos ou mais.

- Quem faz o diagnóstico é o médico psiquiatra.

 Para o tratamento da depressão, só o uso de medicamentos é insuficiente. Primeira coisa é
o paciente ter consciência da sua doença e pedir ajuda, quando ele tem consciência, ele se torna
aderente ao tratamento; colaboração da família, a família precisa colaborar com esse
tratamento para que o sucesso aconteça; psicoterapia, acompanhamento psicológico e
psiquiátrico; além de mudança de estilo de vida, ex: prática de exercícios físicos.

 É muito comum que o médico peça diversos exames, porque existem vários nutrientes e
vitaminas e hormônios que podem estar envolvidos no quadro de depressão. Ex: queda de
vitamina D. Quando o paciente tem depressão, tem que aumentar a vitamina D do paciente;
hormônios tireoidianos, pacientes com hipotireoidismo, só de tratar isso já melhora o humor.

 O tratamento não farmacológico é importante para depressão. Porém, só o tratamento não

farmacológico também não dá.

- A depressão pode ser classificada de vários tipos:

Unipolar, maior: humor deprimido, reduzido.

Bipolar: ora o paciente está com humor deprimido, ora exaltado. Ele cicla entre fases.

 O tratamento da depressão pode variar de acordo com o tipo, da classificação dessa doença.

Bipolar: deve usar medicamentos que são estabilizadores de humor, eles impedem que o
paciente entre na fase depressiva ou maníaca, impede que tenha picos de estado de humor.

Maior: paciente só se encontra na fase depressiva, então ele precisa tomar apenas
antidepressivo.

- É caracterizada por uma redução brusca, drástica dos níveis de neurotransmissores na fenda
sináptica. Sendo que, os principais neurotransmissores envolvidos são a serotonina,
noradrenalina e dopamina.

- Então, todo medicamento antidepressivo, tem como intuito elevar esses neurotransmissores
na fenda, por mecanismos que podem ser variáveis. Isso pode ocorrer por inibir degradação,
por aumentar a liberação pelo neurônio pré-sináptico, por inibir a recaptação.
 ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS (ADT)

- Classe de antidepressivo mais antiga que existe. Até hoje, eles são amplamente utilizados na
clínica, principalmente para depressão grave e refratária. Hoje já deixaram de ser utilizado
com tanta frequência, porém ainda são prescritos principalmente pelo SUS. A descoberta deles
trouxe para a medicina uma revolução.

- Antes, a depressão era tratada por um mecanismo de eletroconvulsoterapia. Paciente ia para

ambiente hospitalar, inseria eletrodos para estimular pequenos eletrochoques que facilitariam
as vesículas pré-sinápticas despejarem neurotransmissores na fenda, era é muito eficaz, mas
por ser muito invasiva, já não se faz mais. Só faz em pacientes com ideias suicidas e nenhum
antidepressivo resolve; pacientes com depressão refratária; quando as reações adversas dos
medicamentos superam os efeitos benéficos.

 Exemplos: amitriptilina, imipramina, clomipramina, nortriptilina, desipramina.

MECANISMO DE AÇÃO

 Inibem a receptação de neurotransmissores da fenda sináptica para o neurônio pré-

sináptico, porque a receptação vai diminuir os neurotransmissores na fenda. Se ela é inibida,
aumenta o número de neurotransmissores que ficarão na fenda.

- Os tricíclicos são classificados de 2 tipos:

 Aminas terciárias: amitriptilina, imipramina, clomipramina.

 Aminas secundárias: desipramina, nortriptilina.

- A diferença dessas duas classes se dá no mecanismo de ação. As aminas terciárias inibem

principalmente a receptação de serotonina, ela aumenta os níveis de serotonina na fenda
sináptica. As secundárias inibem a receptação de noradrenalina.

 Então, de maneira geral, atuam inibindo a receptação de serotonina e noradrenalina,

aumentando os níveis desses neurotransmissores na fenda sináptica.
- As aminas terciárias, ao serem metabolizadas, elas sofrem um processo de desmetilação e ao
sofrer desmetilação, se transformam em aminas secundárias. Então, posso dizer que as aminas
terciárias inibem receptação de serotonina e noradrenalina. Enquanto as aminas secundárias só
inibem a receptação de noradrenalina.

Exemplo: Amitriptilina, imipramina e cloripramina são aminas terciárias e inibem principalmente

a receptação de serotonina, mas conseguem inibir a receptação de ambos. Isso pois as aminas
secundárias são produtos do metabolismo das aminas terciárias.

- Amitriptilina quando metabolizada gera nortriptilina, por exemplo. Então, quando uma amina
terciária é metabolizada, vira amina secundária e consegue inibir a receptação de noradrenalina.

Resumindo:

Terciárias – inibem receptação de serotonina e noradrenalina.

Secundárias – inibem principalmente receptação de noradrenalina.

 São muito eficazes, tratam depressão grave.

ABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO, BIOTRANSFORMAÇÃO E ELIMINAÇÃO

- Os tricíclicos são medicamentos utilizados por via oral e quando usados por via oral o pico
plasmático (concentração plasmática máxima) acontece depois de mais ou menos 3 a 4 horas.

- A biodisponibilidade dos tricíclicos é baixa, porque eles sofrem intenso metabolismo de

primeira passagem, mas, ao chegar na corrente sanguínea, eles se ligam a alfa 1 glicoproteína
ácida. A porcentagem de ligação é considerada elevada, pode chegar de 75-97%. Vai circular
na corrente sanguínea e exerce seu mecanismo de ação. Como são considerados muito
lipossolúveis, eles precisam ser metabolizados para depois serem excretados.
- A principal enzima metabolizadora é a CYP2D6, ela é a que mais sofre variedade genética.
Consequentemente, a capacidade de metabolismo varia de paciente para paciente. O
metabolismo e o efeito terapêutico varia de acordo com o paciente.

- Existem alguns medicamentos que podem causar interações medicamentosas com os

tricíclicos.

 Há medicamentos que podem induzir a CYP2D6: fenobarbital, ele é um indutor

enzimático, ou seja, acelera o metabolismo dos tricíclicos, ele vai ser excretado mais
rápido.
 Existem os inibidores da CYP2D6: fluoxetina e paroxetina, elas comprometem o
metabolismo dos antidepressivos tricíclicos, aumentando a concentração plasmática.

- São altamente lipossolúveis, mas a eliminação é renal.

- Possuem meia vida de eliminação de 24 a 30 horas. O steady stade (concentração plasmática

constante) é 5x esse valor, então em 1 semana mais ou menos já consegue apresentar efeito
farmacológico interessante.

EFEITOS ADVERSOS

- Atualmente, os tricíclicos não são tão utilizados, porque são capazes de produzir muitas
reações adversas, porque eles não têm seletividade de ação, então ao invés de atuarem apenas
no SNC, bloqueiam vários receptores em outros locais também.

- Os tricíclicos bloqueiam os receptores de histamina do tipo H1, que está no SNC, o paciente
terá muita sonolência. Como consequência disso, o paciente apresenta sonolência, sedação,
aumento de apetite com ganho de peso.

- Eles bloqueiam os receptores muscarínicos de acetilcolina (principalmente o M1), retenção

urinária, constipação, midríase, boca seca.

* As aminas terciárias bloqueiam mais receptores de acetilcolina que as secundárias, causando

mais efeitos colaterais.

- Os antidepressivos tricíclicos bloqueiam receptores alfa 1 adrenérgicos, presentes nos

vasos sanguíneos, vai ter vasodilatação e pode apresentar hipotensão postural e tonturas.

 Se em adultos gera bom efeito farmacológico usando antidepressivo tricíclico, tenta tratar
efeito colateral. Para tanto:

 Boca seca (xerostomia): pilocarpina ou sevimelina. São agonistas colinérgicos: liga no

receptor da glândula e aumenta a secreção dela.
 Para efeitos anticolinérgicos pode usar fisostigmina (anticolinesterásico, aumenta
quantidade de acetilcolina e atravessa a BHE).
 Retenção urinária: betanecol (agonista colinérgico, aumentando contração de músculo
liso), usa 10 a 25 mg 3 a 4 vezes por dia.
  Constipação: dieta laxante, encaminhamento para nutricionista, laxante.

 As aminas terciárias são as que tem mais capacidade de produzir efeitos colaterais,
principalmente bloquear receptores muscarínicos e bloqueia receptor alfa 1 adrenérgico. De
maneira em geral, não indicamos como primeira escolha medicamentos tricíclicos para pacientes
idosos. Ao bloquear muscarínico, um idoso vai ter retenção urinária, podendo causar infecções,
pode ter tontura e cair.

 Se tiver que prescrever para idoso é melhor que se opte pelas aminas secundárias, que
produzem menos efeitos colaterais.

 De maneira em geral, todos os tricíclicos são considerados cardiotóxicos: podem precipitar

quadros de arritmias cardíacas por alterar a condução elétrica no coração, prolongamento de
intervalo QT e, consequentemente, alterar o eletrocardiograma. Esse problema é mais
visualizado em pacientes que já tem problemas cardíacos: como bloqueio de ramo. Então,
pacientes com problemas cardíacos é contraindicado esses medicamentos.

 Não deve ser utilizado com pacientes que possuem pensamentos suicidas, pois como tem
muito efeito tóxico, paciente pode tentar utilizar o próprio antidepressivo para tentar suicídio.
SUSPENSÃO DO USO

 Existem 2 situações que se o paciente queixar tem que suspender o tricíclico:

Retenção urinária grave ou apresentar crises psicóticas: ao utilizar o antidepressivo pode

apresentar uma virada maníaca, pode virar de depressão para mania (estado exaltado de
humor). Acúmulo de serotonina e NA na fenda, passa para o estado de mania.

INIBIDORES DE MAO (IMAOs)

- Também é considerada antiga, foi liberada depois dos tricíclicos.

MECANISMO DE AÇÃO

- São inibidores da enzima: monoaminaoxidase

(MAO), que degrada serotonina, dopamina e
noradrenalina. Aumentando a disponibilidade
desses neurotransmissores no SNC.

- Neurotransmissores após serem liberados

tem 3 caminhos:

 Se ligar aos receptores no neurônio pós-

sináptico.
 Ser receptado para neurônio pré-
sináptico.
 Ser degradados pela MAO.

- MAO degrada as monoaminas. Ela existe de 2 formas principais:

MAO A: presente no SNC, trato gastrointestinal e no fígado. Ela tem uma maior afinidade,
degrada com maior facilidade a serotonina (principalmente) e noradrenalina.

MAO B: presente no SNC e nas plaquetas e o neurotransmissor que ela degrada com facilidade
é a dopamina.

CLASSIFICAÇÃO QUANTO A SELETIVIDADE

- Os inibidores de MAO são classificados em:

1) INIBIDORES DE MAO SELETIVOS:

- Inibe só MAO A (moclobenida, clorgilina) ou só MAO B (selegilina).

* Selegilina - muito usado, inibidor seletivo de MAO B e reversível. É mais utilizada para tratar
Parkinson, afinal a fisiopatologia da doença é de baixos níveis de dopamina. Se inibir MAO B,
inibe degradação de dopamina, aumentando a concentração desse neurotransmissor.
2) INIBIDORES DE MAO NÃO SELETIVOS:

- Inibe tanto MAO A quanto MAO B (tranilcipromina).

CLASSIFICAÇÃO QUANTO A REVERSIBILIDADE

1) INIBIDORES DE MAO REVERSÍVEL:

- Inibe por um período de tempo, depois se desliga e a enzima continua exercendo sua função.

Exemplo: Moclobenida - inibidor seletivo de MAO A e reversível.

2) INIBIDORES DE MAO IRREVERSÍVEIS (NÃO REVERSÍVEIS):

- Ligação e inibição são irreversíveis, sendo que a enzima perde a atividade de forma
permanente.

Exemplo: Tranilcipromina - inibidor não seletivo e irreversível de MAO A e MAO B.

USO CLÍNICO E EFEITOS COLATERAIS

- Os inibidores de MAO, atualmente, são prescritos por especialistas.

- Os inibidores de MAO são mais seguros. Porém, eles causam muita interação medicamentosa,
tanto com outros medicamentos como com alimentos. Normalmente, os antidepressivos não são
usados em associação. O inibidor de MAO causa muita interação com outros antidepressivos.

- MAO A do TGI é responsável por degradar uma substância chamada tiramina (queijo,
chocolate, fígado, leite, vinho). Se o paciente beber um inibidor de MAO A, esse fármaco vai
inibir MAO A não só no SNC, mas também no TGI e fígado. Essa enzima degrada a tiramina dos
alimentos, logo ao inibir MAO a tiramina não é degradada, sendo mais absorvida. A tiramina
aumenta liberação de NA no organismo, logo aumenta pressão arterial do paciente. Assim, se
paciente tomar esse medicamento e continuar comendo alimentos ricos em tiramina, vai
apresentar crise hipertensiva grave. Esse efeito é denominado efeito queijo-tiramina. Isso é
pior se o inibidor for irreversível, como a tranilcipromina. Nesse caso, o paciente precisa
esperar pelo menos 10 dias para sintetizar novas MAOs. Não pode começar a comer os alimentos
com tiramina assim que retirar o medicamento.

- Os inibidores de MAO produzem poucos efeitos colaterais, mas eles podem ter risco de
causar insônia, eles estimulam a atividade do SNC, por isso não podem usar após às 18 horas.

- São pouco usados.

- São classes mais novas.

INIBIDOR SELETIVO DE RECEPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRS)

- É a classe de antidepressivos mais prescritos na clínica.

- Dentro dos inibidores seletivos, destacam–se 5 medicamentos importantes: fluoxetina,

paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, fluvoxamina. O escitalopram é o isômero S do
citalopram (é o metabólito dele).

- Os pacientes aceitam muito bem medicamentos

dessa classe:

 Medicamentos apresentam uma longa meia vida

de eliminação, sendo usados menos vezes ao dia.
Exemplo: fluoxetina tem meia vida de 5 dias, o
seu metabólito tem meia vida de eliminação de
15 dias. Então, demora cerca de 1 mês para
apresentar steady stade.
 Não são capazes de bloquear nem receptor de
histamina, nem muscarínicos e nem receptor
alfa 1 adrenérgico, produzindo poucos efeitos
colaterais.
 Não interage com alimentos, pode consumir o alimento que quiser.
 Sertralina e citalopram não influenciam na inibição de enzimas.
 Baixo risco de toxicidade e de efeitos colaterais.
 Para idosos a fluoxetina e paroxetina não são medicamentos de primeira escolha, porque
inibem enzimas do CYP450. Cuidado em pacientes idosos que são poli medicados.

 Para idosos é mais seguro sertralina, citalopram, escitalopram porque geram menos
interações medicamentosas, menos reações adversas.

MECANISMO DE AÇÃO

- Essa classe é inibidora seletiva da

receptação de serotonina, principalmente.

- Eles também podem inibir receptação de

outros neurotransmissores (NA). Da classe
o que inibe receptação de serotonina com
maior seletividade é o escitalopram. É uma
classe interessante porque tem poucos
efeitos colaterais.

EFEITOS ADVERSOS E TOXICIDADE

 Os principais efeitos colaterais são:

- Pacientes se queixam de distúrbio no trato gastrointestinal, enjoo. Tendência é que esses

efeitos colaterais melhorem, pois, o paciente se torna tolerante a eles. Isso é causado pelo
aumento da disponibilidade de serotonina no TGI, que se liga no receptor 5HT3. Quanto mais a
serotonina se liga no receptor 5HT3, mais náusea e vômito o paciente tem.

* Existem antieméticos que bloqueiam esses receptores 5HT3 como o ondansetron (vonau).

- Distúrbios sexuais: principalmente pacientes do sexo masculino, diminuição de libido. É um

dos principais motivos que os homens param de tomar. A serotonina começa a ligar mais nos
receptores 5HT3 que está localizado na região do controle de apetite sexual (quanto mais se
ligar, menos apetite sexual).

- Agitação, pânico, insônia - ligação da serotonina nos receptores 5-HT2c.

- Crise serotoninérgica, excesso de serotonina no SNC, pode acontecer como principal efeito
colateral: pode apresentar confusão mental, rigidez muscular, aumento de temperatura
corporal, por esse motivo que para o tratamento dessa síndrome pode usar benzodiazepínicos
para tratar confusão mental e rigidez muscular. Para casos graves usa ciproeptadina, é um
bloqueador dos receptores de serotonina.

USO CONCOMITANTE DE ISRS E IMAO

 Raramente se associa classes de medicamentos antidepressivos.

- Paciente com depressão em uso de ISRS (fluoxetina – eleva nível de serotonina) por um mês
não apresenta melhora clínica, associa com IMAO (tranilcipromina – inibe a degradação de
serotonina, noradrenalina). Paciente deverá ser monitorado, mesmo com melhora clínica, pois
pode apresentar síndrome serotoninérgica. Tal síndrome advém do aumento intenso de
serotonina, pois um inibe receptação do neurotransmissor e outro a degradação dele. As
manifestações clínicas são: hipertermia, rigidez muscular, mioclonia, confusão mental,
excitação.

- Se o uso for de fluoxetina, a meia vida de eliminação é muito longa, então se apenas tirar o
medicamento não resolve os sintomas. Então, o tratamento é com Ciproeptadina que bloqueia
receptores de serotonina.

USO CONCOMITANTE DE ADT E IMAO

 Paciente usando um ADT que inibe receptação de serotonina e noradrenalina, se ele não
estiver tendo melhora clínica, associa com um IMAO (moclobemida), esse paciente ao utilizar
esses 2 medicamentos, pode apresentar síndrome noradrenérgica.

Síndrome noradrenégica: um medicamento inibe receptação, outro inibe degradação.

Consequentemente pode apresentar essa crise.

 Deve sempre fazer o desmame dos antidepressivos. Senão o paciente desenvolve a síndrome
da descontinuação, cujos sintomas são tontura, ansiedade, náuseas, vômitos, palpitações,
sudorese. O medicamento antidepressivo que menos causa essa síndrome da descontinuação é
a fluoxetina por causa da sua longa meia vida de eliminação. Quando o paciente para de tomar
o medicamento, ela ainda continua fazendo efeito por um tempo.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

- Fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina inibem CYP2D6, alterando metabolismo de outros

medicamentos. Então, não são indicados para idosos.

- Para idosos usa sertralina, citalopram, pois não influencia no metabolismo de outro
medicamento e devemos considerar que em geral esse público é polimedicado.
 INIBIDOR DA RECEPTAÇÃO DE SEROTONINA E NORADRENALINA (IRSN)

- Medicamento de segunda geração (novo), muito usados.

MECANISMO DE AÇÃO

- É a Venlafaxina.

- Praticamente mesmo mecanismo de ação que ADT,

mas estruturalmente é diferente. Venlafaxina não
tem 3 ciclos, assim como os tricíclicos.

- Ela tem o mecanismo de ação dos ADT, ou seja, inibe

a receptação de serotonina e noradrenalina. A
diferença para ADT é que não há bloqueio de receptor
muscarínico, histaminérgico e alfa-adrenérgico.
Então, não gera efeitos colaterais gerados por ADT,
aumentando a aceitação pelo paciente.

FARMACOCINÉTICA

- Absorção: TGI.

- Metabólito ativo: O-desmetilvenlafaxina (ODV – pico de concentração: 2,4 a 4,3 horas).

EFEITOS COLATERAIS

- Náuseas e vômitos.

- Em doses maiores que 225 mg/dia pode ter aumento da pressão arterial e frequência cardíaca,
por aumento de noradrenalina no organismo.
VENLAFAXINA

- Não é tricíclico, porque não tem estrutura química de tricíclico. A venlafaxina não bloqueia
receptor de histamina, nem muscarínico, nem alfa 1 adrenérgico. Possui um efeito farmacológico
bom e não possuem efeitos colaterais, só náuseas.

- Mas não é muito usada, por causa do preço. O SUS não tem.

- A venlafaxina tem uma meia vida de eliminação curta, mas o metabólito tem meia vida de
5:30hrs (ainda é pouco). Por esse motivo, ela é tomada de 8/8 horas (isso é muito para um
paciente depressivo), 3 vezes ao dia.

- Ao ser metabolizada gera desvenlafaxina, que tem maior meia vida de eliminação (4h).

- Foi lançado venlafaxina Xr: de liberação prolongada: ela começou a ser liberada no organismo
e ela é tomada 1 ou 2 vezes ao dia. Tem meia vida de eliminação maior- 11h. Mais cara, mas tem
maior adesão ao tratamento.

- Usa se muito venlafaxina e bupropiona.

- Administração em 2 a 3 tomadas diárias (T1/2: 5h)

- Fluoxetina aumenta os níveis plasmáticos

- Dose inicial: 75 mg/dia e depois de 2 a 3 semanas elevar para 150 mg/dia

ANTIDEPRESSIVOS NORADRENÉRGICOS E SEROTONINÉRGICOS ESPECÍFICOS

(ANASE)

- Usada para depressão ansiosa. Exemplo: mirtazapina.

MECANISMO DE AÇÃO

- Sinapse serotoninérgica possui neurônio pré-

sináptico e pós-sináptico. No neurônio pré-sináptico
temos vários receptores de serotonina: 5HT1,
5HT2, 5HT3.
- Quando essa serotonina se liga nos seus receptores serotoninérgicos presentes no neurônio
pré-sináptico, a liberação de serotonina diminui, por uma autorregulação.

- Esse receptor é chamado de autorreceptor, ou seja, regula a liberação da própria serotonina.

- No neurônio pré-sináptico de serotonina também existe receptor alfa adrenérgico, um

receptor de noradrenalina. Esse receptor é chamado de heterorreceptor, ou seja, um receptor
de um neurotransmissor “X” que esteja em um neurônio que produza um neurotransmissor “Y”.
Nesse caso, o neurônio é de serotonina e o receptor de noradrenalina.

- Quando a NA ligar no receptor, ela vai inibir a liberação de serotonina.

- A mirtazapina vai bloquear os receptores alfa-adrenérgicos presentes no neurônio

serotoninérgico. Quando ela faz isso, a NA não liga e a serotonina vai ser liberada normalmente,
ou seja, estou aumentando o nível desse neurotransmissor na fenda.

- Nos neurônios noradrenérgicos também temos receptores alfa-adrenérgicos. Quando a

mirtazapina bloquear esse receptor, vai impedir a ligação da NA nesse receptor, aumentando a
liberação de NA na fenda também.

 Então, a mirtazapina bloqueia os autorreceptores e heterorreceptores adrenérgicos no

neurônio serotoninérgico. Ao bloquear esses dois receptores, ela vai elevar os níveis de
noradrenalina e de serotonina.

USO CLÍNICO

- Tratar depressão associada à ansiedade (depressão ansiosa), porque ela bloqueia o receptor
H1 e, consequentemente, diminui a função do SNC, causando uma sedação e diminuindo a
ansiedade do indivíduo.

EFEITO COLATERAL

- Além disso, a mirtazapina bloqueia receptores H1 no SNC e pode causar sonolência, levando a
uma redução do quadro de ansiedade, uma sedação.

- Ela é prescrita em situações específicas, como por exemplo: para pacientes com depressão
ansiosa, porque a mirtrazapina é capaz de bloquear os receptores de histamina no SNC causando
sedação e sonolência e por isso ela diminui os sintomas ansiosos de pacientes com depressão
ansiosa. Uma vantagem da mirtazapina, é que ela não bloqueia receptores alfa 1 adrenérgicos e
nem receptores muscarínicos de acetilcolina produzindo menor número de efeitos colaterais.

INIBIDOR DA RECEPTAÇÃO DE NORADRENALINA E DOPAMINA (IRND)

- Brupopiona é o exemplo dessa classe.

MECANISMO DE AÇÃO

- Bloqueia receptação de NA e dopamina.

EFEITO ADVERSO

- Geralmente causa pouco efeito colateral pois não atua nos receptores muscarínicos,
histaminérgicos e alfa-adrenérgicos.

- Pode causar insônia, agitação, tremores de extremidades, exantema, prurido, convulsões.

- São poucos efeitos colaterais, quando aparecem são leves e transitórios. Porém, a bupropiona
precipita crises de convulsão em pacientes susceptíveis. Ela diminui o limiar de excitabilidade
neuronal. Os anticonvulsivantes aumentam o metabolismo da bupropiona. Os medicamentos
carbamazepina, fenitoína, fenobarbital aceleram o metabolismo da bupropiona, eles são
excretados mais rápido. Além disso, a própria bupropiona precipita crise convulsiva.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

- Anticonvulsivante induzem metabolismo da brupropiona.

FARMACOCINÉTICA

- 87% eliminados pela urina.

- Concentração plasmática de 6h.

USOS CLÍNICOS

- Ela pode ser usada para depressão, mas ela está sendo utilizada para tratamento diversos.

- Para emagrecer, para abandonar o hábito de fumar. Ela aumenta dopamina na região do SNC
responsável pela sensação de recompensa. Ao fumar, aumenta dopamina, diminuir a síndrome de
abstinência. Quando o paciente fuma, aumenta dopamina no SNC. Ao aumentar NA, reduz
síndrome de abstinência. Demora de 7 a 10 dias para atingir o steady stade, então tem que
começar a usar antes de parar de fumar.

- Geralmente toma 1cp de 150mg nos três primeiros dias, a partir do quarto dia a dose é dobrada
(300mg) e mantém por 7 a 12 semanas.

- Lembrar que tem que associar a psicoterapia.

- Faz desmame, vai tirando aos poucos.

 Antipsicóticos
 Antipsicóticos, neurolépticos, tranquilizantes maiores, anti-esquizofrênicos.

- São medicamentos que podem ser usados para tratar qualquer síndrome psicótica, mas como
a principal psicose diagnosticada na população é a esquizofrenia, normalmente são chamados de
antiesquizofrênicos.

- A esquizofrenia é uma patologia caracterizada por delírios, alucinações e distúrbios do

pensamento, onde o paciente apresenta sintomas positivos e negativos da doença.

- Sintomas positivos: agitação, delírios, alucinação, mania de perseguição, agressividade e

incapacidade de coordenar adequadamente as suas palavras tendo incoerência de verbalização
e fala ininterrupta, posturas bizarras.

- Sintomas negativos: embotamento afetivo (não gosta de dialogar), isolamento social,

apresenta os sintomas que se assemelham com a depressão como introversão, pensamentos
negativos, déficit de função cognitiva.

 Ele cicla no mesmo dia, entre os positivos e negativos da doença.

HIPÓTESES DA FISIOPATOLOGIA

- Existem várias bases:

 Genética: pacientes com esquizofrenia tem uma mutação no cromossomo 5 e isso aumenta a
pré-disposição do aparecimento de sintomas. Alguma coisa pode ativar o gene, funcionando
como gatilho. Geralmente os sintomas surgem já na fase adulta. Há vários casos de gêmeos
homozigóticos em que os 2 gêmeos têm esquizofrenia.

 Predisposição + fatores ambientais (sociais, culturais, psicológicos).

 Bases neuroquímicas: alterações de neurotransmissores: falta de

glutamato, falta de NA. Destaca-se a hiperfunção dopaminérgica.
Tem alteração nos níveis de dopamina no SNC.

* Excesso de serotonina.

* Diminuição de NA e glutamato.

* Aumento de dopamina – é o principal neurotransmissor alterado.

Dependendo da via afetada, pode ter excesso ou falta de dopamina.
 SISTEMAS DOPAMINÉRGICOS

- Existem várias vias dopaminérgicas diferentes, destacando-se:

 Mesolímbica
 Mesocortical
 Nigroestrital
 Túbero-infundibular

- Nessas vias existem neurônios responsáveis por produzir a dopamina, por isso são chamadas
de vias dopaminérgicas.

- A dopamina produzida em cada uma dessas vias vai ter uma função determinada:

VIA MESOLÍMBICA E MESOCORTICAL

- Níveis adequados de dopamina na via mesolímbica e mesocortical são necessárias para ter o
controle de emoções e comportamentos.

VIA NIGROESTRITAL

- Níveis adequados na via nigroestrital controla nossos movimentos. Tanto que quando há falta
de dopamina nessa via, causa Parkinson.

VIA TÚBEROINFUNDIBULAR

- Dopamina produzida na via túberoinfodibular inibe liberação de prolactina.

 Paciente com esquizofrenia tem excesso de dopamina na via mesolímbica (gerando os

sintomas positivos da doença) e escassez de dopamina na mesocortical (leva aos sintomas
negativos da doença).

- Na via mesolímbica, temos o neurônio pré-sináptico produzindo dopamina, e o pós-sináptico.

Na fenda tem um excesso de dopamina, gerando os sintomas positivos.

- Na via mesocortical também tem o neurônio pré e pós-sináptico, sendo que na fenda sináptica,
nesse caso tem pouca dopamina sendo liberada.

- Observando essa imagem, vemos o quanto tratar esquizofrenia é difícil. Porque, se o paciente
tem excesso de dopamina na via mesolímbica, e conseguirmos diminuir a liberação de dopamina
nessa via, conseguimos tratar seus sintomas positivos. Mas esses medicamentos não são
seletivos e vão diminuir os níveis de dopamina na via mesocortical também, onde já tem pouca
dopamina e com isso pioramos os sintomas negativos. O mesmo acontece ao contrário, se
usarmos medicamentos que aumentam o nível de dopamina.

- Surgiram no mercado os antipsicóticos que melhoram os sintomas da esquizofrenia, doença

que não tem cura. A descoberta dos antipsicóticos foi considerada um grande marco. Paciente
antigamente era internado, eles ficavam amarrados, levavam choques, os familiares não
conseguiam conviver com eles.
 ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS OU DE PRIMEIRA GERAÇÃO

- São mais antigos e mais baratos. Mas ainda são muito usados em clínicas neuropsiquiátricas.

- Exemplos:

 Haloperidol: haldol (nome comercial)

 Clorpromazina: amplictil (nome comercial)
 Levomepromazina
 Flufenazina

MECANISMO DE AÇÃO

 Eles bloqueiam os receptores de dopamina do tipo D2, principalmente, no SNC.

 Tratam os sintomas positivos.

VIA MESOLÍMBICA

- Como bloqueiam os receptores de dopamina, o excesso de dopamina dessa via não vai ter onde
se ligar e tratam os sintomas positivos.

- O bloqueio desses receptores na via mesolímbica é bom, pois esquizofrênicos tem excesso de
dopamina nessa via, tratando os sintomas positivos.

VIA MESOCORTICAL

- Também vai bloquear os receptores de dopamina nessa via, onde já tem falta de dopamina.
Com isso, piora-se os sintomas negativos da doença.

- Porém, em um paciente esquizofrênico, o que mais incomoda são os sintomas positivos.

VIA NIGROESTRITAL

- Ao bloquear receptores D2 na via nigroestrital, o paciente vai ter dificuldade da

movimentação, sintomas assemelhados ao Parkinson (pouca dopamina na via nigroestrital), andar
arrastado, rigidez muscular, tremores. Esses sintomas de alteração de movimento são
chamados de sintomas extrapiramidais.

- A clorpromazina causa menos efeitos extrapiramidais do que o haloperidol. Porque quanto

mais antimuscarínico (efeito anticolinérgico) o medicamento for, menos efeitos
extrapiramidais ele vai causar.

 Quanto maior o efeito anticolinérgico, menos efeitos extrapiramidais.

- As alterações de movimento causado por alteração de dopamina na via nigroestrital, no
Parkinson por exemplo, as alterações de movimento são causadas por alteração de dopamina na
via nigroestrital, e pelo excesso de acetilcolina. Isso acontece porque um controla a liberação
do outro: a dopamina na via nigroestrital inibe a liberação de acetilcolina (e vice-versa também:
acetilcolina controla a liberação de dopamina). Se eu tenho pouca dopamina, vou ter excesso de
acetilcolina.

- Então a disfunção de um paciente com Parkinson é a queda de dopamina e o excesso de

acetilcolina.

- Para ter menos efeitos extrapiramidais podemos bloquear o receptor de acetilcolina, porque
assim aumentamos os níveis de dopamina.

- Como a clorpormazina bloqueia mais receptores colinérgicos, vai diminuir os sintomas

extrapiramidais por aumento da liberação de dopamina.

VIA TÚBEROINFUNDIBULAR

- Ao bloquear receptores D2 na via túberoinfundibular, o paciente pode apresentar

hiperprolactinemia: ginecomastia, amenorreia, hipermenorreia, galactorreia, crescimento de
pelos, alteração da libido. Isso acontece porque se bloquear o receptor de dopamina, prolactina
vai aumentar na corrente sanguínea.

* Se a dopamina liga no seu receptor nessa via, ela inibe a liberação de prolactina. Como não
está ligando, a liberação de prolactina vai aumentar (hiperprolactinemia).

EXEMPLOS PRINCIPAIS

- Clorpromazina- amplictil.

- Haloperidol- nome comercial Haldol.

 São mais baratos.

EFEITOS ADVERSOS

- Os antipsicóticos típicos também são capazes de bloquear os receptores de histamina e

produzem sonolência, aumentam o peso corporal.

- Bloqueiam receptores de acetilcolina causando efeitos anticolinérgicos como boca seca,

retenção urinária, constipação intestinal.

- Bloqueia os receptores alfa 1 de adrenalina causando hipotensão postural.

- Além de causar efeitos colaterais endócrinos devido a hiperprolactinemia e de movimentação

devido aos sintomas extrapiramidais.
FARMACOCINÉTICA

- Absorção e distribuição:

 Metabolismo de 1ª passagem: clorpromazina e tioridazina (25 a 35%) e haloperidol (65%).

 Altamente lipossolúveis e ligação a proteínas (VD), ação prolongada.

- Metabolismo:

 Metabólitos pouco importantes para ação (mesoridazina- tioridazina).

- Excreção:

 Pequena quantidade excretada na forma inalterada.

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS OU DE SEGUNDA GERAÇÃO

- São os mais novos.

- Todos são muito importantes. Usados para tratar vários transtornos do SNC.

 Clozapina
 Olanzapina
 Quetiapina
 Risperidona
 Ziprasidona
 Aripiprazol
MECANISMO DE AÇÃO

- Eles tentaram fazer um medicamento que não causasse tantos efeitos colaterais, quanto os
típicos.

 Também bloqueiam os receptores de dopamina do tipo D2. E, além disso, também bloqueiam
o receptor de serotonina pré-sináptico (5HT2).

- Ele bloqueia o receptor de serotonina que está em um neurônio dopaminérgico (então ele é um
heterorreceptor).

* A serotonina nesse caso inibe a liberação de dopamina: no neurônio dopaminérgico tem um

receptor de serotonina (heterorreceptor).

- Se a serotonina ligasse no seu receptor no neurônio dopaminérgico, ela inibiria a liberação de

dopamina.

- Como o antipsicótico atípico bloqueia esse receptor de serotonina, a serotonina não liga e, com
isso, a dopamina vai ser mais liberada na fenda, aumentando a sua concentração.

- Essa dopamina em excesso é a ligante natural do receptor D2 e, por isso, vai competir com o
medicamento pela ligação no receptor. Como ela é o ligante natural, vai deslocar o medicamento
do receptor e ela quem vai se ligar.

- Dessa forma, o medicamento não consegue mais se ligar no receptor do tipo D2.

- Como a dopamina está ligando no seu receptor na via túberoinfundibular, a liberação de

prolactina é inibida. Então, um dos efeitos colaterais dos típicos (hiperprolactinemia) não vai
acontecer.

- Como é a dopamina que está ligando no seu receptor na via nigroestrital, o paciente não vai
ter sintomas extrapiramidais.

- Na via mesocortical é vantajoso, pois ao inibir receptor de serotonina 5HT2, aumenta

liberação de dopamina que estava diminuída nessa via. Essa dopamina vai começar a ligar nos
seus receptores e consegue tratar os sintomas negativos (coisa que não ocorria na outra classe).

- Na via mesolímbica, descobriram que há quase nenhum receptor de serotonina 5HT2, sua
expressão é muito baixa. Então, não conseguimos bloquear o receptor 5HT2 em grande
quantidade e o que libera de dopamina é muito pouco, insuficiente para descolar o medicamento
do receptor D2. Como está bloqueando os receptores D2, vamos tratar os sintomas positivos.

 São mais caros.

 Tratam sintomas positivos e negativos.

ARIPIPRAZOL

- É o mais novo antipsicótico atípico.

- É o único que tem mecanismo diferente: agonista parcial de receptores dopaminérgico, ou

seja, imita 50% da ação da dopamina ao ligar no seu receptor.

- Na via mesolímbica tem muita dopamina, que ocasiona os sintomas positivos. Nesse caso,
oferece aripiprazol em quantidades suficientes para deslocar a dopamina do receptor e exercer
somente 50% da ação que o neurotransmissor exerceria, evitando os sintomas positivos. Ao
invés de o excesso de dopamina se ligar no receptor, o aripripazol que se liga porque ele só vai
produzir 50% dos efeitos.

- Na via mesocortical tem falta de dopamina, causando os sintomas negativos. Nesse caso, ao
invés do receptor ficar vazio, é melhor o aripripazol preencher esses espaços, se ligando no
receptor porque vai exercer 50% da ação da dopamina e, com isso, trata os sintomas negativos.

- Podem causar insônia, acatisia, tontura, obstipação, hipotensão ortostática.

- Administrado uma vez ao dia (15-30mg).

 Mais caro, gera menos efeito colateral.

 Ocupa receptor e impede que a dopamina se ligue, então é de certa forma um antagonista na
via mesolímbica e agonista na via mesocortical. Porém ele promove só 50% da ação.

CLOZAPINA

- É um antipsicótico atípico utilizado apenas para pacientes com doença refratária, ou seja,
que não tem melhora clínica ao utilizar outros medicamentos.

- Não é primeira escolha, pois é capaz de causar agranulocitose (alteração nas células de
defesa) podendo ocasionar neutropenia, redução nos números de neutrófilos, por isso, o
paciente precisa assinar um termo de consentimento antes de utilizar a clozapina.

- O risco de agranulocitose aumenta nas primeiras 18 semanas do tratamento, por isso os

hemogramas nesse período devem ser semanais, depois eles podem ser espaçados para 1 vez ao
mês e depois 1 vez a cada semestre. Se os neutrófilos caírem para menos de 1500 células/mm³,
leucócitos para menos de 3.000 células/mm3 a clozapina deve suspendida e só pode ser
reutilizada depois que essas células de normalizarem.

- Ele também diminui o limiar para excitabilidade neuronal e pode aumentar os quadros de
convulsões em paciente susceptíveis.

- A dose inicial de clozapina é de 25 mg/dia e ela é aumentada gradativamente até atingir a

dose de 300 a 450 mg diários, que é a dose terapêutica. Existem pacientes que podem
necessitar de até 900 mg por dia.
QUETIAPINA

- A quetiapina possui uma atividade farmacológica e estrutura química muito parecida com a
clozapina, porém com a vantagem de não produzir agranulocitose e por isso não necessita de
monitorização sanguínea através dos hemogramas semanais. Porém, para pacientes refratários
a clozapina possui uma maior efetividade de ação.

- Baixa incidência de efeitos colaterais e extrapiramidais.

- Cefaléia, sonolência, tontura.

RISPERIDONA

- Vantagem de produzir poucos efeitos colaterais, quando utilizada em doses de até 8mg/dia
(dose terapêutica).

- Dose inicial: 1mg-duas vezes ao dia, vai aumentado a dose terapêutica até atingir 3mg de 12/12
hrs. O que seria 6mg por dia (isso é uma dose terapêutica).

- Mais que 8 mg por dia, a risperidona aumenta o risco de produzir efeitos extrapiramidais e
reações anticolinérgicas, que normalmente não são visualizadas quando utilizado em doses
terapêuticas.

ZIPRAZIDONA

- É um antipsicótico atípico que tem um início de ação rápido e por bloquear muito pouco os
receptores histaminérgicos é um dos que menos produz sonolência e aumento do peso corporal.
Além disso, esse fármaco melhora os níveis de lipídios sanguíneos, melhorando o perfil lipídico
do paciente. Por isso, é um antipsicótico interessante para ser usado em pacientes obesos ou
que tenham receio de ganhar peso, porque todos os antipsicóticos tanto típicos como atípicos
podem aumentar o peso corporal e os que menos alteram são ziprazidona e risperidona.

- Ziprazidona não deve ser utilizado para pacientes com problemas cardíacos, porque ela
aumenta o risco de arritmias cardíacas por prolongar o intervalo QT e por isso, também não
deve ser utilizada para pacientes com insuficiência cardíaca descompensada e nem para
pacientes que apresentaram infarto agudo do miocárdio.

OLANZAPRINA

- Antipsicótipos engordam pois bloqueiam receptor histaminérgico, o que mais leva ao aumento
do peso corporal é a olanzapina.

- Paciente pode apresentar sedação e ganho de peso, porque bloqueia receptores H1 de

histamina.
 Estabilizadores de humor
- Utilizado para tratamento de transtorno bipolar no qual o paciente apresenta episódios
maníacos (estado de humor exaltado) que ciclam com episódios depressivos.

- Paciente pode permanecer dias, semanas ou meses em mania ou depressivo e depois disso cicla
para o outro estado.

- O paciente não cicla entre esses dois estados no mesmo dia. Para ser bipolar, precisa ficar
um espaço de tempo na fase maníaca e um espaço de tempo na depressiva.

FASE MANÍACA

- Estado de humor elevado, excessivo, apresentando alegria contagiante ou irritação agressiva.

- Tem sentimento de grandiosidade com elevação brusca de autoestima, podendo chegar a uma
manifestação delirante de grandeza, considerando-se uma pessoa especial ou anormal.

- O paciente apresenta uma forte pressão para falar ininterruptamente (fuga-de-ideias: fala
rápida e sem nexo), sem muito sentido.

- Relata atitudes não usuais, como gastar mais do que ganha.

FASE DEPRESSIVA

- Estado de humor reduzido, é o contrário da fase maníaca.

- Autoestima está rebaixada com sentimentos de inferioridade.

- Prefere se manter isolado.

- Ideias fluem com lentidão e dificuldade, a atenção é difícil de ser mantida.

- A capacidade física está comprometida, pois a sensação de cansaço é constante.

- Nessa fase, o sono também está diminuído, mas ao contrário da fase maníaca não é um sono
que satisfaça ou descanse, uma vez que o paciente acorda indisposto.

- Tanto na fase maníaca quanto na fase depressiva, o paciente tem redução dos níveis de
serotonina e excesso da atividade das enzimas: adenilato ciclase e fosfolipase C.
- Além disso, esses pacientes podem ter redução de GABA tanto na fase maníaca quanto na
fase depressiva.

*Ac: adenilato ciclase

- O principal usado na clínica é o lítio. Mas pode-se usar antiepilépticos como: carbamazepina,
ácido valproico, gabapentina, topiramato.

 Lítio, antiepilépticos e bloqueadores do canal de cálcio são medicamentos estabilizadores

de humor, ou seja, mantém o paciente no estado de humor saudável e impede que eles entrem
na fase de mania ou depressão.

 Se o paciente já estiver na fase maníaca, usamos os antipsicóticos. Para tratar o paciente

na fase depressiva, usa-se os antidepressivos. Essa não é a melhor conduta. A melhor conduta
é usar o estabilizador para evitar que o paciente entre nesses quadros de mania/depressão.

LÍTIO

- Padrão ouro.

- Ele pode ser usado na fase maníaca e depressora do paciente. Ele é muito eficaz na fase
maníaca, também pode ser usado na manutenção evitando que ele entre no quadro depressivo
ou maníaco.

FARMACOCINÉTICA

- Considerado um cátion monovalente. Sendo assim, ele não era utilizado na forma pura. Ele é
usado como sal de lítio, aumentando sua solubilidade e disponibilidade no organismo.

- O que é disponibilizado é o carbonato de lítio, acetato de lítio, o mais usado é o carbonato de

lítio (carbolitium é o nome comercial).
- Ele é usado por via oral, depois que o paciente administra, sua absorção é quase que completa
por via oral, ocorrendo absorção completa após 8 horas de uso. O pico plasmático acontece
depois de 2 a 4 horas da ingestão.

- Ao atingir a corrente sanguínea, não se liga as proteínas plasmáticas (baixa ligação às

proteínas plasmáticas), fica quase que 100% livre e possui um volume de distribuição baixo,
devido a presença de cargas elétricas, tem dificuldade em ultrapassar a barreira
hematoencefálica e atingir o SNC.

- Por conta das cargas o seu início de ação é um pouco lento.

- Depois de exercer seu mecanismo de ação está pronto para ser excretado. É quase que
completamente excretado pelos rins, é filtrado pelos glomérulos renais e 80% sofre reabsorção
nos túbulos contorcidos proximais e alça de Henle. Como não são reabsorvidos no túbulo
contorcido distal, os diuréticos que agem nos TCD não influenciam na eliminação do lítio.

- Meia vida de eliminação: 24 a 48 horas, isso significa que depois de cerca de 30h após a
ingestão do composto de lítio, ele está sendo 50% eliminado do organismo.

- Steady stade: após aproximadamente 5 dias de uso.

- Possui baixo índice terapêutico (margem de segurança) por isso é necessária monitorização
terapêutica.

 MONITORIZAÇÃO: concentrações séricas (dosagem da concentração plasmática) –

depois de 5 a 7 dias coleta sangue, faz concentração se ela estiver na faixa de 0,6 a
0,8mEq/L (no máximo 1mEq/L), significa que o lítio está dentro da sua concentração
terapêutica (intermediária). No início do tratamento essa monitorização é mais rotineira,
depois pode ir espaçando de acordo com cada paciente.
 Obs: em pacientes idosos e com problemas renais, pode encontrar concentrações
plasmáticas menores. Em idosos é de 0,4 a 0,6mEq/L, pois há administração de uma dose
menor.
 No paciente que está em mania, necessito de uma dose maior de lítio, então há maior
concentração - 0,8 a 1,0 mEq/L.

MECANISMO DE AÇÃO

Tem 3 mecanismos de ação diferentes:

1) Capaz de aumentar a síntese de serotonina pelo neurônio: ele aumenta a captação de

triptofano para o interior do neurônio. O triptofano é o aminoácido precursor para síntese de
serotonina no neurônio. Então, quanto mais triptofano é captado, mais serotonina será
produzida e eu consigo tratar os sintomas de mania e depressão do paciente.

2) Inibe a fosfolipase C e, consequentemente, diminui a síntese bifosfato de fosfatidilinositil

(PIP2), de Ip3 e DAG.
3) Inibe adenilato ciclase, inibindo a síntese se AMPc e, consequentemente, bloqueando a
atividade da Pka.

* Melhora os sintomas da mania e da depressão.

EFEITOS COLATERAIS

 Graças a capacidade de o lítio bloquear a adenilato ciclase, o paciente pode ter efeitos
colaterais como:

- Poliúria (aumento do volume de urina) - pois ADH se liga a receptores metabotrópicos nos
rins, ativando a adenilato ciclase e, assim, tem a ação antidiurética. Como o lítio é capaz de
inibir essa enzima, ele inibe a ação do ADH, diminuindo a ação antidiurética desse hormônio e
causando aumento da diurese. Pode afetar qualidade de vida e sono do paciente. Reduzir a dose
pode reduzir a intensidade da poliúria.

- Redução dos níveis de T3 e T4: lítio é capaz de produzir um falso hipotireoidismo. Isso ocorre,
pois TSH é um hormônio produzido na hipófise e possui receptores nas glândulas tireoidianas.
Esse receptor é metabotrópico e depende da ativação da adenilato ciclase, que quando ativada,
vai aumentar a liberação de T3 e T4 na corrente sanguínea. Como lítio inibe a adenilato ciclase,
o paciente não vai ter liberação dos hormônios tireoidianos. Nesse caso, faz reposição desses
hormônios.

 Mesmo usado em doses terapêuticas o lítio é capaz de gerar reações adversas em

aproximadamente 80% dos pacientes que usam o medicamento.

- Efeitos no SNC: distúrbios cognitivos - embotamento afetivo (prefere ficar isolado),

indiferença, diminuição da criatividade, da atenção, da concentração, da memória, letargia,
lentificação de pensamento, que pode inclusive se confundir com a fase depressiva da doença.

- Tremor dose-dependente é considerado um tremor fino e rápido. Aumento dos tremores de

extremidade e pode se agravar em quadros de ansiedade, quando paciente faz movimentos de
precisão ou quando paciente usa antidepressivo tricíclico. Como é dose-dependente, quanto
maior a dose, maior o tremor. Então, uma forma de se tratar pode ser reduzindo a dose. Outra
forma de tratamento é usar beta-bloqueadores: propranolol (10-20mg 2/dia) ou atenolol
(50mg/dia - preferível pois é mais hidrossolúvel e dessa forma não afeta SNC, tratando apenas
tremores periféricos).

* Os tremores grosseiros são sinais de intoxicação.

- Efeitos no TGI: o lítio irrita a mucosa do TGI, causando náuseas, vômitos, diarreias, cólicas,
principalmente no início do tratamento, sendo que depois o paciente se torna resistente aos
efeitos. É ocasionado pelo contato do lítio com a mucosa gástrica. Pode reduzir esse efeito
colateral, usa após as refeições ou também pode fracionar a dose mais vezes ao dia para
diminuir a quantidade de moléculas em contato com a mucosa gástrica, por exemplo, o lítio e
prescrito de 12/12 horas, pode fracionar para 3 vezes ao dia.

- Altera função cardíaca, gerando arritmias reversíveis. Ocorre, principalmente, em pacientes

que já tem doença cardíaca.

- Modificação na hematopoiese, gerando moderada leucocitose, por aumentar neutrófilos, mas

diminui a função dessas células. Então, de tempos em tempos é interessante fazer um
hemograma para avaliar o número de neutrófilos.

- Reações dermatológicas idiossincrásicas (são individuais). Destaca-se acne, exacerbação de

quadros de psoríase, rash cutâneo (vermelhidão, prurido), perda de cabelo.

Obs: antes e depois deve fazer exames laboratoriais e clínicos para tentar evitar esses efeitos.

SITUAÇÃO DE RISCO PARA USO DE LÍTIO

- Insuficiência cardíaca

- Insuficiência renal

- Alterações cardíacas

- Avaliar creatinina

- Avaliar os hormônios tireoidianos: TSH, T3, T4

INTOXICAÇÃO

- Têm pacientes que podem se intoxicar com lítio e isso é fácil. Qualquer erro de dose ou
dificuldade de excreção pode se intoxicar. O diagnóstico é clínico, então o paciente tem que
saber os sintomas da intoxicação.

- Tem baixa margem de segurança, então pode produzir intoxicação se utilizado em doses pouco
maiores que a terapêutica.

- Diagnóstico: pelo exame clínico (sintomatologia) e pela concentração plasmática de lítio (níveis
séricos- VR- 0,6-1 mEq/l).

- É diferente das reações adversas, então paciente deve conhecer sinais e sintomas.
 LEVE: nessa intoxicação, ele vai apresentar letargia, apatia, lentificação de pensamento,
dificuldade de se concentrar, sonolência, tremor grosseiro das mãos.

 Tratamento: suspender o uso do lítio, quando retira, sua concentração cai. Tratamento é
feito em casa.

 MODERADA: o paciente tem todos os sintomas da intoxicação da leve + disartria

(dificuldade de articular a fala) e ataxia (perda do controle muscular durante movimentos
voluntários).

 Se concentração plasmática for menor que 3 mEq/L, faz suspensão do uso + infusão com
solução salina, com 150-200ml/h, desde que o paciente tenha função cardíaca e renal
normal. Porque a solução salina é para facilitar a excreção, se o rim não estiver
funcionante, não adianta.
 Se a concentração plasmática for maior que 3mEq/L, faz suspensão do uso + diálise, que
pode ser por hemodiálise (+ eficaz) ou via peritoneal.

 GRAVE: todos sintomas já descritos, além de confusão mental, delírio, crises convulsivas e
alteração na consciência.

 Tratamento: suspensão de uso + suporte cardiorrespiratório - paciente tem dificuldade

respiratória, alteração cardíaca. Paciente tem que ser internado, pode até mesmo
precisar ir para a UTI.

Obs: diálise é interessante pois tem baixo volume de distribuição em intoxicações

moderadas/graves.

Obs: não se prescreve lítio para quem não tem acesso a laboratórios.

ANTICONVULSIVANTE

- Não são primeira escolha, mas podem ser usados isoladamente porque existem pacientes que
não respondem bem ao lítio ou têm reações adversas ao lítio ou pacientes que por algum
problema não podem usar o lítio.

- Outra forma de usar esses medicamentos é em associação com o lítio, porque existem
pacientes que não tem resposta terapêutica apenas com o lítio.

- São usados devido a diminuição do GABA na fase maníaca e na fase depressiva. O ácido
valproico e a carbamazepina vão potencializar a ação do GABA, aumentam a sua atividade e,
consequentemente, melhoram o estado de humor do paciente, equilibram esse estado de humor
impedindo que o paciente entre na fase depressiva ou maníaca.
ÁCIDO VALPROICO

- Possibilidade de aumento de dose rapidamente.

- Fator limitante para alguns pacientes: náuseas.

- Associações de ácido valproico com lítio para pacientes que não respondem à terapia isolada.
Vantajoso, pois quando utiliza os dois fármacos, a tendência é que use uma dose menor de cada
e o risco de toxicidade é menor.

- Dose inicial: 750 mg/dia (60 mg/kg/dia).

- Pacientes com transtorno bipolar, também possuem redução do neurotransmissor GABA, tanto
na fase maníaca, quanto na fase depressiva. O ácido valproico potencializa ação do GABA e
estabiliza o humor.

CARBAMAZEPINA

- Alternativa ao lítio quando este não possui eficácia.

- Tratamento de mania aguda ou profilática.

- Pode ser associada ao lítio.

- Redução na sensibilidade do cérebro a episódios de oscilações de humor.

- Reduz liberação de glutamato, GABA.

- Concentrações plasmáticas: 3 a 14 mg/L.

BLOQUEADOR DOS CANAIS DE CÁLCIO

- Apresenta efeito estabilizador de humor.

ANTIPSICÓTICOS

- Quando o paciente já está na fase de mania, pode-se usar de forma temporária antipsicóticos.

ANTIDEPRESSIVOS

- Na fase depressiva resistente pode usar com muita cautela antidepressivos. Não é a melhor
conduta, pois nesse caso, ao usar o antidepressivo em um paciente bipolar, ele pode sair da fase
depressiva e ir para fase maníaca. O nome disso é virada maníaca.
 Analgésicos opioides
- Quando os pacientes têm dores de moderadas a intensas, os analgésicos periféricos não são
suficientes para aliviar o quadro doloroso, então nesse caso temos que utilizar um analgésico
de ação central. São interessantes para tratar dores intensas e constantes. O fármaco de
primeira escolha são os analgésicos opioides.

- Quando o paciente relata um quadro doloroso precisamos utilizar uma escala. Escala analógica
visual, é para classificar o tipo de dor que o paciente tem. Você coloca uma escala visual
geralmente para crianças. Ela vai de acordo com as carinhas, qual a intensidade de dor ela tem.

- Quando é adulto pode usar uma escala de 1 a 10. Quando a dor é acima de 7, os periféricos
isoladamente não são possíveis para melhorar a dor.

- Uma das classes que vem sendo mais utilizada pela população, causando uma epidemia de
dependência em opioide. São medicamentos controlados. Derivados da planta papoula, da onde
se extrai um alcaloide chamado ópio, de onde se extrai substâncias com potência analgésica,
como morfina.

- A morfina é o protótipo, modelo para os analgésicos opioides. Todos os outros analgésicos

opioides foram desenvolvidos através da molécula de morfina, por modificações estruturais.
Assim, adquirimos novos fármacos, novos opioides que podem ter potência menor ou maior que
a própria morfina.

- Endogenamente produzimos os peptídeos opioides endógenos. Os 3 principais são as

endorfinas, dinorfinas, encefalinas. Esses se ligam em receptores opioides (mi, kapa e delta).
- Cada peptídeo opioide pode se ligar com uma afinidade diferente nos receptores.

- Normalmente endorfinas se ligam com maior afinidade aos receptores mi, as dinorfinas ao
kappa, e as encefalinas ao delta. Isso não quer dizer que não se ligam em outros receptores,
mas se ligam nesses com mais afinidade.

- Peptídeos opioides endógenos sozinhos são incapazes de fazer com que o paciente tenha
analgesia plena. Por isso, para tratar a dor, é necessário usar medicamentos analgésicos
opioides. Esse fármaco é agonista dos peptídeos opioides endógenos, se ligando aos receptores
opioides com mais afinidade, gerando uma analgesia mais intensa.

- Em geral, os opioides exógenos tem mais afinidade pelos receptores do tipo mi (no SNC, no
encéfalo, medula espinhal e intestino), produzindo analgesia mais intensa ao se ligar.

* Isso não quer dizer que não ligam em outros receptores.

 São medicamentos controlados porque atuam no SNC e podem causar dependência.

 Quando eles ligam nos receptores ocorre:

ANALGESIA

- Receptores opioides ficam localizados no SNC, no encéfalo e na medula espinhal, por isso são
chamados de opioides de ação central. Os receptores opioides estão localizados principalmente
no SNC, são amplamente localizados no corno dorsal da medula espinhal.

- Esses fármacos são capazes de impedir a condução do impulso nervoso por dois mecanismos
diferentes:

1. Inibe a liberação de neurotransmissores excitatórios.

2. Aumenta a hiperpolarização do neurônio pós-sináptico.

SEDAÇÃO E SONOLÊNCIA

- Eles não produzem apenas analgesia, podem produzir sedação e sonolência. São fármacos
depressores de SNC. Essa sedação é aumentada em pacientes que já usam depressores de SNC
e em idosos. Os idosos reclamam de muita sonolência e sedação.
 EUFORIA

- Eles causam euforia, uma sensação de bem-estar com redução da ansiedade e do desconforto.
Esse é um dos motivos pelo qual os opioides causam dependência, paciente necessita da sensação
que o medicamento causa.

MIOSE

- Pois atua no nervo oculomotor, contraindo pupila. Essa manifestação clínica é comum em
pessoas com intoxicação por opioide (pupila puntiforme ajuda no diagnóstico de intoxicação).

BRADICARDIA

- Diminui a frequência cardíaca.

Obs: só há um opioide que gera taquicardia, a meperidina (dolantina, demerol). É o único que
causa taquicardia devido aos efeitos anticolinérgicos, eles bloqueiam receptores de acetilcolina
no coração causando taquicardia. Por isso deve ser utilizado com cautela para pacientes
cardíacos, como arritmias cardíacas, pois bloqueia os receptores muscarínicos no coração. É um
fármaco comum na clínica.

DEPRESSÃO VENTILATÓRIA

- Reduz capacidade respiratória do paciente, causa depressão respiratória.

- Redução das funções dos neurônios do tronco encefálico que é uma região do SNC responsável
pelo controle da respiração.

- É a principal causa de morte de intoxicação por opioide, pois causa depressão de neurônios do
tronco encefálico, onde tem centro respiratório. Isso pode levar a aumento de Pressão
Intracraniana (PIC).

- Causada por dois motivos: ação do opioide no tronco encefálico e por conta da rigidez torácica.

RIGIDEZ MUSCULAR TORÁCICA

- Aumentam a rigidez muscular torácica.

- Essa rigidez piora o quadro de depressão respiratória. Com a rigidez, o paciente tem uma
diminuição da complacência torácica e a dificuldade respiratória será maior ainda.

CONSTIPAÇÃO INTESTINAL

- Existem receptores opioides fora do SNC, como no intestino.

- Quando o analgésico opioide se liga nos seus receptores mi no intestino, eles diminuem o
peristaltismo intestinal e causam constipação.

Obs: esses opioides são usados em cuidado paliativo com pacientes com câncer e um efeito
comum é a constipação.

- Existe um medicamento que é usado para o tratamento de diarreia, considerado uma

substância opioide. Esse medicamento é a loperamida (Imosec). Esse não é um medicamento que
exige a retenção de receita, isso se deve ao fato dele não ultrapassar a barreira
hematoencefálica, não atua no SNC, só atua perifericamente. É seletiva para os receptores
presentes no TGI. Não atua no SNC, não tem chances de causar dependência, por isso não exige
receita.

- Outro medicamento que também age de forma seletiva e não ultrapassa a BHE, atuando
perifericamente atuando nos receptores do TGI é o difenoxilato.

* Isso quando se toma em doses terapêuticas!

NÁUSEAS E VÔMITOS

- São capazes de ativar a zona quimiorreceptora do vômito no SNC, ou seja, ativam a zona do
vômito.

INIBEM O CENTRO DA TOSSE

- Podem ser utilizados para aliviar quadro de tosse do paciente.

- Por esse motivo tem opioides que são antitussígenas como, por exemplo, a codeína. Em doses
menores a codeína deixa de ter potência analgésica e passa a ser supressor de tosse. Se o
paciente tiver aumento de secreção respiratória, o uso de codeína pode ser prejudicial, porque
se tem secreção respiratória e usa um antitussígeno, vai aumentar a capacidade da secreção se
manter no pulmão, o que pode acabar causando infecções.

DEPENDÊNCIA E TOLERÂNCIA

- Causa dependência tanto física como psíquica e tolerância, ou seja, necessidade de aumentar
a dose gradativamente para manter o efeito farmacológico.

- Codeína não é primeira escolha: como ela age no SNC existe risco pois causa dependência.

- Existem receptores opioides no neurônio pré e pós-sinápticos (kappa, delta, mi).

- Os receptores opioides são receptores metabotrópicos, acoplados a proteína G inibitória. E

eles são associados à adenilato ciclase.

- Quando o medicamento se liga nesse receptor, ele inibe a adenilato ciclase e acontece uma
cascata de reações.

- Quando o analgésico opioide chega no SNC ele liga nos seus receptores, principalmente nos
receptores do tipo mi.

- No neurônio pré-sináptico, quando o medicamento se liga no receptor do tipo mi, a adenilato

ciclase será inibida por meio de uma cascata e, com isso, os canais de cálcio desse neurônio vão
se fechar. Dessa forma, o cálcio não entra no neurônio e a exocitose do neurotransmissor não
ocorre. Ou seja, o neurônio não vai liberar o neurotransmissor e, com isso, a condução do impulso
nervoso não vai acontecer.

- Além disso, o medicamento também vai atuar no neurônio pós-sináptico, onde tem receptor
do tipo mi também. Novamente, ao se ligar, vai inibir a adenilato ciclase e, nesse caso, os
receptores de potássio, que são muito mais expressivos no neurônio pós-sinápticos, vão se abrir.
Quando isso ocorre, o potássio sai do neurônio, sai carga positiva, neurônio fica mais negativo,
ou seja, hiperpolarizado, inibido e conduz muito menos o impulso nervoso.

 RESUMINDO

- Analgésico opioide atua impedindo a condução do impulso elétrico por 2 formas diferentes,
mesmo ligando no mesmo receptor (mi):

 Ao ligar no receptor mi pré-sináptico, bloqueia canal de cálcio e não tem exocitose do

neurotransmissor.
 Por se ligar no receptor mi pós-sináptico, abre canal de potássio, sai potássio do neurônio
que fica hiperpolarizado e não tem condução do impulso nervoso.

- Como não tem condução do impulso elétrico, o paciente não sente dor. Por isso que ele trata
dores de moderadas a intensas.

 Relembrando a função da adenilato ciclase:

- Ela transforma o AMP em AMPc. Esse AMPc ativa a Pka, uma proteína que fosforila outras
proteínas.

- Se adenilato cilase está inibida, no neurônio pré-sináptico, não tem fosforilação do canal de
cálcio que fica fechado.

- O mesmo acontece no neurônio pós-sináptico, como a adenilato ciclase está inibida, por conta
da proteína G inibitória, o canal de potássio não se fecha, porque para ele se fechar, é
necessária fosforilação.
 AGONISTA-ANTAGONISTA

- A depressão respiratória é causada pela ligação do medicamento no receptor mi.

- São agonistas para os receptores kappa e antagonista para os receptores do tipo mi, então
geram menos depressão respiratória. Porém, tem menor potência analgésica, pois essa é dada
pela ligação com o mi. Não são muito usados.

Ex: nalbufina e butorfanol.

AGOSNISTAS PARCIAIS

- Bastante usados.

- Se ligam e ocupam os receptores opioides e promovem 50% do efeito.

- Usado para tratamento de síndrome de abstinência em dependência de opioide (ex: heroína)

em clínicas de reabilitação, pois o fármaco ocupa o receptor, tem alguns efeitos, como euforia
e não tem abstinência. Vai fazendo desmame conforme evolução, acompanhando com tratamento
psicoterápico.

Ex: buprenorfina.

AGONISTAS TOTAIS/PUROS

- Aqueles que se ligam nos receptores opioides e imitam 100% da ação dos endógenos. Esses
agonistas puros se ligam principalmente aos receptores mi.

- Exemplo: morfina (é o modelo), metadona, petidina, fentanil, alfentanil, sufentanil,

remifentanil, codeína, etc.

 Potência dos opioides

- A potência de todos os opioides é

comparada com a morfina.
METADONA: medicamento menos potente que a morfina em relação à analgesia, pode ser
usada para tratar dores moderadas, mas é mais usada na clínica para tratar síndrome de
abstinência ocasionada por opioides. Substância que vai se ligar no mesmo receptor da
substância que o paciente é dependente. Têm pacientes que são muito viciados em opioides.
Metadona tem algumas vantagens:

1. Meia vida de eliminação longa: usada poucas vezes ao dia.

2. Síndrome de abstinência ocasionada pela metadona é considerada leve – ela demora para
gerar dependência.

Depois faz desmame da metadona, vai retirando-a gradativamente. Paciente nem vai sentir a
retirada do medicamento.

 Para evitar a síndrome da abstinência, usa-se metadona + buprenorfina + psicoterapia.

MEPERIDINA OU PETIDINA: (dolantina nome comercial) potência 10x menor que morfina,
mas mais potente que dipirona, então usa para dores moderadas e intensas.

- Pode ser usada por via oral, porém ao ser metabolizada a meperidina gera um metabólito
chamado de normeperidina, que é um metabólito neuroexcitatório, podendo precipitar crises
convulsivas em pacientes susceptíveis: pessoas com arritmia, ela pode precipitar essas crises
por causa do metabólito ser neuroexcitatório. Desde que seja usada com cautela (porque causa
dependência), pode ser prescrita com segurança.

Obs: nenhum desses medicamentos podem ser utilizados por período longo.

FENTANIL: todos aqueles que terminam com “fentanil” são utilizados em bloco cirúrgico,
associados ao anestésico geral. Não existe uso via oral, são muito potentes, possuindo maior
capacidade de gerar dependência.

Obs: hoje tem adesivo transdérmico de fentanil, para pessoas que sentem dor muito forte como
em caso de estágio final de câncer com metástase. Deve ter grande cuidado, inclusive evitar
contato com a pele, pois são muito lipossolúveis.

- Fentanil é cerca de 100x mais potente que a morfina.

CODEÍNA: usada associada com outros analgésicos. Ex: Paco, tylex (paracetamol + codeína).

- Quando paciente não tem melhora clínica com paracetamol isolado. Existe xarope também
para antitussígeno, pois opioide reduz reflexo da tosse.

- Codeína de 10-20x menos potente que a morfina.

- Paco, Tilex: parecetamol + codeína. Precisa de receita branca de controle especial < 100mg e
amarela > 100mg.

- Propoxifeno + AAS: usado para tratar dores moderadas.

OXICODONA: Oxicontyn.

- É um analgésico opioide, usado por via oral, mais potente que a morfina, usada para dores
intensa, pode se prescrito desde que seja por tempo limitado, para não acontecer dependência
e tolerância.

- É 2x mais potente que a morfina.

- Precisa de receita amarela.

- Tramadol: é um fármaco que não é considerado um opioide pleno, o mecanismo de ação não é
igual. Ele age no SNC, mas tem mecanismo diferente dos opioides. Ele é capaz de aumentar a
quantidade de serotonina na fenda sináptica, isso é capaz de diminuir a sensação dolorosa.

DIFENOXILATO: Usado para diminuir peristaltismo intestinal, gerando constipação, pois ele
se liga apenas nos receptores opioides periféricos, do intestino, afinal não passa BHE. Não
causa dependência e, então, não é controlado. Não é analgésico.

- Usado para tratar diarreia.

- Não pode qualquer dose, se usar dose muito alta, começa a atuar no SNC.

LOPERAMIDA: (IMOSEC) - usado para tratamento de diarreia, pois diminui peristaltismo (só
atua no TGI).

- Um opioide, mas não é analgésico. É usado para diarreia. Ele se liga nos receptores mi no
intestino, diminuindo o peristaltismo e aumentando absorção de água. Não precisa de receita
controlada, porque é um opioide que não ultrapassa a barreira hematoencefálica, não tem risco
de causar dependência, não age SNC.

ANTAGONISTA

- São usados para tratar intoxicação por opioide.

- São opioides, mas não tem capacidade analgésica.

NALOXONA: (Narcan - nome comercial da sua forma de spray nasal) - bloqueia receptor
opioide. Nos EUA existe via inalatória por meio de spray, pois é muito comum intoxicação por
opioide e ajuda a evitar uma depressão respiratória. No Brasil só existe por via endovenosa em
ambiente hospitalar para tratar intoxicação por opioide.

- Vida de eliminação curta, 30-80 minutos, uma dose só não é eficiente, deve-se fazer doses
adicionais. Dose habitual: 0,1 a 0,4 mg por via intravenosa para depressão respiratória e do
SNC. Como a meia vida de eliminação é curta, deve-se usar várias doses seguidas, evitando que
o paciente volte para o quadro de intoxicação.

NALTREXONA: usado por via oral, geralmente para tratamento de etilismo. Não funciona para
intoxicação por opioide, pois é administrado por via oral. Uma pessoa com depressão
respiratória não consegue ser tratada por um medicamento via oral.

ADMINISTRAÇÃO

- Podem ser utilizados por várias vias: endovenosa, intramuscular, transdérmica, oral. O uso
oral é limitado, porque os opioides sofrem intenso metabolismo de 1ª passagem. Os que menos
sofrem são codeína e oxicodona, que são os mais utilizados por via oral.

ABSORÇÃO

- São lipossolúveis, então independente da via, ultrapassam facilmente a membrana e são bem
absorvidos.

- Quando usados por via oral, podem sofrer efeito de primeira passagem. Isso porque existem
enzimas no intestino responsáveis por biotransformar os opioides e essas enzimas podem variar
a sua concentração de pessoa para pessoa.

- Por isso quando administrados por via oral, a concentração plasmática que chega no sangue
(biodisponibilidade) é variável de indivíduo para indivíduo, depende da quantidade de enzima que
cada indivíduo possui.

DISTRIBUIÇÃO

- Se ligam a proteínas em proteínas plasmáticas de forma variável de acordo com medicamentos.

- É distribuído para tecidos mais irrigados (cérebro, fígado, coração, rins), mas é armazenada
em tecidos menos perfundidos, como tecido adiposo, afinal opioide é lipossolúvel.

- Dessa forma, quando o paciente para de tomar o medicamento, o tecido adiposo libera para a
corrente sanguínea e o paciente pode ficar em um estado de sedação e sonolência.
 METABOLISMO

- 90% metabolizado no fígado, por enzimas do CYP450 - CYP2D6 E CYP3A4.

- CYP3A4- Fentanil, Alfentanil, Sufentanil

- CYP2D6- Codeína, oxicodona, hidrocodona (ativos).

* CYP2D6 sofre muita variação de pessoa para pessoa.

- O único opioide que não depende de enzimas hepáticas é o remifentanil, sendo metabolizado
por esterases teciduais (hidrólise) - escolha para pacientes hepatopatas.

EXCREÇÃO

- Maioria urina e pode ser também pela bile.

- Precisam se conjugar com ácido glicurônico para ficar mais hidrossolúvel e ser eliminado pela
urina.

- A morfina, ao ser metabolizada, se transforma em dois metabólitos:

 Morfina-3-glicuronideo: é um metabólito neuroexcitatório, se acumulada pode

apresentar crises convulsivas, por aumentar a excitabilidade neuronal.
 Morfina-6-glicuronideo: tem potência analgésica maior que morfina e não é
neuroexcitatória. Pode causar depressão no SNC mais intensas que a morfina e o paciente
podem ficar em estado de sedação e sonolências. Isso é percebido principalmente em
pacientes com problemas renais, porque não vai ter excreção e esse metabólito se
acumula no organismo.

- Analgesia

- Inibição tosse

- Para tratar diarreia

- Coadjuvante de anestésico gerais

- Comprometimento pulmonar - devido a depressão ventilatória.

- Paciente com lesão renal - medicamento pode acumular no organismo pois eliminação é via renal
e gera uma potencialização do seu efeito.
- Problema hepático - pode acumular no organismo.

- Gestante - são lipossolúveis, pode ultrapassar barreira placentária e causar depressão

respiratória no feto. Alguns fetos podem nascer com síndrome de abstinência, quando sua
relação com a mães é rompida (corta o cordão umbilical).

- Lesão crânio encefálica - tem aumento de PIC (pressão intracraniana, o que seria aumentado
pelos opioides, pois eles causam depressão respiratória - aumenta pressão parcial de CO2 no
SNC, aumentando vasodilatação, aumentando PIC).

- Se atentar para pacientes que já usam outros opioides como antagonistas. Ex: paciente usa
naltrexona para tratamento de alcoolismo, se receitar outro opioide, ele não vai exercer ação,
pois a naltrexona é antagonista.
 Antiparkinsonianos

- É a segunda doença neurodegenerativa mais diagnosticada, só fica atrás do Alzheimer.

- Substância negra é uma região do SNC rica em neurônios responsáveis por produzir dopamina.
Ela é considerada substância negra, porque essa região tem uma coloração mais escura, pois
tem uma grande quantidade de melanina.

- Os neurônios da substância negra fazem conexão com os gânglios de base: globo pálido,
putamen, núcleo caldado. Toda a região dos neurônios da substancia negra + gânglios de base
conectados, formam uma via dopaminérgica chamada de via nigroestrital.

- A dopamina liberada na via nigroestrital é responsável pela inibição da liberação de acetilcolina

na via nigroestrital, ou seja, a dopamina controla os níveis de acetilcolina no SNC do paciente.

- No Parkinson, há perda dos neurônios da substância negra. Por isso, os níveis de dopamina da
via nigroestrital diminuem, elevando assim, os níveis de acetilcolina. É esse desbalanço de
quantidade desses neurotransmissores, hipofunção dopaminérgica e hiperfunção colinérgica,
que garante os sintomas, as manifestações clínicas, do Parkinson.

- A dopamina é considerada um neurotransmissor inibitório e acetilcolina é considerada um

neurotransmissor excitatório. Os sintomas do Parkinson começam a aparecer normalmente na
quinta ou sexta décadas de vida, porque para que o paciente apresente as manifestações
clínicas, eles precisam ter uma destruição considerável dos neurônios da substância negra.
Normalmente, com o passar do tempo os neurônios da substância negra vão sofrendo
destruição. Para ter as manifestações clínicas é necessário que 70% desses neurônios sejam
destruídos. Uma destruição mínima não vai desenvolver sintomas.

 Resumindo:

- Perda de neurônios da substância negra, que faz parte da via nigroestrital onde os neurônios
produzem dopamina, importante para o controle de movimentos.

- A dopamina controla a liberação de acetilcolina, sendo que quanto mais dopamina menos
acetilcolina.

- No Parkinson, há redução de dopamina (hipofunção dopaminérgica), levando ao aumento da

liberação da acetilcolina (hiperatividade colinérgica). Ou seja, há um desbalanço de
neurotransmissores.

- Defeito bioquímico: Depleção de dopamina no sistema extrapiramidal, decorrente de

degeneração neuronal.
 FAIXA ETÁRIA

- Diagnostico em geral é na quinta e sexta décadas de vida. Na verdade paciente jovem pode ir
perdendo os neurônios (progressiva), mas os sintomas aparecem quando a perde de neurônio e
depleção de dopamina é drástica.

SINTOMAS - TRIADE CLÍNICA CLASSICA

- Bradcinesia - dificuldade de iniciar movimentos

- Tremor de repouso - muito característico nas extremidades do corpo (mãos, pés, cabeça).
Esses tremores podem se intensificar ou aliviar dependendo dos momentos do paciente: quando
o paciente faz movimentos voluntários a tendência é que os tremores diminuam, quando paciente
dorme os tremores tendem a diminuir. Porém, há algumas situações em que eles ficam nervosos,
ansiosos que os tremores são exacerbados.

- Rigidez muscular - andar arrastado em monobloco (dificuldade de locomover)

 Quando a doença vai progredindo, os sintomas vão piorando.

 Não precisa ter essa tríade de sintomas, alguns pacientes apresentam apenas 1 dos sintomas
da tríade. Não é necessário que o paciente apresente a tríade para ter Parkinson.

- Outros sintomas:

 Instabilidade postural: andar arrastado, postura arqueada.

 Alterações emocionais: principalmente em indivíduos que eram ativos na vida adulta, pois
há perda da qualidade de vida. Podem até mesmo desenvolver depressão.
 Sintomas autonômicos: devido a excesso de acetilcolina presente no seu organismo. A
própria rigidez muscular, hipersalivação.
 Dificuldade de mastigação e deglutição: se alimenta muito lentamente, começa a babar,
a saliva começa a sair no canto da boca, paciente se sente incomodado com isso. Isso
acontece por causa da rigidez muscular.
 Alteração de voz: tende a falar mais baixo e sempre com o mesmo tom de voz (voz
monótona)
 Espasmos dolorosos: câimbras por causa do excesso de acetilcolina: liga no receptor no
musculo e gera contração muscular.

- O tratamento não é fácil. Não existe medicamento, hoje na clínica, capaz de curar a doença,
mas ele vai melhorar a qualidade de vida.
- Falamos que o tratamento do Parkinson é sintomático. É para melhorar a qualidade de vida do
paciente, para ele se sentir útil. Por isso, o medicamento deve ser instituído somete quando
tiver sintomas da doença que prejudiquem sua qualidade de vida.

- Os medicamentos causam mais efeitos colaterais do que os efeitos leves do paciente. Por isso,
se tiver sintomas leves, é melhor deixar só com os sintomas e não instituir a medicação.

- No tratamento do Parkinson não adianta apenas tratamento medicamentoso, o medicamento

é apenas um adjuvante. Além do medicamento, vários tratamentos podem ser realizados:
acompanhamento com fisioterapeuta, importante acompanhamento com o fonoaudiólogo (fala e
deglutição), psicoterapia, terapia ocupacional, o paciente com Parkinson precisa ocupar seu
tempo. Todas essas terapias associadas auxiliam no tratamento. O tratamento do Parkinson vai
depender da etiologia da doença.

OBJETIVO DO TRATAMENTO

- Medicamentos utilizados são para melhorar a qualidade de vida (tratam sintomas), em geral
não são capazes de retardar progresso da doença.

- Reverter os sintomas responsáveis por imobilidade, fraturas e infecções a que estão sujeitos
os pacientes.

INICIO DO TRATAMENTO

- Medicamentos são interessantes de ser utilizados quando apresenta sintomas e quando afeta
qualidade de vida. Geralmente não usa antes dos sintomas começarem a prejudicar o
desempenho profissional ou as tarefas diárias dos pacientes.

COMPONENTES

- Não é só farmacológico, deve associar com tratamentos não farmacológicos como exercícios
físicos, terapia ocupacional, psicoterapia, suporte familiar, fisioterapia.

ESQUEMA POSOLOGICO

- Deve ser sempre reavaliado e reajustado.

PARKINSONISMO SECUNDARIO

- Às vezes o paciente apresenta os sintomas do Parkinson por outras etiologias, como

tratamento com antipsicoticos típicos. Nesse caso deve-se tratar a causa básica e não utilizar
direto antiparkisoniano (nesse caso substituir o medicamento, por exemplo).
 PRECURSOR DOPAMINERGICO

Obs: não existe medicamento de dopamina, pois ela não ultrapassa a barreira hematoencefalica
e se fosse administrada ia se ligar a receptores periféricos, causando muitos efeitos colaterais
como náusea, vômitos (aumenta peristaltismo), arritmias cardíacas, psicoses e hipotensão
ortostática (vasodilatação).

LEVODOPA

- Padrão ouro: usado em estado avançado ou inicial.

- É necessária para a síntese de dopamina (é um precursor dopaminérgico). Ao ser absorvida,

cai na corrente sanguínea, ultrapassa BHE e no SNC sofre ação da dopa descarboxilase central
e vira dopamina, ou seja, tem como mecanismo de ação elevar os níveis de dopamina no SNC.

- A levodopa vai melhorar os sintomas do paciente, principalmente a bradicinesia e rigidez

muscular.

- Essa dopa descaborxilase também existe perifericamente e quando a levodopa cai na corrente
sanguínea também tem ação periférica. Ela é absorvida no estomago e intestino, principalmente.
Se o paciente tomar levodopa pura, o excesso de dopamina na corrente sanguínea pode causar
excesso de efeitos colaterais (hipertensão arterial, arritmias cardíacas, náuseas e vômitos,
problemas no TGI), além disso, a levodopa vai se transformar em dopamina perifericamente e
a dopamina não atravessa a BHE. Por isso não existe medicamento com levodopa pura.

 SINEMET- levodopa + carbidopa

 PROLOPA: Levodopa + Benzerasida

Nesse caso a cabidopa ou benzerazida são inibidores da dopa descarboxilase periférica,

diminuindo os efeitos colaterais. Só inibem a enzima periférica por não passarem a BHE. As
vantagens da terapia combinada são:

 Aumento da concentração plasmática da levodopa (pois não vai converter levodopa em

dopamina perifericamente e vai chegar mais levodopa para SNC).
 Diminuição da dose necessária de levodopa (75%), pois se fosse pura ia ter que dar uma
dose muito alta para garantir que algo chegasse ao SNC.
 A dose terapêutica pode ser alcançada mais rapidamente com menos efeitos colaterais,
afinal dopamina se liga menos aos receptores periféricos.

Administração: via oral, numa dose de 100-1000 mg/dia

Absorção: tem que chegar ao intestino para ser absorvida (pico em 1 a 2 horas). Pode então ser
afetada pela hiperacidez gástrica e pelo esvaziamento gástrico.
Efeito colateral: são efeitos da dopaterapia. A dopamina periférica ao ligar nos seus
receptores no TGI vai causar náusea, vômitos; ao ligar nos seus receptores no coração gera
arritmias cardíacas; ao se ligar nos seus receptores no vaso sanguíneo gera vasodilatação e
paciente pode ter hipotensão ortostática; psicose (excesso de dopamina no SNC).

Contraindicações: pacientes com insuficiência renal, insuficiência cardíaca, insuficiência

hepática, paciente com psicoses.

Eliminação: metabolitos eliminados na urina.

Desvantagens: com o tempo de uso ela diminui o seu efeito farmacológico, então é comum os
pacientes necessitarem de outras classes de medicamentos. Muitas vezes e necessário associar
levodopa com outra classe, como os anticolinérgicos.

ANTICOLINERGICOS

- Geralmente associa com levodopa.

- Exemplos: triexifenidil e biperideno (é o mais utilizado)

- Se reduzir acetilcolina, aumenta os níveis de dopamina.

- Bloqueia os receptores de acetilcolina no SNC (núcleo caudado, putamen) e reestabelece a

excitabilidade neuronal. Esses anticolinérgicos não são capazes de bloquear receptores
muscarínicos apenas no SNC, eles também bloqueiam os receptores de acetilcolina
perifericamente. Com isso o paciente tem muitos efeitos colaterais por bloqueio dos receptores
muscarínicos de acetilcolina.

Efeitos adversos: bloqueia receptores muscarínicos de acetilcolina perifericamente, nas

glândulas (xerostomia); coração (taquicardia); TGI (constipação – retarda o esvaziamento
gástrico); bexiga (retenção urinaria); no SNC (confusão mental); olho (midríase e visão turva).

* Não são recomendados para pacientes acima de 70 anos, pois pode aumentar a confusão
mental.

Efeito farmacológico: tratam principalmente tremores de extremidade. Com isso, se for usado
junto com a levodopa estará tratando a tríade clássica.

Interação medicamentosa: Pode acontecer uma interação medicamentosa entre levodopa e

anticolinérgico, pois o anticolinérgico retarda esvaziamento gástrico, e a levodopa precisa
chegar ao intestino para ser absorvida. Então devo observar a resposta do paciente e se
necessário precisa aumentar a dose de levodopa para manter o efeito farmacológico.

Uso clinico: Podem ser utilizados sozinhos, no início do tratamento, para pacientes que tem
contraindicação ao levodopa.

Absorção: Absorção intestinal

Eliminação: Meia vida de eliminação: entre 10 a 12 horas

 INIBIDORES DE MAO-B

- Ao inibir a enzima monoamina oxidase B (MAO-B) inibe metabolismo de dopamina no SNC. O

paciente que tem Parkinson já tem pouca dopamina, ai tem que inibir o que degrada a dopamina

Exemplos: selegilina (ação rápida: 30 minutos), rasagilina

Uso clinico: Pode ser usado sozinho em casos leves, no início do tratamento, mas é mais
utilizado combinada com levodopa, para potencializar sua ação (prolonga sua ação e reduz dose
necessária). Levodopa chega no SNC, vira dopamina, que não vai ser degradada de forma rápida
devido ao inibidor seletivo de mao-B.

- Tem paciente que usa anticolinérgico, levodopa e inibidor de Mao-B.

- Há artigos que falam que esses medicamentos podem retardar a progressão da doença, pois
são neuroprotetores e reduz a morte neuronal na substancia negra. Isso ocorre porque quando
a dopamina é metabolizada existe a formação de espécies reativas de oxigênio, dentre elas
destaca-se o peróxido de hidrogênio (H2O2), esse peróxido de hidrogênio pode se conjugar com
o ferro do nosso organismo. Essa a reação de fenton.

- O produto da reação de fenton é um ânion hidroxila. Esse ânion hidroxila é uma espécie reativa
de oxigênio altamente oxidante. Ele é um radical livre que oxida com facilidade a membrana dos
neurônios causando morte do neurônio. Quanto mais a dopamina é metabolizada, mais tem morte
neuronal. Uma das enzimas principais é a MAO B. A selegilina e rasagilina podem ser
neuroprotetores, porque, se inibir a MAO B, eu inibo a formação de peróxido de hidrogênio e
consequentemente a morte neuronal. Já existem indícios de que eles podem retardar a doença,
mas são usados para tratar sintomas.

- A MAO B não é a única enzima que degrada a dopamina, então se você inibir a MAO-B, ela
pode seguir outra via para ser metabolizada como a via da enzima COMT.

SELEGILINA

- Tem alta porcentagem de ligação as proteínas plasmáticas – é uma desvantagem.

RASAGILINA

- É mais nova.

- Produz menos efeitos colaterais e menos interações medicamentosas, mas por ser
economicamente mais cara, não é tão usada como a selegilina.

- É usada menos vezes ao dia.

 INIBIDORES DA COMT

- COMT- Catecol-O-Metil transferase. Trata-se de outra enzima responsável por metabolizar

dopamina e levodopa.

Exemplos: entacapone, toucapone

- Levodopa sofre ação da dopa descarboxilase periférica e vira dopamina, além disso há ação
de outra enzima a COMT, que vai transformar a levodopa em 3 orto metildopamina (é em menor
proporção, mas pode acontecer).

- Quando inibe a dopa descarboxilase periférica pela carbidopa, sobra mais levodopa. Quando
inibe a COMT periférica sobra mais levodopa perifericamente para ir para o SNC, por isso a
levodopa pode ser associada com um inibidor de COMT. A levodopa no SNC sofre ação da dopa
descarboxilase central e se transforma em dopamina, mas no SNC a dopamina pode sofrer ação
da MAO-B e ser metabolizada. Além da MAO-B, tem a COMT central.

- No SNC a levodopa vira dopamina pela descarboxilase central e essa dopamina pode ser
metabolizada pela MAO-B ou pela COMT.

Mecanismo de ação: são medicamentos inibidores da COMT, sendo que entacapone é inibidor
de COMT apenas periférica, e toucapone inibe tanto a COMT periférica quanto a central. Evita
metabolismo da levodopa e da dopamina. Prolonga a meia vida da levodopa no plasma e no
cérebro.

- Possuem absorção oral que pode ser retardada por alimentos.

- Há pacientes que não evoluem de forma satisfatória utilizando só Levodopa + cabidopa (ainda
degrada dopamina e levodopa), então associa com inibidores de COMT.

Diferença: entacapone inibe apenas a COMT periférica. Tolcapone inibe COMT periférica e
central.

- Tolcapone gera mais efeitos adversos, sendo considerado hepatotoxico (não é primeira
escolha no tratamento de Parkinson, só quando não há resposta farmacológica nos outros),
então tem que fazer monitorização hepática a cada 2 meses se fizer o uso desse medicamento.

 Paciente usa levodopa associado com carbidopa, ele tem melhora clínica e depois de um tempo
ele começa a perder o efeito desse medicamento. Com isso, o médico associa a levodopa com
um inibidor de MAO, para inibir a degradação da dopamina no SNC. Depois de um tempo, o
efeito farmacológico volta a reduzir e o médico associa com um inibidor de COMT que pode ser
periférico ou central.

 Então, tem pacientes que podem usar 4 classes de medicamentos para ter efeito
farmacológico eficiente.
 LIBERADORES DA DOPAMINA

Ex: amantadina.

- Ela foi desenvolvida para ser um antiviral, tratava influenza e percebeu que alguns pacientes
com Parkinson tinham melhora do quadro, isso acontece porque ela aumenta o esvaziamento das
vesículas pré-sinápticas contendo dopamina. Ou seja, aumenta a dopamina da fenda sináptica e
a ligação em seus receptores na via nigroestrital.

Mecanismo de ação: Vai no neurônio dopaminérgico pré-sináptico para aumentar a exocitose

de vesículas de dopamina, aumentado a liberação de dopamina na fenda sináptica.

- Não é muito eficaz para pacientes com mais sintomas.

Uso clinico: bem no início do tratamento com sintomas mais leves. Pode associar com outros
fármacos para potencializar o seu efeito. Não é o medicamento mais utilizado.

Contraindicação: em pacientes com susceptibilidade a ter crises de psicose, pois aumenta

dopamina na via mesolimbica.

- Foi feita para ser antiviral, no tratamento para influenza.

- Fármaco de caráter básico, então quando alcaliniza urina aumenta reabsorção e concentrações
plasmáticas. Se acidificar urina, aumenta excreção.
Interação medicamentosa: com neurolépticos (antipsicoticos), pois esses bloqueiam
receptores de dopamina. Se associar esses medicamentos, você vai diminuir o efeito do
antipsicótico porque você vai aumentar a concentração de dopamina que desloca o antipsicotico
do seu sitio de ligação no receptor.

Efeitos adversos: leves, transitórios e reversíveis

Vantagem: Possui meia vida de eliminação prolongada, o que garante um baixo número de
tomadas diárias. Porém, em pacientes idosos, devido à dificuldade de excreção, a amantadina
pode se acumular, aumentar ainda mais a meia vida de eliminação e gerar reações adversas
aumentadas nesses pacientes.

* Em casos de intoxicação causados pela amantadina, por ser um fármaco de caráter de ácido,
é necessário a alcalinização da urina com bicarbonato de sódio. Quando utilizado isoladamente
resolve os sintomas do Parkinson leve e inicial tendo pouca atividade para o Parkinson avançado.
Assim como todos os antiparkinsonianos, os liberadores de dopamina podem diminuir a atividade
de fármacos antipsicóticos, porque o antipsicótico bloqueia liberação de dopamina.

AGONISTAS DOPAMINERGICOS

- São usados tanto para tratar Parkinson leve quanto Parkinson avançado. Os agonistas
dopaminérgicos também podem diminuir o metabolismo de dopamina no SNC e reduzir a morte
neuronal causando neuroproteção, porque eles não aumentam a disponibilidade de dopamina no
SNC. Se eles não aumentam a dopamina, eles não aumentam o metabolismo da dopamina.

- Eles ligam no receptor de dopamina e exercem o mesmo efeito que a dopamina exerceria ao
ligar no receptor.

- Tem ganhado o mercado, tem médicos preferindo inclusive do que a levodopa.

Vantagem: também são considerados neuroprotetores porque ao serem metabolizados não

geram EROs assim como a levodopa. Eles não aumentam níveis de dopamina, não aumenta o
metabolismo da dopamina e não produz EROs.

- São altamente eficazes: trata desde casos leves (iniciais) até os mais graves.

Mecanismo de ação: compensa a falta de dopamina no SNC, pois a molécula do medicamento

ultrapassa BHE, se liga nos receptores dopaminérgicos e imitam a ação da dopamina.

Exemplos:

 Bromocriptina, pergolida: são mais antigos e menos seletivos. Podem causar efeitos no
TGI (náuseas e vômitos), cardíacos (arritmias). São mais disponibilizados pelo SUS.
 Ropirinol, pramipexol: são mais seletivos aos receptores dopaminérgicos no SNC, na via
nigroestrital (principalmente nos receptores D2). Por isso, tendem a causar menos
efeitos colaterais, e são mais bem tolerados pelos pacientes.
- Esses fármacos podem ser usados isoladamente, mas também podem ser associados a outros
antiparkinsonianos para potencialização de efeito.
 Alzheimer
 Não tivemos essa aula, foi o tema do role play, abaixo segue a anotação da Mari Meireles.

DEFINIÇÃO

Transtorno neurodegenerativo progressivo e fatal no qual há deterioração cognitiva e da

memória, comprometimento progressivo das atividades de vida diária e uma variedade de
sintomas neuropsiquiátricos e de alterações comportamentais; se desenvolve lenta e
progressivamente por vários anos.

FATORES DE RISCO

Idade e história familiar da doença (o risco aumenta com o número crescente de familiares de
primeiro grau afetados).

FISIOPATOLOGIA

Pode gerar mudanças estruturais, a partir da formação de um emaranhado de proteínas que se

acumulam formando placas beta-amiloides, as quais podem levar a perdas sinápticas e morte
neuronal. Tais placas estão em regiões relacionadas a memória. Além disso, há modificações nos
níveis de neurotransmissores, levando a redução principalmente dos níveis de acetilcolina e
glutamato (por distúrbio nos receptores AMPA e NMDA), prejudicando assim as sinapses
colinérgicas e glutaminérgicas. Efeito similares podem ser observados no sistema
noradrenérgicos.

CLASSIFICAÇÃO

Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde (CID-

10): visa padronizar a codificação de doenças e de outros problemas relacionados à saúde.

o G30.0 Doença de Alzheimer de início precoce.

o G30.1 Doença de Alzheimer de início tardio.
o G30.8 Outras formas de doença de Alzheimer.
o F00.0 Demência na doença de Alzheimer de início precoce.
o F00.1 Demência na doença de Alzheimer de início tardio.
o F00.2 Demência na doença de Alzheimer, forma atípica ou mista.
 DIAGNOSTICO

- O diagnóstico é substancialmente clínico e se inicia a partir da apresentação de sinais de

demência, como manifestações de distúrbios cognitivos ou comportamentais não estão
relacionados com doença psiquiátrica maior e que afetam a realização de tarefas diárias, bem
como levam a diminuição do desempenho.

- Os comprometimentos cognitivos ou comportamentais devem afetar no mínimo dois dos

seguintes campos: problemas na memória recente, em funções executivas, habilidade visuo-
espaciais, linguagem , personalidade.

- Como ferramenta diagnóstica destaca-se primordialmente a anamnese e história completa.

- Paralelamente pode-se realizar avaliação clínica, a partir do CDR- avaliação clínica da

demência, do MEEM- Mini-Exame do Estado Mental.

- Para diagnóstico diferencial pode-se também utilizar exame de imagem cerebral, incluindo
ressonância magnética ou tomografia computadorizada, bem como diversos exames
laboratoriais – hemograma completo, eletrólitos (sódio, potássio, cálcio), glicemia, ureia e
creatinina, TSH e alaninoaminotransferase (ALT/TGP), aspartatoaminotransferase
(AST/TGO), vitamina B12, ácido fólico –, sorologia sérica para sífilis (VDRL) e HIV (em
pacientes com menos de 60 anos).

- Diagnostico diferencial: depressão, deficiência de vitamina B12, hipotireoidismo, TC e

ressonância magnética (excluir lesões estruturais que podem contribuir para a demência, como
infarto cerebral, neoplasia e coleções de líquido extracerebral)

- Depende do resultado do MEEM e CDR. O objetivo é propiciar a estabilização do

comprometimento cognitivo, do comportamento e da realização das atividades da vida diária
(ou modificar as manifestações da doença), com um mínimo de efeitos adversos.

INIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASE

- Exemplo: rivastigmina, donepezila e galantamina.

- MECANISMO DE AÇÃO: inibem a degradação de acetilcolina, aumentando a quantidade e

ação desse neurotransmissor.
- Inibidores da colinesterase podem melhorar os sintomas primariamente nos campos cognitivos
e na função global.

- Inexiste diferença de eficácia entre os três medicamentos. A substituição de um fármaco

por outro só é justificada pela intolerância ao medicamento e não pela falta de resposta clínica.

- Efeitos colaterais: náusea e vômitos, relacionados ao excesso de acetilcolina que pode

aumentar o peristaltismo e agir na zona quimiorreceptora do vomito. Para evitá-los, existem
hoje em dia os adesivos transdérmicos (os adesivos transdérmicos de rivastigmina causam
menos efeitos adversos do que o comprimido de rivastigmina, apesar de ambas as formas
farmacêuticas possuírem eficácia semelhante). Ademais, como o paciente com Mal de
Alzheimer pode esquecer-se de tomar o medicamento, o adesivo se torna uma boa alternativa,
já que ele fica sobre a pele durante 7 dias diretos, melhorando a aderência e a eficácia do
tratamento.

MEMANTINA

- Mecanismo de ação: antagonista do receptor NMDA.O Alzheimer provoca disfunção dos

neurônios glutaminérgicos, o que aumenta as concentrações de glutamato, o que, por sua vez,
aumenta a frequência da despolarização da membrana pós-sináptica e reduz a detecção dos
sinais fisiológicos mediados pelo receptor de NMDA. Isso contribui para o dano cognitivo e
oportuniza o outro tratamento para DA, que é o antagonista do receptor de NMDA – memantina.

 CRITERIOS DE INCLUSAO
- A memantina pode ser usada em monoterapia ou em associação com os inibidores da
acetilcolinesterase: incorporação da memantina combinada aos inibidores da
acetilcolinesterase nos casos de DA moderada e o uso de memantina em monoterapia nos casos
graves de DA. Apesar de a intensidade do efeito da memantina sobre os campos cognitivo,
comportamentais e funcionais na DA ter sido pequeno, foi significativo e influenciou
favoravelmente a qualidade de vida dos doentes e cuidadores.

- Exercício físico de qualquer modalidade demonstrou efeito benéfico sobre a cognição de

pacientes com demência devido à DA.
 Anticonvulsivantes
- Medicamentos utilizados no tratamento de crises convulsivas.

- Muitas pessoas usam o termo antiepilépticos.

- É uma doença na qual o paciente tem excesso das despolarizações neuronais e como principal
sintoma tem as crises convulsivas.

* mas nem todo paciente que tem crise convulsiva, é epiléptico. A crise convulsiva pode se
apresentar por mudança de temperatura, acidente (traumatismo), presença de um tumor,
neurocisticercose, alteração eletrolítica, alteração de glicemia, são situações pontuais.

- Afecção na qual uma pessoa apresenta crises epilépticas recorrentes desencadeadas por um
processo subjacente crônico.

- Tem grande incidência no mundo, muito prevalente, 2°, 3° lugar das doenças do SNC.

- Não é uma doença incapacitante, ela é uma doença limitante. Paciente que tem várias crises
durante a semana não pode ser motorista de transporte coletivo. Se o paciente fizer o
tratamento adequado, ele pode ter uma vida normal.

- A escolha do medicamento para tratar a convulsão depende muito do diagnóstico da crise.

Paciente que tem crise focal simples é um tratamento diferente. Então, para ter um sucesso
terapêutico precisa diagnosticar muito bem. Muitas vezes o paciente perde a consciência
durante a crise, são os familiares que detectam.

FISIOPATOLOGIA

- As crises convulsivas podem ocorrer por diversas causas, destaca-se: distúrbios

hidroeletrolíticos, alterações de glicemia (hipo e hiper), distúrbios metabólicos podem
precipitar crises convulsivas, traumas no SNC, aumento brusco de temperatura: febre,
neoplasias, tumores no SNC ou infecções centrais ocasionadas por fungos, bactérias ou até
mesmo parasitas.

- As crises convulsivas se manifestam pelo excesso de despolarizações neuronais que podem

ocorrer em uma região específica do SNC ou podem abranger todo o encéfalo e por isso, a
sintomatologia da crise convulsiva irá depender da região do córtex que é afetado.

- As crises ocorrem devido a uma atividade elétrica anormal e excessiva de neurônios,

geralmente causada por alterações estruturais e/ou bioquímicas e que envolvem
predominantemente o córtex cerebral.
- Excesso de despolarização neuronal, que pode ser por entrada massiva de carga positiva no
neurônio.

Obs: Nem todo mundo que tem crise convulsiva tem epilepsia, porem todos que possuem a
doença epilética apresenta quadro clinico de convulsão.

- Outras causas de convulsão: hiperglicemia, hipertermia, distúrbios hidroeletrolíticos,

traumatismo craniano, uso de medicamentos que diminuem o limiar de excitabilidade neuronal,
presença de tumores ou de parasitas no SNC.

- A crise convulsiva acomete todas as idades, todos os sexos e pessoas de todas as classes
econômicas. Muitas pessoas consideram as convulsões como condições incapacitantes,
colocando o indivíduo com epilepsia como alguém que não tem condições de realizar atividades
normais.

- A epilepsia é uma condição limitante, mas se feito o tratamento adequado com

acompanhamento médico, o paciente pode passar anos sem apresentar crises convulsivas.
Todavia, existem atividades que eles não devem executar, como trabalhar de motorista ou
piloto.

CONVULSÕES GENERALIZADAS

- Excesso de despolarização neuronal nos dois hemisférios. Há perda de consciência sempre.

Se subdivide em crises motoras e não motoras:

a) Tonico-clonica - mais comum, é a crise motora mais conhecida. Dura de 1 a 2 minutos. Perda
de consciência. O paciente tem períodos de contração e relaxamento e, nesse caso, os músculos
envolvidos são músculos dos 2 lados do corpo e o paciente apresenta abalos motores (conhecida
como grande mal). O paciente se debate, tem sintomas autonômicos (hipersalivação, micção
involuntária).
- Depois da crise tem um período chamado de pós-ectal, tem sensação de moleza, cefaleia, que
é a fase de recuperação da crise. A crise tônico-clonica é a mais comum em pacientes que tem
epilepsia.

b) Mioclonica – também é uma crise motora. O paciente apresenta eletrochoques, com abalos,
são contrações curtas. Tem duração de 20 a 30 segundos, pode acontecer várias vezes por dia,
em um músculo ou membro específico, elas são mais prevalentes no período da manhã e são
precipitadas por perda de sono ou até mesmo por estímulos luminosos.

c) Atonica: também são crises motoras. Paciente perde o equilíbrio muscular, podendo cair, ou
perde a movimentação de algum músculo.

d) Ausência – é uma crise não motora. Chamada de pequeno mal. Paciente tem perda de
consciência, olhar fixo e quase não há comprometimento muscular. Dura de 15 a 30s, pode
acontecer centenas de vezes por dia. Muito comum em crianças e adolescentes. Paciente tem
diminuição da capacidade escolar, professores que conseguem fazer o diagnóstico. Esse
diagnostico pode ser confundido com outras doenças como: autismo, problema de visão, TDH.
Quando tratadas, elas desaparecem na vida adulta.

CONVULSÕES FOCAIS

- Antigamente era chamada de parcial.

- Existe um foco no SNC de despolarização em excesso. Ocorre em regiões especificas, só em

um hemisfério.

- Se subdivide em:

a) Simples: apresenta a crise, mas mantém a consciência. Dura de 30 a 60s. Os sintomas

dependem da região do córtex que foi afetada. Paciente pode ter parestesia de membros,
formigamento de língua, abalos de polegar, sentem cheiros estranhos, escutam barulhos, tem
visões que podem se assemelhar a delírios e alucinações, visão turva, taquicardia, sialorreia,
tremores, outros apresentam sintomas como djavus. São chamadas de perceptivas,
manifestações sensoriais, autonômicas, psicológicas e algumas vezes motoras.

b) Complexa: apresenta perda de consciência (paciente não se lembra do momento da crise).

Dura 60s a 2min. A manifestação clinica depende da região do córtex que é afetada, que são
comuns o aparecimento de sintomas motores. Os pacientes apresentam estralar de dedos, de
lábios, contorcer das mãos, movimentos rítmicos e repetitivos que muitas vezes parecem ser
voluntários, mas que na verdade o paciente nem sabe o que está acontecendo. O paciente tem
sensações que demonstram que a crise vai acontecer (aura), outros tipos não são acompanhados
por aura. As crises focais podem permanecer focais, mas existem as focais com generalização
secundária, ou seja, começam focais e evoluem para uma crise generalizada (principalmente
tônico-clonica).
- Ou impede entrada de carga positiva ou permite a entrada de carga negativa. Ou seja, de
maneira geral, ele impede a despolarização neuronal.

- Bloqueia despolarização ou potencializa a hiperpolarização.

- São fármacos que deprimem seletivamente o SNC, são usados na supressão de crises
convulsivas

- Usa-se anticonvulsivantes de 1ª e 2ª geração.

 Anticonvulsivantes de primeira geração (mais antigos)

FENITOÍNA

- Um dos primeiros anticonvulsivantes lançados no mercado.

- Muito eficaz, trata crises convulsivas generalizada tônico-clonico e focais.

- Anticonvulsivante não sedativo: não causa sonolência (vantagem) – isso se deve ao fato de não
deprimir o SNC, não potencializa o efeito do GABA.

- Tem meia vida de eliminação longa, por isso, sua frequência posológica é baixa: pode ser usado
1 a 2 vezes por dia.

MECANISMO DE AÇÃO

- Bloqueia canais de sódio voltagem dependente na membrana do neurônio pós-sináptico,

impedindo a despolarização dos neurônios.

- Inativa esses canais e, por isso, impede as despolarizações repetidas.

EFEITOS ADVERSOS

- Não é medicamento de primeira escolha, pois há muita reação adversa:

 Hisurtismo: crescimento de pelos em regiões inusitadas como peito, rosto - não é muito
indicado para mulheres por problemas estéticos;
 Hiperplasia gengival: aumenta a síntese de fibroblastos gengivais, aumenta a produção de
colágeno, que aumenta o volume da gengiva. Paciente apresenta feição grosseira, pele feia,
porque o colágeno está sendo produzido em excesso;

 Altera metabolismo ósseo, porque impede a síntese de osteoblastos, importante para a

síntese de osso no indivíduo. Por isso não é indicado para pacientes em fase de desenvolvimento
ósseo, nem para mulheres na menopausa, pois aumenta risco de fratura óssea. Fenitoina pode
até precipitar quadros de osteoporose.

 É teratogênico, causando síndrome fetal da fenitoina: síndrome fetal hidantoinica

(contraindicado para gravidas e mulheres em idade fértil, neném nasce com fenda palatina,
lábio leporino, nariz em sela, deficiência de crescimento e retardo mental).

 A fenitoína diminui a quantidade de ácido fólico do organismo, por ser indutora enzimática
ela acelera o metabolismo do ácido fólico e por esse motivo não deve ser usada em gestantes,
por ocasionar uma síndrome chamada de síndrome fetal hidantoínica, se a gestante tomar, a
criança pode nascer com má formação fetal: lábio leporino, fenda palatina e distúrbios de
fechamento do tubo neural. Em pacientes não gestantes essa redução do ácido fólico também
é um problema, porque ela pode causar anemia como a megaloblastica.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

- Fenitoina se liga muito as proteínas plasmáticas, podendo competir com outros medicamentos
pela albumina, gerando interação medicamentosa a nível de distribuição. Ela também pode ser
deslocada por outro medicamento, aumentando a sua fração livre e os efeitos colaterais. Ex:
ácido valproico compete com fenitoina e consegue desloca-la aumentando fração livre da
fenitoina e seus efeitos adversos.

- Fenitoina é indutora de CYP3A4, podendo diminuir a eficácia dos anticoncepcionais (acelera

o seu metabolismo). Além de aumentar a chance de engravidar ainda há chance do bebe nascer
com má formação. Outra situação é que o ácido valproico potencializa o metabolismo da
fenitoína, então ele tem capacidade de potencializar a ação da fenitoína por 2 mecanismos
diferentes: inibição enzimática ou deslocamento da fenitoina da sua membrana plasmática.

- Fenitoina é metabolizada no fígado pelas enzimas da CYP450. Porém, a farmacocinética da

fenitoína é complicada porque ela segue uma cinética de saturação. O aumento da dose vai
fazer com que as enzimas metabolizadoras do fígado saturem. Quando essas enzimas saturam,
o que chegar no fígado de medicamento não terá enzima para metabolizar e o que acumula pode
causar toxicidade para o paciente. Então, paciente que usa fenitoina com frequência, precisa
fazer monitorização terapêutica. Se tiver entre 10 a 20ug/ml os efeitos benéficos superam os
maléficos, mas não pode passar dessa concentração.

- Usado por via oral e tem absorção facilitada ao estomago e primeira porção do intestino, é
um medicamento ácido, por isso, que o uso de fármacos anti-ácidos prejudica a absorção da
fenitoína.
 FENOBARBITAL

MECANISMO DE AÇÃO

- Potencializa a ação do GABA, permite entrada de cloreto no neurônio (prolonga tempo de

abertura dos canais de cloreto), gerando hiperpolarização e diminuindo a excitabilidade
neuronal.

FARMACOCINETICA

- Fornecido pelo SUS, também é barato.

- Nome comercial: gardenal.

- Absorção oral total, lenta

- Meia vida de eliminação longa, o que diminui a frequência posológica e aumenta a aderência.

DESVANTAGENS

- Indutor enzimático (CYP2C E CYP3A4).

- Pode precipitar crise de porfiria intermitente

- Causa sedação – reduz a qualidade de vida do paciente

- Baixa margem de segurança – é um fármaco pouco seguro

- Depressor do SNC

- Não tem grande atividade para as crises focais

PRIMIDONA

- Está sendo utilizada na clínica, porque ao ser metabolizada, ela gera 2 metabolitos ativos:
PEMA, que tem atividade anticonvulsivante, e gera fenobarbital.

- Ela é um medicamento que tem atividade anticonvulsivante e ao ser metabolizada ela tem
vantagens em relação ao fenobarbital. Tem duração de
ação ainda mais prolongada (usada 1 X ao dia). O PEMA
tem uma atividade interessante para o tratamento das
crises parciais ou focais. Sendo assim, primidona tem
atividade tanto para as generalizadas, porque gera
fenobarbital como para as focais, por causa do PEMA.

 PEMA – trata as focais complexas

 Fenobarbital – trata as generalizadas

 CARBAMAZEPINA

- Nome comercial: tegretol

- Antigo

- Muito eficaz

- Trata crise generalizada tonico-clonica e focal

- Começa com doses baixas (400-1600mg/dia). Interessante começar com doses menores
(200mg) e ir aumentando gradativamente. Além disso, existem pacientes que podem necessitar
de até 2000 mg/dia.

MECANISMO DE AÇÃO

- Similar ao da fenitoína.

- Bloqueio os canais de sódio na membrana do

neurônio pós-sináptico, impedindo a despolarização
neuronal.

BIOTRANSFORMAÇÃO

- Ao ser metabolizada gera metabolito 10-11 epóxido, que causa reações adversas como náuseas,
cefaleia, problemas hepáticos.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

- Forte indutor enzimático (CYP2C e CYP3A4). Reduz níveis sanguíneos de contraceptivos orais,
haloperidol, valproato, etossuximida e fenobarbital.

EFEITOS COLATERAIS

- Diplopia (visão dupla)

- Cefaleia

- Alterações de função hepática

- Quadros de agranulocitose

 As reações adversas causas pela carbamazepina ocorrem, porque ao ser metabolizada, ela
gera um metabolito 10-11 epóxido, ele é o responsável pela maioria dos efeitos colaterais. Foi
lançado no mercado oxicarbazepina, é um derivado da carbamazepína, ela tem vantagens.
OXCARBAZEPINA

- Hoje, a carbamazepina vem sendo substituída pela oxcarbazepina, que se assemelha

estruturalmente com a carbamazepina, mas não produz o metabolito 10-11 epoxido, produzindo
menos reações adversas.

- Além disso tem menor indução enzimática, gerando menos interação medicamentosa.

- Porém possui menor potência farmacológica, ou seja, para manter efeito farmacológico
preciso de uma dose maior de oxcarbazepina que de carbamazepina. Então se paciente toma
400mg de cabamazepina, vou ter que usar 50% a mais da dose de oxcarbazepina, ou seja, 600
mg de oxcarbazepina.

Exemplo de questão: Paciente com esquizofrenia de difícil tratamento, clazapina resolveu

quadro, mas aumentou risco de convulsão, usou carbamazepina. Não pode. Os 2 aumentam o
risco de agranulocitose.

 Não é comum associar vários fármacos anticonvulsivantes. Isso se deve ao fato de todos
esses medicamentos causarem interações medicamentosas, pois são indutores enzimáticos.
Muitas vezes um anticonvulsivante acelera o metabolismo de um outro anticonvulsivante.

 Anticonvulsivantes de segunda geração (nova geração)

- Geram menos reações adversas e menos interações medicamentosas.

VIGABATRINA E TIAGABINA

- Não induzem nem inibem enzimas do citocromo P450.

- Produzem menos reação adversa e menos interações medicamentosas.

 Benzodiazepínicos podem ser usados para tratamento de crises convulsivas. Eles são muito
usados em pacientes que chegam no hospital com uma crise convulsiva e você precisa de um
efeito rápido. Usa-se benzodiazepínico por via intravenosa. Existem pacientes que chegam no
hospital com Mal epilético, uma crise convulsiva grave que pode causar até mesmo morte.

 Os benzodiazepínicos podem também serem usados diariamente para tratar crises

convulsivas. Um exemplo é o clobazam que tem um uso bem especifico para tratar essas crises.
Vai hiperpolarizar o neurônio e evita que o paciente entre na crise convulsiva.
MECANISMO DE AÇÃO

- Agem no neurônio gabaérgico. Tem neurônio pré-sináptico, ele está produzindo GABA, que
está sendo armazenado nas vesículas. Quando o impulso nervoso chega, essas vesículas liberam
GABA na vesícula sináptica, que se liga aos seus receptores. Quando GABA liga, tem influxo de
cloreto e o cloreto hiperpolariza o neurônio.

- No neurônio pré-sináptico, além de produção de GABA, tem degradação, ele é metabolizado

por uma enzima chamada de Gaba transaminase: gaba T, que metaboliza o GABA.

VIGABATRINA

- A vigabatrina inibe de maneira irreversível a gaba transaminase, inibe o metabolismo de GABA,

então GABA vai sobrar, quanto mais GABA sobra mais acumula nas vesículas, e é mais liberado
na fenda. Quanto mais GABA é liberado, mais ele se liga no receptor e mais cloreto entra no
neurônio.

 Potencializa ação do GABA ao impedir sua metabolização no neurônio pré-sináptico, afinal

inibe GABA-trasaminase. Dessa forma sobra mais GABA para se ligar ao receptor.

- Esse medicamento não depende do fígado para ser metabolizado. Ela é eliminada pelos rins de
maneira inalterada, não existe interações medicamentosas a nível de biotransformação.

TIAGABINA

- Quando o GABA é liberado na fenda:

 Ele liga no seu receptor

 Vai ser receptado – volta para o neurônio pré-sináptico

- No neurônio gabaergico existe um transportador de GABA, que é chamado de GAT1, ele faz
a receptação do GABA.

- A tiagabina bloqueia GAT1. Então ela inibe, de forma reversível, a receptação do GABA. Então
ela aumenta a disponibilidade desse neurotransmissor e aumenta a ligação dele no seu receptor,
com isso, mais cloreto entra no neuronio.

 Potencializa a ação do GABA ao inibir sua receptação pelo GAT-1, aumentando a concentração
desse neurotransmissor na fenda.

- É metabolizada pelo CYP450, porém nem induz, nem inibe as enzimas metabolizadoras. A
chance de interação medicamentosa é quase nula.
 TOPIRAMATO

- Muito usado na clínica

- Pode ser usado para o tratamento de várias patologias além das crises convulsivas, como dores
neuropáticas e neurogênicas.

MECANISMO DE AÇÃO

- Impede a condução de impulso nervoso.

- Possui 3 mecanismos de ação anticonvulsivantes:

1) Bloqueia canais de sódio dependentes de voltagem (bloqueia despolarização neuronal)

2) Potencializa a ação do GABA (sitio diferente dos sítios dos benzodiazepinicos ou

barbitúricos) – potencializa sinapses inibitórias

3) Bloqueia receptor AMPA de glutamato (neurotransmissor excitatório), impedindo a

neuroexcitação.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

- Indutor de CYP3A4 (não tão forte quanto fenobarbital, fenitoina) - deve-se alertar mulheres
para procurar ginecologista e ajustar dose de anticoncepcional.

- Não produz interações a nível de distribuição, porque sua ligação a proteínas plasmáticas é
baixa.
 É um medicamento excretado na sua forma inalterada na urina – não depende do fígado para
ser metabolizado. Mas deve-se tomar cuidado com pacientes que tem problemas renais, que não
vai eliminar esse medicamento e o acumulo vai gerar toxicidade.

- Nenhum desses medicamentos até agora trata crise de ausência.

- Na crise de ausência o problema é a entrada excessiva de cálcio que gera muita despolarização
neuronal. Etossuximida e ácido valproico são os usados no tratamento desse tipo de crise
convulsiva, pois bloqueiam canais de cálcio do tipo T.

ETOSSUXIMIDA

- 80% é usado para tratamento de crise de ausência.

- Se envolve muito pouco em interações medicamentosas.

MECANISMO DE AÇÃO

- Bloqueio dos canais de cálcio tipo T voltagem dependente.

EFEITO COLATERAL

- Ligados ao TGI, pois o contato do medicamento com mucosa gástrica causa irritação gerando
queimação, dispepsia.

- Solução: coloca doses menores espalhadas durante o dia ou usar com alimentos para proteger
mucosa.

ÁCIDO VALPRÓICO

- Pode ser usado para tratar vários outros tipos de crise convulsivas. Afinal tem vários tipos
de mecanismo de ação:

1) Bloqueia canal de cálcio T – trata crise de ausência

2) Inibe GABA transaminase – potencializa a ação do GABA e isso trataria várias crises
convulsivas

3) Bloqueia canal de sódio

4) Potencializa ação GABA (pós-sinaptico).

- Inibidor enzimático (é o único anticonvulsivante inibidor enzimático).

- Muito cuidado ao usar fenitoina e ácido valproico, pois ele inibe metabolismo de fenitoína e
aumenta seu risco de toxicidade. Além disso, desloca a fenitoina das proteínas plasmáticas,
aumentando a sua fração livre.

- Quando usado por período de tempo prolongado pode causar lesão hepática- então paciente
deve fazer monitorização da função hepática (dosagem de AST, ALT).

- Ele tem outro problema: está muito evidente sua associação com má formações fetais, porque
ele influencia no fechamento do tubo neural ocasionando má formação fetal.

Obs: os médicos evitam associar anticonvulsivantes. A associação só ocorre quando não há

melhora clinica com monoterapia.

GRAVIDEZ

- Mulher tem epilepsia desde de jovem e quer engravidar.

- Muitos anticonvulsivantes podem causar malformação fetal.

- Durante a gravidez, devido as alterações hormonais da gravidez, essa mulher que já tem
predisposição, pode aumentar a frequência das suas crises convulsivas. Ela tem alterações da
capacidade de metabolismo e distribuição de medicamentos, até mesmo a adesão está alterada.

- Não tem como deixar essa mulher sem tratamento para convulsão, porque tem risco dela ter
crise, cair, bater a barriga e gerar problemas durante a gravidez.

- Ela vai usar o medicamento em monoterapia, porque quanto você aumenta o número de
medicamento anticonvulsivantes, você aumenta o risco de malformação fetal; e na menor dose
possível.

- A mulher precisa avisar com antecedência o médico que pretende engravidar, com isso o
médico vai reduzir o número de fármacos e manter uma vigilância maior.

- Nesses casos, o risco de teratogenicidade se iguala ao de uma mulher que não usa esses
medicamentos.

- Anticonvulsivantes são em geral teratogênicos e causam má formação fetal.

- Anticonvulsivantes de 1ª geração: dimorfismo facial fenda labial, fenda palatina, defeitos

cardíacos, hipoplasia digital, defeito de tubo neural.

- Anticonvulsivantes são indutores enzimáticos e as grávidas começam a metabolizar mais ainda

a vitamina K e o ácido fólico. Com isso, elas precisam repor ainda mais o ácido fólico.
- Também induzem metabolismo de vitamina K e uns 15 dias antes do parto a mulher começa a
repor vitamina K. durante o parto aplica-se via subcutânea no bebe também. Isso é feito para
evitar sangramento, porque o anticonvulsivante é indutor do metabolismo da vitamina K, que
aumenta o risco de hemorragia neonatal.
 Anti-hipertensivos

- A hipertensão é uma das patologias mais diagnosticadas na população e por isso o manejo
dessa doença deve ser bem conhecido e realizado de maneira adequada.

- A hipertensão arterial é uma doença que deve ser diagnosticada para que seu tratamento seja
realizado de maneira adequada. Esse diagnóstico se dá através da aferição continua da PA de
um paciente, quando avaliam se níveis elevados e sustentados da pressão arterial o paciente
pode ser diagnosticado como hipertenso.

- É uma doença que possui várias condições ou várias causas que podem levar ao seu
desenvolvimento, por isso chamamos de uma doença multifatorial. Algumas vezes esses fatores
podem ser definidos, mas na maioria das vezes ela é considerada essencial (essencial no sentido
de não ter uma causa conhecida).

 A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é uma condição clínica multifatorial caracterizada

por níveis elevados e sustentados de pressão arterial (PA) por um tempo.

- Como é uma doença silenciosa, muitos têm a doença e não tem o diagnóstico.

- Alguns também possuem, sabem do diagnostico, mas por não terem sintomas sérios não tratam.

CONSEQUENCIAS

- Um dos maiores problemas da hipertensão são as consequências, muitos órgãos podem sofrer
com aumento brusco de pressão sobre os vasos sanguíneos, dentre os órgãos alvos destacam-
se:

 Coração: com maior risco de evolução para insuficiências cardíacas, uma vez que aumenta
pressão pós-carga, pressão de ejeção, causa hipertrofia ventricular;

 Encéfalo: risco de AVE

 Rins: porque o aumento da pressão pode causar lesão nas arteríolas dos glomérulos renais e
por isso é necessário fazer uma monitorização da proteinúria e da creatinina do paciente. Há
uma lesão da membrana de filtragem, dos glomérulos renais, gerando nefropatia

 Vasos sanguíneos: a própria pressão do sangue na parede dos vasos sanguíneos pode causar
lesão dos vasos culminando em patologias como, por exemplo, arteriosclerose.

 Olhos: pode ter alteração da função ocular ao lesar vasos oculares.

- Dessa forma o tratamento é importante para evitar que o paciente tenha complicações (LOA
– Lesão de órgão alvo).

FISIOPATOLOGIA GERAL

PA = DC x RVP

- A pressão arterial é diretamente proporcional ao débito cardíaco e a resistência vascular

periférica, tanto o aumento do débito cardíaco quanto o aumento da RPT vão contribuir
positivamente para a elevação da pressão arterial.

- Pode haver aumento da pressão arterial por aumento do debito cardíaco ou por aumento da
RPT.

- Então os fármacos vão tentar reduzir DC e/ou RVP (resistência vascular periférica).

- Há vários mecanismos que os medicamentos podem utilizar como:

 Atuação no volume intravascular (Na+): quanto maior o volume intravascular, maior a PA.
Esse volume é controlado pelos rins, que controlam a volemia. Uma das classes para o
tratamento da HAS são os diuréticos, que vão diminuir o volume intravascular principalmente
porque aumentam a excreção de sódio.

 Atuação no sistema nervoso autônomo: remédios bloqueiam principalmente o sistema

simpático, diminuindo a ação da adrenalina/noradrenalina, com isso os fármacos simpatolíticos
conseguem reduzir a PA.

 Atua no sistema renina-angiotensina-aldosterona: como os IECA, inibidores diretos de

renina e bloqueadores de receptores de angiotensina II. Esses medicamentos vão reduzir a
função dessa substancia no organismo.

 Mecanismos vasculares: os vasos sanguíneos também são alvo para medicamentos, como os
vasodilatadores direitos – redução da PA

 Aumento da concentração intracelular de cálcio: quando o cálcio está dentro da célula

vascular, ele aumenta a contração – vasoconstrição. No coração, o cálcio aumenta a força de
contração, aumentando o DC. Os medicamentos podem ser utilizados para reduzir o DC ou a
resistência vascular periférica. Resumindo, esses fármacos vão diminuir a disponibilidade de
cálcio dentro da célula, diminuindo a vasoconstrição e diminuindo o débito cardíaco.

ASSOCIAÇÃO

- Remédios podem ser utilizados associados.

- Ex: paciente usa beta-bloqueador de maneira adequada, funciona por um tempo, mas depois
os níveis pressóricos voltam a subir. Isso pois ocorre feedback negativo pelo próprio organismo,
que começa a reabsorver sódio no organismo para compensar (mecanismo compensatório). Então
pode associar um diurético para compensar esse mecanismo de feedback.

- Então o tratamento é individual. Existem pacientes hipertensos e que utilizam medicamentos;

existem aqueles hipertensos que não utilizam medicamentos, basta a mudança no estilo de vida;
existem aqueles que usam vários medicamentos e aqueles que usam somente um. Além do valor
da PA, é importante levar em consideração os fatores de risco cardiovascular do paciente.
Portanto, a terapia é escolhida baseando-se nos níveis da PA e nos fatores de RCV.

- Deve ser associado sempre o tratamento medicamentoso e o não medicamentoso.

- Além da classificação do grau de hipertensão do paciente, outro fator que determina se o

paciente vai necessitar de monoterapia ou medicamentos associados ao tratamento não
medicamentoso é o risco de lesão de órgãos alvos, se o paciente tem lesão de órgãos alvos a
farmacoterapia poderá ser modificada necessitando ou não da associação de dois ou mais
medicamentos.

- Normal: até 120/80 mmHg.

- Pré-hipertensão: PAS: 121- 139 e PAD: 81-89

- Hipertensão estagio 1: PAS 140-159 e PAD 90-99

- Hipertensão estagio 2: PAS 160-179 e PAD 100-109

- Hipertensão estagio 3: PAS> 180 PAD >110

* Pacientes que tem grau hipertensão em estágios 1, 2 ou 3 podem necessitar de tratamento

medicamentoso.
PACIENTE PRÉ-HIPERTENSO SEM FATOR DE RISCO CARDIOVASCULAR ADICIONAL

- Tratamento não medicamentoso isolado (mudança de estilo de vida, reduz sódio na dieta,
pratica de exercícios, redução de peso corporal).

- No paciente pré-hipertenso, se ele fizer controle do seu peso, é possível 20-30% de

diminuição da PA para cada 5% de perda ponderal.

- Redução do consumo de sódio: pode reduzir 2- 7 mmHg na PAS e 1-3 mmHg na PAD com
redução progressiva de 2,5 e 1,5 g de sódio/dia, respectivamente.

RISCO ADIONAL BAIXO

- Tratamento não medicamentoso isolado por até 6 meses.

- Se após 6 meses não houver melhora na PA, podem ser prescritos medicamentos
(monoterapia).

- Obs: tratamento não medicamentoso é sempre indicado, mesmo com uso de medicamento.

RISCO CARDIOVASCULAR ALTO

- Início do tratamento já é com medicamentos, independente do estágio onde ele estiver.

- Mas o tratamento não medicamentoso também é necessário.

 Paciente hipertensão grau 1 e baixo risco cardiovascular, a diretriz pede para usar um
tratamento não medicamentoso por 6 meses. O tratamento não medicamentoso seria:
 BLOQUEADOR DE CANAIS DE CÁLCIO (BCC)

- Bloqueiam os canais de cálcio tipo L, presentes na membrana do vaso sanguíneo, nas células
musculares lisas. Esses canais são formados por subunidades. Se o canal abre, o cálcio entra na
célula muscular lisa e contrai  aumenta RVP

- Além disso, também estão presentes no miocárdio, cálcio entra fazendo com que o coração
contraia mais  aumenta o DC.

- Bloqueia canal de cálcio, se cálcio não entra na célula não há contração celular. Reduzem a
excitabilidade do coração e a frequência cardíaca. Relaxam o musculo liso, promovendo a
vasodilatação.

- Esses medicamentos são capazes de impedirem o influxo de cálcio pelas células e

consequentemente reduzir a sua contração.

- Muito utilizados na clínica.

- 3 sub-classes:

 Diidropiridinas
 Benzotiazepínicos
 Fenilalquilaminas

DIIDROPIRIDINAS
- Ex: amlodipino, nifedipino, felodipino, nitrendipino manidipino, lercanidipino, levanlodipino,
lacidipino, isradipino, nisoldipino, nimodipino - sufixo dipino

- Bloqueiam principalmente os canais de cálcio tipo L presentes nas células musculares lisas dos
vasos sanguíneos. Por isso são considerados vasodilatadores.

- Eles impedem a entrada de cálcio nas células do vaso impedindo a sua contração e,
consequentemente, impedem a vasoconstrição.

- Bloqueia então a vasoconstrição, diminuindo PA por diminuição da RVP.

BENZOTIAZEPINICOS

- Ex: diltiazem

- Bloqueiam na mesma proporção canais de cálcio do vaso sanguíneo e do coração (músculo

cardíaco).

- Então, além de impedir a vasoconstrição ele também é capaz de inibir, ou pelo menos diminuir,
o débito cardíaco do paciente.

FENILALQUILAMINAS

- Ex: verapamil

- Bloqueiam com maior afinidade, os canais de cálcio das células cardíacas, diminuindo DC e
diminuindo PA geral.

EFEITOS ADVERSOS

- Principalmente os diidropiridinas, como nifedipina, devem ser usados com liberação

controlada. Isso pois se usar de liberação imediata o bloqueio pode ser muito intenso, causando
vasodilatação muito rápida, levando a queda brusca de PA (hipotensão, tontura). Essa
vasodilatação compromete retorno venoso e pode causar edema de extremidades. Paciente
também pode apresentar cefaleia e rubor facial (vasodilatação aumenta a chegada de sangue
para os tecidos).

- Existe também o nifedipino de liberação controlada, chamado de nifedipino retard – nesse

caso esse medicamento tende a causar menos efeitos colaterais que a de liberação imediata.

- Alguns medicamentos, principalmente o verapamil que tem capacidade de bloquear os canais

de cálcio presentes no coração são capazes de ocasionar bradicardia – a redução da frequência
cardíaca e a redução da força de contração do coração pode também culminar no aparecimento
de taquicardia reflexa para compensar essa bradicardia. Pacientes que usam verapamil também
se queixam com frequência de quadros de constipação: isso ocorre porque o verapamil, assim
como outros bloqueadores de canais de cálcio, bloqueiam os canais de cálcio presentes no
intestino o que diminui o peristaltismo intestinal e aumenta o risco de constipação.

 Por esses efeitos, não são fármacos de primeira escolha. Mas são muito interessantes para
potencializar efeito de outros anti-hipertensivos (usado em associação).

INIBIDORES DE ECA - IECA

- São amplamente usados na clínica.

 Exemplos: captopril, enalapril, lisinopril, ramipril

- ECA é uma enzima importante para transformar a angiotensina I em angiotensina II,

substancia que eleva a PA por dois mecanismos diferentes:

 Liga nos seus receptores presentes no vaso sanguíneo e causa vasoconstrição.

 Aumenta a liberação de aldosterona e consequentemente leva a uma retenção de sódio e
água no organismo.

- Então, se a ECA estiver ativa no organismo a ANG II vai ser produzida e a PA se elevará.

- Angiotensina II se liga em dois tipos de receptores AT1 e AT2.

- AT1- estão nos vasos sanguíneos, nos rins e SNC. Quando se liga nesses receptores faz
vasoconstrição. Pode diminuir fluxo sanguíneo renal, aumentar risco de AVC, aumentar pressão
arterial

- AT2- estão presentes em outros tecidos, como útero, SNC, adrenais

- Os inibidores de ECA possuem dois mecanismos de ação diferentes:

1) Inibição da síntese de ANG II: ao inibir ECA, inibe síntese de angiotensina II, inibe
vasoconstrição e liberação de aldosterona (diminui PA pois diminui retenção de sódio e água).

- Ao inibir a ECA a angiotensina I sobra e vai para outra rota, virando angiotensina 1-7, que
causa vasodilatação, diminuindo PA.

2) Diminui a degradação de bradicinina: a ECA também é capaz de degradar bradicinina, que é

uma substancia vasodilatadora. Se inibir ECA, inibe degradação de bradicinina, aumentando
vasodilatação.
VANTAGENS

- Tem início de ação rápido, é barato, disponibilizado pelo SUS.

- Com a inibição da ECA vários fatores podem ser melhorados: além da redução da pressão
arterial geral a inibição da ECA também reduz o remodelamento do músculo cardíaco que é
promovido pela angiotensina II, então quanto menor a produção de angiotensina II menos ela
se ligará nos seus receptores presentes no miocárdio e menor será a hipertrofia do coração do
paciente.

- Nas células dos glomérulos renais nos rins também existem receptores de angiotensina II,
então o inibidor de ECA vai inibir a ligação da angiotensina II nesses receptores promovendo
uma diminuição da vasoconstrição renal e é por esse motivo que os inibidores de ECA são usados
com segurança em pacientes diabéticos, são primeira escolha para esses pacientes (é
considerado nefroprotetor). Os inibidores de ECA são capazes de causar vasodilatação nas
arteríolas do glomérulo e aumenta o fluxo sanguíneo para os rins, o que consequentemente
diminui a pressão dos glomérulos.

- Consegue proteger contra AVC também.

EFEITOS COLATERAIS

- Hipotensão (principalmente no começo do tratamento, pois tem início de ação rápido).

- Angioedema: edema de face. Por inibir a síntese de angiotensina II e levar a uma
vasodilatação, haverá a formação de um edema que aparece em pouca parte da população (menos
de 1%).

- Tosse seca: isso pois ao inibir ECA, inibe degradação de bradicinina, que se acumula no tecido
pulmonar, causando irritação pulmonar e ativa centro da tosse. A tosse é seca (não produtiva).

* Nesses casos, se a tosse for uma reação importante para o paciente, existe uma possibilidade
de substituição do medicamento por um bloqueador do receptor de ANG II.

- Perda de paladar

- Hipercalemia: como inibe ECA, menos angiotensina II, inibe liberação de aldosterona, inibe
excreção de potássio.

- Interação com alimento: captopril

- Contra-indicado na gravidez. Cuidado em mulheres na idade fértil! Teratogênico!

- Hiperpotassemia: principalmente em pacientes com insuficiência renal. Ao inibir a síntese de

aldosterona há diminuição da excreção de potássio que vai ser poupado no organismo. Isso se
agrava em pacientes com insuficiência renal porque eles têm maior dificuldade de excretar
esse excesso de potássio.

USO CLÍNICO

Geralmente os inibidores de ECA são primeira escolha, devido ao início de ação rápida, mas se
tiver esses efeitos adversos, principalmente tosse seca, substitui o medicamento, por outra
classe.

BLOQUEADORES DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA (BRAS)

- Bloqueia apenas os receptores tipo 1 e não o tipo 2:

 AT1: cérebro, rins, miocárdio, vasculatura periférica, adrenal

 AT2: adrenal, útero e cérebro. * não interfere na PA

- Nas células dos vasos sanguíneos encontram-se os receptores do tipo AT1 e quando a
angiotensina II se liga a eles ela ativa uma proteína G
que irá ativar a fosfolipase C, essa fosfolipase C
aumenta os níveis de IP3 e DAG dentro da célula. O
IP3 aumenta a saída de cálcio do retículo
endoplasmático e favorecem a vasoconstrição.

- Bloqueia receptor AT1 de angiotensina II, dessa

forma não produz vasoconstrição nos rins
(nefroprotetor), no SNC, nem nos vasos sanguíneos (diminui PA), além de que não haverá
aumento da secreção de aldosterona.

- Obs: Esses medicamentos não causam tosse seca como efeito colateral, pois nesse caso não
há inibição de ECA, então não haverá acúmulo de bradicinina no organismo.

- Nefroprotetor: Ao se ligar nos receptores AT1 renais, a angiotensina II causa vasoconstrição.

Como o BRA bloqueia esse receptor, haverá maior vasodilatação, diminuindo o risco de lesões
glomerulares.

- É considerado cérebro-protetor. Se a ANG II se ligar nos seus receptores AT1 no SNC vai
causar vasoconstrição, que aumenta o risco de AVE. Se bloqueia esses receptores, impede a
vasoconstrição e protege o paciente de doenças cerebrovasculares.

- Protege o paciente de doenças cardiovasculares: ANG ao ligar no seu receptor vai estimular
vasoconstrição, aumenta força de contração. Se bloqueia esse receptor, impede o paciente de
desenvolver essas doenças.

 Exemplos: losartana, olmesartana, valsartana, telmisartana (sufixo sartana)

OBS; Os BRA’s não são medicamentos de primeira escolha porque os IECA têm início de ação
mais rápido. Se o paciente tiver hipertensão no estágio II, é necessário um fármaco com início
de ação mais rápido. Não é interessante associar IECA com BRA’s, pois não tem vantagem
farmacológica.

 Seria interessante associar IECA com BRA?

- Vários artigos mostram, inclusive a sexta diretriz brasileira de tratamento da hipertensão

arterial (leitura “obrigatória” para estudar essa matéria), que não é interessante essa
associação. Isso ocorre porque se já há uma diminuição na síntese de angiotensina II causada
pelos IECAS qual o motivo então de bloquear os receptores de uma substância que já está
diminuída.

Obs: alguns autores mostram que não é racional essa associação, mas outros autores defendem
que ela pode ser feita. Aos que defendem usa se a seguinte justificativa: além da ECA existem
outras enzimas responsáveis pela produção de angiotensina II e talvez fosse interessante
fazer essa associação, porém a diretriz, a qual deve ser consultada, NÃO recomenda.

INIBIDORES DIRETOS DE RENINA

 Alisquereno (nome comercial rasilez)

- É capaz de bloquear o sitio ativo da renina e impede a ligação do angiotensinogênio a essa

enzima, sendo assim o angiotensinogênio não se liga e não promove a formação da angiotensina
I, e consequentemente não há formação de angiotensina II.
- Esses medicamentos são menos usados na clínica devido ao seu custo elevado.

- Competem com o angiotensinogênio pela ligação a renina, inativando o sistema renina-

angiotensina.

- Medicamento novo com custo mais elevado, pode ser usado para potencializar outros
medicamentos

EFEITOS ADVERSOS

- Produzem poucos efeitos colaterais, como por exemplo, erupções e vermelhidão cutânea (rash
cutâneo) que quando comparados com os outros fármacos são considerados leves.

- Apenas quando usados em doses acima de 300mg/dia podem produzir diarreia como efeito
colateral.

Obs: não são indicados para gestantes. Lembrar que o de primeira escolha na gestação é a
metildopa e a hidralazina caso a paciente apresente eclâmpsia ou pré-eclâmpsia (aumento súbito
de pressão arterial).

SIMPATOLÍTICOS

- São medicamentos que bloqueiam a ação do sistema nervoso simpático por vários mecanismos
diferentes. Os simpatolíticos são medicamentos que podem atuar tanto em nível de sistema
nervoso central quanto atuando perifericamente bloqueando receptores alfa ou beta
adrenérgicos

- Inibe simpático, inibe ação da adrenalina, diminui DC e RVP.

 Muitas vezes são prescritos em associação com diuréticos, por que?

- Imagine que se use um medicamento simpatolítico que bloqueie o receptor de adrenalina no

coração (diminui o débito cardíaco e consequentemente diminui a pressão arterial): como
mecanismo de feedback negativo o nosso organismo começa a reter sódio através dos rins para
tentar compensar essa redução da pressão arterial, então para potencializar a ação do anti-
hipertensivo é interessante fazer a associação com o diurético para melhorar seu efeito
terapêutico. Essa associação não é realizada apenas com os simpatolíticos, existem várias
classes de anti-hipertensivos em que se faz essa combinação pelo mesmo motivo.

- Como mecanismo de feedback negativo para tentar aumentar a PA, o organismo começa a
reter sódio no rim. Com isso, se utilizar os simpatolíticos em monoterapia, inicialmente o
paciente apresentará redução de PA, mas depois ele começa a apresentar aumento dela. Para
controlar a PA, eles não são utilizados em monoterapia (isolados). É comum associá-los aos
diuréticos, como a hidroclorotiazida, que potencializa a ação do simpatolítico

SUBCLASSIFICAÇÃO

1) De ação central

2) Bloqueadores de neurônios adrenérgicos

3) Antagonistas alfa-adrenérgicos

4) Antagonistas beta-adrenérgicos

1) SIMPATOLÍTICOS DE AÇÃO CENTRAL

- Inibe simpático no SNC

- Exemplos: metildopa e clonidina

- São utilizados em hipertensão moderada a grave.

- Agonista dos receptores alfa 2 adrenérgicos do neurônio pré-sináptico, diminui a liberação de

noradrenalina.

Metildopa

- É um fármaco bastante prescrito clinicamente, inclusive para pacientes gestantes com

hipertensão e é considerado um medicamento seguro para o binômio materno-fetal, ou seja, ele
é seguro para ambos durante a gestação (é um fármaco de primeira escolha para o tratamento
da hipertensão gestacional).

- É um pró-fármaco, ou seja, depois que atinge o sistema nervoso central ele entra no neurônio
pré-sináptico adrenérgico onde é biotransformado em um metabólito chamado de alfa metil
noradrenalina. Esse metabólito será armazenado nas vesículas pré-sinápticas e quando o impulso
nervoso chegar até esse neurônio o alfa metil noradrenalina é liberada na fenda. O metabólito
é capaz de se ligar como agonista nos receptores alfa 2 adrenérgicos no neurônio pré-sináptico.
Obs: A adrenalina ao se ligar no receptor alfa 2 envia uma mensagem para o neurônio parar de
liberar o neurotransmissor para a fenda, então como a metildopa se liga como um agonista de
receptor alfa 2 ela envia essa mesma mensagem e consequentemente os neurotransmissores
adrenérgicos serão menos liberados e menor será a ligação da adrenalina nos seus receptores,
reduzindo assim a vasoconstrição.

- A metildopa por atuar no sistema nervoso central pode causar alguns efeitos colaterais
centrais no paciente, como por exemplo: pesadelos, distúrbios de sono, sedação pela diminuição
da liberação de neurotransmissores e em alguns casos pode precipitar quadros de depressão
(isso ocorre porque na depressão o paciente já tem redução de neurotransmissores na fenda
sináptica e o medicamento diminui ainda mais a liberação). Além disso, é um medicamento que
pode ocasionar aumento secreção de leite (galactorreia) e alteração das enzimas hepáticas, por
causar alteração na função das células do fígado e por isso pode ser considerado hepatotóxico
(importante fazer monitorização da função hepática).

- Idosos podem ter confusão mental, por isso não devem ser primeira escolha.

Clonidina

- A diferença mais importante entre a clonidina e a metildopa é que ela não é um pró-fármaco
e ao atingir o sistema nervoso central ela já se liga diretamente nos receptores alfa 2
adrenérgicos e impede a liberação dos neurotransmissores (noradrenalina) na fenda, então ela
também reduz a função do sistema nervoso simpático.

- Existem duas formas de uso da clonidina: oral (2 vezes ao dia) e adesivos transdérmicos (7
dias)

- A clonidina é menos usada na clínica porque sua interrupção súbita por parte do paciente pode
causar, além da síndrome de abstinência por atuar no SNC, alteração brusca de pressão
arterial.

Contraindicação

- Pacientes com depressão, com problemas no sono, idosos, pois pode causar confusão mental

Efeitos adversos

- Sedação, pesadelo, depressão, lactação (pode bloquear receptores de dopamina e aumentar a

liberação de prolactina), alteração das enzimas hepáticas.

2) ANTAGONISTAS ALFA-ADRENÉRGICOS
- Bloqueia receptor alfa adrenérgico (também chamados de bloqueadores de receptor alfa
adrenérgico)

- Esses fármacos agem em nível de periferia bloqueando receptores alfa adrenérgicos

presentes nos vasos sanguíneos, ou seja, bloqueando os receptores alfa 1 adrenérgicos.

Prazosina

- Dentre os medicamentos destaca se a prazosina (mais usada na clínica)

- A prazosina, principalmente, é capaz de causar um fenômeno chamado fenômeno de primeira

dose: nas primeiras doses o paciente pode apresentar uma hipotensão arterial grave e uma
hipotensão postural que pode levar a queda da própria altura, isso ocorre devido à intensa
vasodilatação produzida por esses medicamentos. Para que isso seja evitado é interessante que
se inicie o tratamento com doses baixas de prazosina como 1 mg a noite antes de dormir na
primeira semana, isso porque se ele tiver a hipotensão postural ele já estará em decúbito e o
risco de queda da própria altura diminui. Com o passar das semanas essas doses vão sendo
ajustadas até o paciente tenha uma redução adequada da pressão arterial.

Terazosina

- Bloqueia seletivamente alfa 1, então gera menor taquicardia reflexa que os não seletivos

Dosazosina

- Também é bastante usada, mas principalmente em pacientes que tem hiperplasia prostática.

Fentolamina

- Existem outros fármacos que são bloqueadores alfa adrenérgicos como, por exemplo, a
fentolamina só que ela é menos usada por ser um bloqueador não seletivo, ou seja, bloqueia
receptores alfa 1 e 2 e por esse motivo causa mais taquicardia reflexa – ao bloquear todos os
receptores alfa da adrenalina sobram apenas os receptores beta (presentes no coração) e o
excesso de ligação de adrenalina nesses receptores causa a taquicardia.

Efeito colateral

- Fenômeno de primeira dose, gerando hipotensão arterial. Como solução começa com doses
baixas antes de dormir (1mg a noite por 3 a 7 dias) e vai aumentando aos poucos, até atingir
dose terapêutica sem efeitos colaterais importantes.
3) BETABLOQUEADOR

- Diminui FC, força de contração do coração e DC, reduzindo a PA. Além disso, eles são capazes
de inibir a secreção de renina, bloqueando todo o SRAA.

- São simpatolíticos de ação periférica e são classificados em três gerações:

- 1ª Geração: bloqueiam tanto receptores beta 1 presentes no coração quanto beta 2

presentes no pulmão, é não seletivo. Exemplo: propranolol.

- 2ª Geração: são considerados cardiosseletivos, ou seja, bloqueiam apenas receptores beta 1

no coração. Exemplo: atenolol e metoprolol.

- 3ª Geração: exemplo: carvedilol e nebivolol. São aqueles que além de bloquearem receptores
betas são considerados vasodilatadores, por exemplo, o carvedilol é beta bloqueador, mas
também bloqueiam os receptores alfa 1 adrenérgicos presentes no vaso e por isso é considerado
vasodilatador. O nebivolol bloqueia os receptores beta e aumenta a disponibilidade de óxido
nítrico no organismo, que é considerado um potente vasodilatador. Isso é importante mencionar,
pois alguns pacientes podem apresentar alguns problemas associados onde o beta bloqueador
pode se diferenciar com relação à indicação clínica.

Indicações e contraindicações

 Não seletivos: contraindicado para asmático, para esse grupo é bom utilizar atenolol (2ª
geração). Porque são seletivos para beta 1 e não bloqueiam beta 2 no pulmão (se ele for
bloqueado vai ter broncoconstrição)

 Usado com cautela em pacientes diabéticos por dois motivos: pois diminui liberação de
insulina (quando a adrenalina se liga ao receptor beta presente no pâncreas ela aumenta a
secreção de insulina, se eu estou bloqueando o receptor beta pancreático a secreção de insulina
vai estar diminuída e isso piora o quadro da glicemia do diabético) e porque disfarça os sintomas
de hipoglicemia (principalmente os betabloqueadores não seletivos).

* Então pensando nesse grupo de pacientes é mais seguro que se usem os medicamentos de
terceira geração porque eles são vasodilatadores, aumentando a chegada de sangue para os
tecidos e como o sangue chega mais aos tecidos a glicose vai ser mais disponibilizada para os
órgãos, diminuindo assim seu acumulo no sangue. Dessa forma, os beta bloqueadores de terceira
geração podem ter um efeito neutro ou benéfico para os pacientes diabéticos.

 Atenolol tem maior seletividade aos receptores beta 1 que o propranolol (a partir de 50 mg
perde seletividade).

 Para pacientes com insuficiência cardíaca é interessante medicamentos de terceira geração,

pois ao causar vasodilatação diminui pressão de enchimento de ventrículo esquerdo, reduzindo
pós-carga e remodelamento cardíaco (coração precisa de menor força de contração para ejetar
sangue).
 São recomendados como 1° linha apenas em pós-infarto ou doença coronariana.

VASODILATADORES DIRETOS

- Causam vasodilatação periférica direta, diminuindo RVP, diminuindo PA

- Alguns relaxam artérias (hidralazina, minoxidil), outros, veias, outros ambos (nitruprussiato
de sódio).

- Esses medicamentos são capazes de relaxar veias e/ou artérias e consequentemente causar
uma vasodilatação. Essa vasodilatação pode culminar no aparecimento de mecanismos
secundários no organismo do paciente, como por exemplo, a taquicardia para tentar compensar
a redução da pressão arterial. Dentre os vasodilatadores diretos existem os vasodilatadores
orais e os injetáveis.

USO CLÍNICO

- É interessante associar com diurético e/ou com betabloqueador. Pois o vasodilatador em

monoterapia pode causar mecanismo de feedback negativo, como retenção de sódio (diurético)
e aumento da força de contração do coração (betabloqueador).

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

- Existem via oral e injetável

HIDRALAZINA

- Pode ser usada por via oral ou por via injetável.

- Pouco usada via oral, pois sofre muito efeito de primeira passagem, diminuindo
biodisponibilidade (menos de 40%, o que pode variar de individuo para individuo devido a sua
capacidade metabólica).

- A hidralazina injetável é segura para ser usada em gestantes que chegam ao hospital com
eclampsia ou pré-eclâmpsia.

- Dilatação de artérias.

MINOXIDIL

- Abre canais de potássio no vaso sanguíneo, sai potássio, célula hiperpolariza, gerando
relaxamento dos vasos e isso consequentemente culmina em uma vasodilatação.
- Uso tópico para crescimento de pelos, pois ao vasodilatar aumenta chegada de sangue e
consequentemente de nutrientes.

- Dilatação de artérias.

- Via oral.

- Ele não deve ser usado em monoterapia devido ao mecanismo compensatório, como por
exemplo, o aumento da frequência cardíaca, é bom usar com betabloqueador ou diurético.

NITROPRUSSIATO DE SÓDIO

- Só existe via endovenosa (usa para emergências)

- O nitroprussiato de sódio tem capacidade de relaxar veias e artérias, ele é administrado por
infusão venosa continua e não pode ser administrado em bôlus (injeção única direta na veia)
porque leva a uma redução muito brusca de pressão arterial.

- Sua dose terapêutica varia entre 1,0 a 5 microgramas/kg/hr o que pode variar de acordo com
a necessidade de cada paciente.

- O nitroprussiato é um medicamento fotossensível e não pode ficar exposto a luz (sempre está
em um plástico colorido) para que não ocorra degradação do princípio ativo.

- Outra recomendação é que ele não seja administrado em doses elevadas devido ao risco de
hipotensão grave e nem deve ser utilizado por períodos prolongados (mais ou menos 48 horas)
porque isso pode causar toxicidade no paciente.

- Aumenta biodisponibilidade de oxido nítrico, que ativa a guanilato cilcase, aumenta produção
de GMPciclico, o qual é um relaxante vascular, produzindo vasodilatação.

- Dilata artéria e veia.

 Por que ele pode provocar toxicidade?

- A infusão prolongada pode causar intoxicação, pois, quando metabolizado produz como produto
o cianeto.

- Esses grupos cianeto são captados pelas hemácias que possuem a enzima rodanase, que
metaboliza cianeto.

- A rodanase doa grupo sulfato (provenientes dos grupamentos tiossulfato presentes no nosso
organismo) para o cianeto, transformando-o em tiocianato, que é eliminado na urina.

- Se paciente está intoxicado (usa por período prolongado, acumula cianeto), rodanase não dá
conta (não haverá rodanase suficiente para doar os grupos fosfato) e sobra cianeto no
organismo. Esse acúmulo vai causar a toxicidade.
 Como tratar a toxicidade?

- Administra hidroxicobalamina que vai se associar ao cianeto, doa grupo sulfato virando
cianocobalamina que é excretada pelo organismo

- Outra forma de tratar é administrar o tiossulfato, pois ele doa grupo sulfato para cianeto,
em excesso, transformando em tiocianato, que também é eliminado.
 Diuréticos
- Os diuréticos são medicamentos que aumentam o volume de urina e esse aumento de volume
de urina é ocasionado pelo aumento da excreção dos eletrólitos.

- Dentre os eletrólitos que são excretados destacam-se o sódio, potássio, cloreto e outros.
Essa excreção de sódio aumenta o volume de urina por aumentar a chegada de água nos túbulos
renais e, consequentemente, reduzir a volemia.

- Os diuréticos são medicamentos que podem ser utilizados para tratar várias patologias,
dentre elas:

 Hipertensão arterial sistêmica

 Insuficiência cardíaca
 Insuficiência renal
 Outros tipos de edema.

- De maneira em geral, os diuréticos são utilizados para reduzir as complicações ocasionadas

pela hipertensão arterial sistêmica e esses medicamentos normalizam o volume circulante
(praticamente depois de 4 a 6 semanas de uso em média) e, consequentemente, depois desse
tempo, a resistência vascular periférica estará diminuída – é por esse motivo que os diuréticos
reduzem a pressão arterial e diminuem a morbimortalidade causada pela hipertensão arterial
sistêmica.

- Os diuréticos podem ser classificados de acordo com a sua estrutura química e principalmente
pelo local no néfron onde ele atua. Podem ser classificados em:

a) Diuréticos que atuam no túbulo contorcido proximal: acetazolamida.

b) Diuréticos que atuam na alça de Henle: furosemida.

c) Diuréticos que atuam no túbulo contorcido distal: hidroclorotiadiazida.

d) Diuréticos que atuam no ducto coletor: espironolactona e amilorida.

- Os fármacos dessa classe também podem ser chamados de inibidores da anidrase carbônica
e os principais medicamentos que representam essa classe são a acetazolamida e a benzolamida,
sendo que, no Brasil, o inibidor de anidrase carbônica disponível é a acetazolamida.

- A acetazolamida é um medicamento que pode ser usado por via oral, mas também pode ser
administrado em forma de colírio para o tratamento de glaucoma. São medicamentos pouco
usados por terem uma baixa potência.

MECANISMO DE AÇÃO

- É necessário entender a figura a baixo.

- Ela mostra uma célula tubular renal e o seu interior. A anidrase carbônica é uma enzima
presente na célula tubular que tem a capacidade de catalisar a formação de ácido carbônico,
ela pega o CO2 junta com a água e aumenta a formação de ácido carbônico, esse ácido carbônico,
no interior da célula tubular, será dissociado em HCO3- e H+.

- Na membrana da célula tubular existe um trocador de sódio e prótons, portanto, se os prótons

estão sendo formados no interior da célula, eles irão passar para a luz do túbulo renal e quando
um próton passa, um íon sódio que estava na urina será trocado pelo próton (próton passa para
a luz do túbulo e o sódio volta para o interior da célula).

- Esse sódio irá reagir com HCO3- que foi formado pela decomposição do ácido carbônico e ao
reagir ocorrerá à formação de bicarbonato de sódio, esse bicarbonato será reabsorvido e
atingirá a corrente sanguínea.

- Isso quer dizer que a anidrase carbônica é uma enzima importante para a formação de
bicarbonato de sódio e para a reabsorção dessa substância para a corrente sanguínea, então
pode-se dizer que a anidrase carbônica é responsável pela reabsorção de bicarbonato e pelo
aumento da volemia. Sendo assim, se um medicamento é inibidor da anidrase carbônica, ele irá
inibir a formação do bicarbonato de sódio e irá diminuir sua reabsorção e, consequentemente,
a volemia.

POTÊNCIA FARMACOLÓGICA

- Alguns pontos são importantes de serem entendidos: os inibidores de anidrase carbônica

atuam no túbulo contorcido proximal e o túbulo contorcido proximal é uma região do néfron
pouco responsável pela absorção de íons, o principal produto reabsorvido nessa região é o
próprio bicarbonato. Acontece que existem outras regiões do néfron que são responsáveis pela
absorção desses íons, como por exemplo, o sódio. Isso quer dizer que os inibidores de anidrase
carbônica podem sim reduzir a volemia, porém a sua potência farmacológica e diurética é baixa
(porque atuam apenas no túbulo contorcido proximal e existem outras regiões do néfron que
reabsorvem outros íons).

USO CLÍNICO

Tratar glaucoma:

- A anidrase carbônica existe em outras regiões do nosso organismo além do néfron e,

consequentemente, se ela está presente no olho e eu faço uso de acetazolamida, ela irá inibir a
anidrase que vai inibir a formação de bicarbonato, o que vai impedir a formação do humor aquoso
e esse humor aquoso reduzido vai diminuir a pressão intraocular (problema presente no paciente
que tem glaucoma).
Alcalose metabólica:

- Por diminuírem a reabsorção de bicarbonato de sódio, reduzem a alcalose sanguínea. Por isso,
pacientes com alcalose sanguínea podem utilizam inibidores de anidrase carbônica, que tendem
a aumentar a excreção de bicarbonato, aumentando o pH urinário e diminuindo o pH sanguíneo.

- Ao contrário dos anteriores, esses são os diuréticos considerados mais potentes e destaca-
se a furosemida, conhecida comercialmente como Lasix.

 Mas porque eles são considerados potentes?

Três mecanismos justificam essa potência:

a) A alça de Henle é uma região do néfron que é altamente importante para a reabsorção de
sódio, a principal região do néfron que produz reabsorção de sódio. Então, se o diurético atua
nessa região ele impede a reabsorção do sódio em um local muito importante (quase 40% do
sódio que é reabsorvido nos rins) e bloqueia de maneira interessante a reabsorção desse íon.

b) Os diuréticos de alça atuam na parte ascendente espessa da alça de Henle, mas existe uma
pequena parcela dos diuréticos de alça que podem atuar no túbulo contorcido proximal
(mecanismo de ação dual: são medicamentos que podem atuar em diferentes regiões do néfron,
mas o seu mecanismo de ação principal é na alça de Henle).

c) Muitas vezes as próximas regiões do néfron tentam contrabalancear a falta de reabsorção

de sódio que acontece anteriormente, porém a inibição da reabsorção de sódio na alça de Henle
é tão intensa que o túbulo contorcido distal e o ducto coletor não conseguem compensar esse
mecanismo (não conseguem aumentar a reabsorção de sódio na mesma proporção que foi inibida
na alça). Isso faz com que o diurético de alça seja ainda mais potente.

Resumindo:

 Atuam na alça, local que reabsorve muito sódio.

 Atuam também no TCP (mecanismo de ação dual).

 O TCD e ducto coletor não conseguem compensar a inibição da reabsorção de sódio na mesma
proporção.

MECANISMO DE AÇÃO

- Esses diuréticos agem bloqueando co-transportador de sódio, cloreto e potássio. Na alça

ascendente espessa existe um co-transportador (transporta os íons na mesma direção) e os
diuréticos de alça se ligam no sítio de ligação do cloreto nesse transportador, impedindo a
reabsorção desses três íons.

- Por isso, pode-se dizer que o diurético de alça, além de bloquear a reabsorção de sódio,
também bloqueia a reabsorção de potássio e de cloreto – podem causar hiponatremia,
hipocalemia (bem importante e deve ser monitorada, pois essa queda de potássio pode ocasionar
alguns efeitos colaterais como o aparecimento de cãibras).

FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

- Quando os diuréticos de alça chegam à corrente sanguínea, depois de o paciente ter

administrado por via oral, eles se ligam altamente as proteínas plasmáticas (característica
importante da furosemida) e isso quer dizer que esses medicamentos têm uma dificuldade de
chegar ao túbulo renal por filtração glomerular (sabemos que, para passar pelo filtro do
glomérulo, o medicamento tem que ter baixo peso molecular e, se a furosemida se liga altamente
as proteínas, isso não ocorre).

- Porém, a furosemida tem que passar para o túbulo, pois sua região de ação é a alça de Henle,
ela faz isso por secreção tubular com a ajuda de transportadores, uma vez que não são filtradas
no glomérulo.

- É importante lembrar disso porque alguns pacientes, principalmente os que têm insuficiência
renal, podem ter acúmulo de substâncias na corrente sanguínea que também irão utilizar o
mesmo transportador que a furosemida, isso leva a uma competição pelo processo de secreção
tubular.

Exemplo: o ácido úrico utiliza o mesmo transportador que a furosemida para realizar a secreção
tubular (porque a furosemida é um fármaco de caráter ácido). Quando essa competição ocorre,
a furosemida ganha e será secretada, passando assim para o túbulo renal; enquanto isso o ácido
úrico permanece na corrente sanguínea e aumenta ainda mais os seus níveis, esse ácido pode se
acumular nas articulações e ocasionar processos inflamatórios: os pacientes muitas vezes se
queixam de quadro de gota ao utilizarem diuréticos de alça devido ao acúmulo de ácido úrico no
organismo.

TOLERÂNCIA

- O que pode acontecer também, com o uso contínuo ou em altas doses de diuréticos de alça, é
o paciente começar a apresentar uma redução da resposta do medicamento (quadros de
tolerância).

- Isso ocorre por dois mecanismos diferentes:

1º: o próprio mecanismo de ação da furosemida tende com o tempo a reduzir a sua ação. Ela é
um medicamento que diminui a volemia e isso faz com que sua chegada aos rins seja diminuída,
então à medida que o paciente reduz à volemia a quantidade de furosemida que chega aos rins
vai reduzindo proporcionalmente.

2º: com o uso crônico de diuréticos de alça, as células do túbulo contorcido distal podem
começar a ter uma hipertrofia e com isso começam a trabalhar mais, aumentando a reabsorção
de sódio.

- Quando essas respostas acontecem é preciso aumentar a dose do diurético para manter o seu
efeito farmacológico ou pode-se associar ao diurético de alça um diurético tiazídico (que atua
no túbulo contorcido distal). Essas medidas tendem a melhorar a atividade do diurético de alça.

USOS CLÍNICOS

- Esses medicamentos são amplamente utilizados por pacientes com edema e insuficiência
cardíaca. Os diuréticos de alça são interessantes de serem utilizados para pacientes que
possuem taxa de filtração glomerular menor que 30ml/min.

CONTRAINDICAÇÃO

- Não são usados como 1ª escolha para pacientes hipertensos, porque os diuréticos de alça têm
grande capacidade de causar hipopotassemia e a hipertensão arterial é uma doença crônica.
Imagine o paciente usando diariamente um diurético de alça onde o aumento da excreção de
potássio pode causar uma série de efeitos colaterais.

- Para o tratamento da hipertensão deve-se dar preferência para o uso em doses baixas de
diuréticos que atuam no túbulo contorcido distal, pois são considerados mais suaves e, além
disso, o tempo de ação desses é maior.

- Destaca-se o medicamento chamado de manitol.

MECANISMO DE AÇÃO

- O manitol é considerado um soluto não reabsorvível, ou seja, quando atinge a corrente

sanguínea passa para os túbulos renais através da filtração glomerular. Quando passa para o
túbulo, não sofre reabsorção, não volta para a corrente sanguínea. Como é um soluto, ele
aumenta a osmolaridade da urina, aumentando a chegada de água e promove uma diurese
osmótica. Ele permanece na alça de Henle, principalmente na alça estreita. Aumenta a
quantidade de urina e diminui volemia.
 Vamos imaginar um paciente que irá fazer uma cirurgia por traumatismo crânio encefálico.
O paciente que tem TCE possui um edema cerebral e, para facilitar o procedimento cirúrgico,
durante a cirurgia ou no pré-cirúrgico é feito infusão venosa de manitol nesse paciente. Isso é
feito porque, ao atingir a corrente sanguínea, o manitol vai passar para os túbulos renais através
de filtração glomerular e, ao passar para o túbulo, ele não sofre reabsorção (não volta para a
corrente sanguínea). Por ser um soluto, ele vai aumentar a osmolaridade daquela região: aumento
da osmolaridade da urina que aumenta a chegada de água para o túbulo renal e
consequentemente irá promover uma diurese osmótica (quase igual o paciente que tem uma
hiperglicemia).

USO CLÍNICO

- Esse manitol permanece na alça de Henle, principalmente na alça fina. Eles aumentam a
quantidade de urina e reduzem a volemia, é por esse motivo que o manitol é um medicamento
bastante interessante para ser usado em pacientes que tem edema (tanto cerebral como em
cirurgias oftalmológicas, para diminuir a pressão intraocular do paciente e facilitar o
procedimento).

ELIMINAÇÃO

- O manitol é um medicamento que possui uma meia vida de eliminação curta em pacientes que
possuem a função renal adequada, esses pacientes conseguem eliminar o manitol com facilidade
em um rápido período de tempo. Porém, se o paciente apresentar problemas renais o manitol
pode se acumular no organismo e sua meia vida de eliminação pode prolongar em mais de dez
vezes.

- São também chamados de diuréticos tiazídicos.

- Os principais exemplos são a hidroclorotiazida e a clortalidona. Sendo que a hidroclorotiazida

é muito usada clinicamente.

- Os diuréticos tiazídicos são fármacos que, ao serem usados por via oral, atingem a corrente
sanguínea e passam para o túbulo renal através do processo de secreção tubular (então o mesmo
processo que acontece com os diuréticos de alça pode acontecer nessa classe também:
competição com ácido úrico pela secreção tubular, pois são medicamentos considerados como
ácidos fracos) e chega ao seu local de ação que é o túbulo contorcido distal. Ao chegar ao túbulo
contorcido distal ele bloqueia o co-transporte de sódio e cloreto, o tiazídico se liga no sítio de
ação do cloreto e impede a reabsorção de cloreto e sódio.
 MECANISMO DE AÇÃO

- No TCD bloqueiam o co-transporte de sódio e cloreto. Eles se ligam no sítio de ligação do

cloreto e impede a reabsorção de cloreto e sódio. Logo, causam hiponatremia, mas influencia
menos na concentração de potássio na corrente sanguínea. Logo, são mais utilizados por
pacientes com HAS. As complicações são menores do que os diuréticos de alça.

- Atenção: não impede a reabsorção de potássio. Esses fármacos diminuem a natremia

(hiponatremia) e influenciam menos na concentração de potássio na corrente sanguínea, motivo
pelo qual esses medicamentos são utilizados em grande escala em pacientes que tem doenças
crônicas como a hipertensão, pois as complicações causadas pelos pacientes são menores do que
as causadas pelos diuréticos de alça.

POTÊNCIA

- O túbulo contorcido distal tem uma importância menor na reabsorção de sódio que a alça de
Henle, apenas 5% em média do sódio que é reabsorvido no néfron passa por esse processo no
TCD e isso torna sua potência menor.

- Porém, mesmo essa potência sendo menor, quando utilizados diariamente o tiazídico é capaz
de diminuir a volemia e as complicações cardiovasculares causadas pela HAS.

- Importante também lembrar que os diuréticos tiazídicos não são interessantes e não devem
ser usados em pacientes que tem uma taxa de filtração glomerular menor que 30 ml/min, a
eficácia desses medicamentos não é interessante nesses tipos de pacientes.

- São chamados de poupadores de potássio.

- Dentro dessa classe destaca-se a espironolactona, a eplerenona, a amilorida e o triantereno.

MECANISMO DE AÇÃO

 O mecanismo de ação diurético da espironolactona e da eplerenona é diferente do mecanismo

de ação da amilorida e do triantereno.

ESPIRONOLACTONA E EPLERENONA

- Tem como mecanismo de ação o bloqueio dos receptores de aldosterona no ducto coletor.

- A aldosterona quando se liga no ducto coletor aumenta a absorção de sódio e a secreção de

potássio, portanto, se o receptor de aldosterona está bloqueado consequentemente há inibição
da reabsorção de sódio e inibição da secreção de potássio (por esse motivo que são chamados
de poupadores de potássio).

- Porém, nenhum diurético que atua no ducto coletor é considerado potente, pelo contrário são
considerados pouco potentes. Isso porque a reabsorção de sódio no ducto coletor é baixa (de
2 a 3% de todo o sódio que é reabsorvido no néfron).

- A espironolactona é um medicamento antigo e bastante usado na clínica, porém o seu uso

clínico vem sendo cada vez mais reduzido. Isso se deve ao fato de ela ser um medicamento que
produz alguns efeitos colaterais devido à falta de seletividade que ela tem para o bloqueio de
receptor de aldosterona. Além de se ligar nos receptores de aldosterona também podem se
ligam em receptores de hormônios que tem uma semelhança estrutural com a aldosterona, como
por exemplo, nos receptores de progesterona. Por isso, os pacientes podem apresentar efeitos
colaterais hormonais de cunho sexual, como a ginecomastia. Esse é um dos motivos pelo qual
pacientes do sexo masculino tendem a ter uma redução da adesão ao tratamento com
espironolactona.

- Por isso, surgiu no mercado a eplerenona, que é um fármaco que tem o mesmo mecanismo de
ação da espironolactona, porém tem maior seletividade para os receptores de aldosterona e
produz menos efeitos colaterais.

- A espironolactona é um medicamento com meia vida de eliminação curta (não ultrapassa 1 hora
e meia) e por isso seria rapidamente excretada pelo organismo, porém ao ser metabolizado no
fígado ela gera um metabólito ativo chamado de canrenona que também inibe a reabsorção de
sódio no ducto coletor e, por isso, também exerce atividade, tendo uma meia vida de eliminação
maior que pode ser de 16 horas (o que justifica a diminuição no número de tomadas diárias da
espironolactona). A eplerenona é um medicamento mais novo, não produz metabólitos ativos,
tem que ser tomada mais vezes.

AMILORIDA E TRIANTERENO

- A amilorida é mais utilizada que o triantereno, mas ambos são importantes. Nenhum dos dois
fármacos bloqueia receptores de aldosterona no ducto coletor, eles são medicamentos capazes
de bloquearem os canais de sódio presentes no ducto coletor.

- Os canais de sódio presentes no ducto coletor fazem um antiporte, ou seja, um contra

transporte: esse canal de sódio faz reabsorção de sódio e secreção de potássio, os
medicamentos ao bloquearem esse canal impede a reabsorção de sódio e a secreção de potássio.

- Os dois medicamentos têm uma diferença farmacocinética: a amilorida é um medicamento que

não depende do fígado para ser biotransformada, ela é eliminada de maneira inalterada pelos
rins e, por isso, deve-se tomar um cuidado especial com pacientes que tem problema renal, pois
o fármaco pode acumular no organismo. Já o triantereno é biotransformado pelo fígado antes
de ser excretado pelos rins.
 Associação entre o moduretic (muito usado no tratamento da HAS) e a iguassina (menos
usada, mas também é importante). O moduretic é composto por hidroclorotiazida + amilorida:
vimos que os diuréticos poupadores de potássio são pouco eficazes e tem uma potência diurética
baixa, e isso mostra muito bem. Muitas vezes os diuréticos poupadores de potássio são usados
em associação com outros diuréticos para potencialização do seu efeito é, por isso que no
moduretic, a amilorida potencializa a ação da hidroclorotiazida e vice-versa. Além disso, os
diuréticos poupadores de potássio também podem ser associados a outros diuréticos, como por
exemplo, os diuréticos de alça para reduzir a excreção de potássio (diuréticos de alça são
grandes causadores de hipopotassemia e faz essa combinação para evitar que isso aconteça).
Raramente veremos um paciente usar um diurético poupador de potássio isoladamente para o
tratamento de uma doença cardiovascular.

- Um cuidado especial deve ser tomado com pacientes que utilizam outros medicamentos que
causam hiperpotassemia: paciente usa um inibidor de ECA que inibe a síntese de angiotensina
II e a secreção de aldosterona, então o próprio IECA já é capaz de produzir hiperpotassemia
e, se associarmos a um diurético poupador de potássio, o paciente pode ter uma elevação brusca
de potássio no organismo.

- Fraqueza, câimbra, hipovolemia, alguns pacientes apresentam disfunções eréteis, aumento do

ácido úrico (não são visualizados em todos os pacientes).

- Quando pensamos na capacidade metabólica do paciente, o principal efeito colateral é a

hipopotassemia com exceção dos poupadores de potássio que também pode ser acompanhada
com a redução de outros íons (redução de magnésio) – esses ”distúrbios metabólicos” podem
induzir quadros de arritmias ventriculares.

- Podem provocar intolerância à glicose por diminuição na liberação de insulina e isso aumenta
o risco do desenvolvimento de diabetes mellitus, principalmente do tipo II.

- Os diuréticos quando usados em doses baixas e de maneira crônica tendem a ter uma redução
desses efeitos colaterais, pois baixas doses mantém uma capacidade anti-hipertensiva e diminui
o aparecimento de efeitos colaterais.

- Esses efeitos colaterais também são reduzidos quando os diuréticos são associados a outras
classes, pois com uma associação é possível fazer uma redução de dose.

- Lembrar que a espironolactona, a amilorida e a eplerenona ao invés de causar hipopotassemia

eles podem causar hiperpotassemia principalmente em pacientes que tem uma disfunção renal
onde o potássio vai ter uma dificuldade de ser excretado.

* Estudar pelo livro de farmacologia do Katzung e VII diretriz brasileira de hipertensão

arterial de 2016.
 Insuficiência cardíaca
- O coração é responsável por ejetar o sangue rico em oxigênio para os nossos tecidos. O sangue
chega desoxigenado dos nossos tecidos até o átrio direito, do átrio direito ele passa para o
ventrículo direito e do ventrículo ele vai para os pulmões, e daí ele passa para o átrio esquerdo
(já oxigenado) e em seguida para o ventrículo esquerdo e será ejetado para os nossos tecidos
facilitando assim o processo de oxigenação desses.

- Infarto agudo do miocárdio

- Doença de Chagas

- Hipertensão arterial: causa insuficiência cardíaca por uma hipertrofia do ventrículo esquerdo.

- Como quem manda o sangue para o nosso corpo é o ventrículo esquerdo ele é quem mais sofre
em casos de pressão arterial elevada. Imaginem que estamos com um vaso contraído e esse
ventrículo esquerdo precisa de um trabalho maior para conseguir ejetar esse sangue para os
tecidos e consequentemente garantir a oxigenação tecidual, devido a isso esse ventrículo
esquerdo sofre um remodelamento e sofre hipertrofia – diminui o espaço de enchimento do
ventrículo e como consequência destaca-se a redução da quantidade de sangue que chega para
os nossos tecidos.
- A insuficiência cardíaca é caracterizada pela redução do débito cardíaco e isso acontece
porque quando o coração, principalmente o ventrículo esquerdo, começa a não conseguir
bombear o sangue de maneira eficiente para os nossos tecidos quer dizer que o débito cardíaco
está reduzido e, quando esse sangue não é ejetado de maneira suficiente, o nosso organismo
vai interpretar tal alteração como uma hipovolemia. Quando a hipovolemia ocorre os rins
começam a apresentar uma capacidade maior de reter sal e água para tentar encher essas
artérias e aumentar o fluxo sanguíneo para os tecidos, com essa retenção de sódio e água o
paciente pode sim ter um aumento do volume de sangue/aumento do fluxo sanguíneo para os
tecidos, porém surgirão complicações causadas pela ativação do sistema renina angiotensina
aldosterona, como por exemplo, o edema. Para isso é necessário que o paciente use medicações
visando retardar as complicações causadas pela insuficiência cardíaca.

 Resumindo: Para o sangue sair do ventrículo esquerdo e oxigenar os tecidos precisa passar
pela artéria aorta. Quando esse vaso sanguíneo está contraído (por uma HA, por exemplo),
aumenta-se a pressão de enchimento do VE, ou seja, o esforço cardíaco é maior. Dessa forma,
a musculatura do ventrículo vai hipertrofiar, a câmara (espaço) reduz, enche menos o ventrículo,
chegando menos sangue nos tecidos.

SINTOMAS

- Quando realizamos exames de imagem cardíaca, como por exemplo, um ecocardiograma, o

primeiro sinal de sofrimento cardíaco causado pela hipertensão arterial é a hipertrofia do
ventrículo esquerdo e esses pacientes que desenvolvem insuficiência cardíaca apresentam
alguns sintomas como:

 Fraqueza, cansaço aos esforços - como o sangue vai sair em menor quantidade e o débito
cardíaco está reduzido, os tecidos vão diminuir sua oxigenação e o paciente demostra
esses sintomas.
 Edema pulmonar - como o sangue se acumula nos ventrículos, consequentemente ele vai
se acumular nos pulmões e esse acúmulo de sangue nos pulmões, garantido pela
incapacidade de bombear o sangue para os tecidos, pode ocasionar um congestionamento
e o paciente apresenta tosse, congestão pulmonar, intolerância ao decúbito e também há
acúmulo de sangue nos membros inferiores (edema). O sangue fica congestionado no
pulmão pois não tem espaço para ir para câmaras cardíacas. Dessa forma, paciente pode
apresentar dispneia.
 Edema de membros - hipertrofia pode ir para o lado direito, congestionando o sangue do
lado direito, causando edema de membros, principalmente inferiores.
- O paciente com insuficiência cardíaca pode ser classificado em diferentes graus, existindo
assim graus de insuficiência cardíaca e tendência da IC quando não tratada é evoluir para graus
mais avançados.

CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM A FRAÇÃO DE EJEÇÃO DO VENTRÍCULO

FRAÇÃO DE EJEÇÃO PRESERVADA

- Maior ou igual a 50%

FRAÇÃO DE EJEÇÃO INTERMEDIÁRIA

- Entre 40 e 50%

FRAÇÃO DE EJEÇÃO REDUZIDA

- Menor que 40%

CLASSIFICAÇÃO FUNCIONAL - NYHA

- Quanto maior, mais limitações o paciente tem.

GRAU 1

- Paciente tem uma hipertrofia do ventrículo (alteração da musculatura cardíaca) que é

visualizada no ecocardiograma, mas por enquanto ele ainda não tem limitações e mesmo as
atividades do dia a dia não lhe causam cansaço, não apresenta edema e nem congestão pulmonar.
A tendência da IC é evoluir para graus mais avançados.

GRAU 2

- Paciente começa a apresentar cansaço em atividades eventuais e pode ter falta de ar,
fraqueza, palpitações.

GRAU 3

- Limitação mais significativa a atividades físicas e a atividades menores, sendo que pequenos
esforços já causam os sintomas.
GRAU 4

- Grau mais limitante, paciente fica incapaz de exercer qualquer atividade sem ter os sintomas,
inclusive em repouso. Ex: não consegue levantar da cama para ir em outro cômodo.

 À medida que o grau vai se elevando essa limitação vai se tornando maior e o paciente quando
chega ao grau 4 sente dificuldade de realizar até suas atividades rotineiras, e pode ter quadros
de dispneia grave.

 Devido a isso, a IC deve ser tratada o quanto antes para ser mais bem diagnosticada e buscar
chances de diminuir o risco dessa insuficiência aumentar de grau, e consequentemente, se
usarmos os medicamentos que reduzem a progressão da doença os sintomas serão diminuídos
(melhoramento da qualidade de vida). Se reduzirmos os sintomas, o paciente volta a realizar
suas atividades rotineiras, previne-se as hospitalizações e prolonga sobrevida do paciente e
melhora a qualidade de vida.
- Na insuficiência cardíaca, quando ocorre uma disfunção do miocárdio, o débito cardíaco está
diminuído, afinal está com menor força de ejeção, reduzindo a quantidade de sangue que sai do
coração. Com isso, vários mecanismos compensatórios são ativados, destacando-se a ativação
de sistemas neuro-hormonais, os dois que precisamos entender é a ativação do sistema renina
angiotensina aldosterona e também a ativação do sistema nervoso simpático.

- Essas respostas compensatórias são responsáveis por preservar a perfusão dos órgãos vitais
e, se o débito cardíaco está reduzido com a IC, é preciso preservar a chegada de sangue nos
nossos tecidos e órgãos vitais – esses dois sistemas compensatórios fazem isso estimulando a
contração do miocárdio ou estimulando a capacidade do débito cardíaco e aumentando também
o tônus arterial.

- Inicialmente esse mecanismo compensatório é bom e ele realmente causa um aumento da

capacidade de sangue nos tecidos. Porém, com o passar do tempo essas respostas
compensatórias começaram a promover uma progressão da disfunção miocárdica e ela começa
a piorar.

- Isso ocorre porque se o sistema nervoso simpático está ativado há um aumento da

vasoconstrição e esse aumento eleva as pressões de enchimento cardíaco e essa pressão
elevada aumenta também a remodelação cardíaca. Além disso, a ativação do sistema nervoso
simpático culmina na ativação do sistema renina angiotensina aldosterona (da mesma maneira
que o débito cardíaco também pode ativar esse sistema) e a angiotensina II é capaz de produzir
vasoconstrição, que novamente eleva a pressão de enchimento cardíaco e o remodelamento. A
própria aldosterona é capaz de produzir retenção de sal e água, que também aumenta a pressão
de enchimento cardíaco e o remodelamento. Então, em longo prazo a ativação desses sistemas
podem causar complicações para o paciente.

Obs: as duas substâncias que são elevadas por esses sistemas, por exemplo, o sistema nervoso
simpático que ativa noradrenalina e o sistema renina angiotensina aldosterona que produz
angiotensina II, essas 2 substâncias, são capazes de atuar diretamente no coração alterando
os componentes da matriz extracelular do tecido cardíaco e podem causar apoptose dos
cardiomiócitos e, consequentemente as duas substâncias agem no coração causando uma
remodelação cardíaca. Isso justifica o motivo pelo qual esses mecanismos compensatórios em
longo prazo podem causar problemas/complicações para o paciente.

 Resumindo:

ATIVAÇÃO DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

- O aumento da aldosterona, aumenta a retenção de sódio, aumentando a volemia e a chegada

de sangue nos tecidos.

ATIVAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO SIMPÁTICO

- Aumenta força de contração do coração, irrigando mais os tecidos.

CONSEQUÊNCIAS

- Incialmente a ativação desses mecanismos é importante para manter a volemia. Porém com o
tempo, esses mecanismos pioram a IC do paciente, afinal:

 Ativa sistema renina-angiotensina-aldosterona, ativa angiotensina II, aumenta

vasoconstrição, aumentando pressão de enchimento cardíaco, aumentando remodelamento
cardíaco.

 Aumento da aldosterona, aumenta volemia, aumenta pressão de enchimento.

 Aldosterona também aumenta remodelamento cardíaco.

 Angiotensina II e adrenalina ao se ligarem nos receptores cardíacos, é capaz de causar

apoptose dos cardiomiócitos e altera a formação da MEC, aumentando produção de colágeno,
gerando remodelamento cardíaco principalmente do ventrículo esquerdo.

 Ativação do sistema nervoso simpático, aumenta ação da adrenalina, aumenta vasoconstrição,

aumenta pressão de enchimento cardíaco, aumenta remodelamento cardíaco.

- É muito importante fazer um diagnóstico nos graus mais leves.

- Além disso, deve tratar as doenças de base da IC (etiologia), como hipertensão arterial.

OBJETIVOS

1- Reduzir, minimizar sintomas da IC;

2- Diminuir a progressão da doença;

3- Melhorar a qualidade de vida (dispneia, fadiga, cansaço, edema atrapalham qualidade de

vida);

4- Prevenir frequências de hospitalizações;

5- Prolongar a sobrevida.
 CLASSE DE MEDICAMENTOS

- Vão atuar no mecanismo geral da IC, existem algumas que inibem ação da angiotensina, da
aldosterona, ou inibem ativação do sistema nervoso simpático, reduzem vasoconstrição,
reduzem retenção de sódio.

- O tratamento vai variar, dependendo do tipo de insuficiência cardíaca que o paciente possui.

- Paciente chega no hospital com IC descompensada.

- É aquele paciente que não faz o tratamento como deveria, que não usa o medicamento
corretamente ou aquela dose que foi prescrita a ele é insuficiente. Esses pacientes são
hospitalizados para reduzir a dispneia/congestão pulmonar ou para reduzir a fadiga (tem
sobrecarga hídrica no pulmão).

- Esses pacientes podem apresentar:

 Edema de membros – sobrecarga hídrica

 Muita dispneia – devido ao edema pulmonar
 Fadiga intensa – devido a hipoperfusão dos órgãos
 SITUAÇÃO 1 – EDEMA

 Se o paciente com IC descompensada tem como principal problema a dispneia/congestão

pulmonar ocasionada pela sobrecarga hídrica, o tratamento é realizado com diuréticos (aliviam
a congestão pulmonar e sistêmica).

- Para esse tratamento o diurético utilizado é o diurético de alça, são usadas doses
intermitentes e repetidas de acordo com a resposta desejada.

- Faz uma dose inicial de 40 mg (dose de ataque) de furosemida ou também pode ser feito uma
infusão venosa contínua com 10 mg/hr que tem a vantagem de manter uma natriurese mais
prolongada e também como serão utilizadas doses menores o risco de toxicidade é menor
(principalmente a ototoxicidade).

- Se a resposta não for satisfatória, o que pode acontecer devido à redução da perfusão renal,
pode-se utilizar uma associação com um fármaco vasodilatador (ex: dopamina). A dopamina
quando utilizada em doses de até 2 mg/kg/min se liga em receptores presentes nos vasos
sanguíneos e causa vasodilatação, por isso ela aumenta a chegada da furosemida no tecido renal
e, com isso, aumenta sua atividade. No entanto, se a dopamina for utilizada em doses maiores
que isso ela deixa de ser vasodilatadora e passa a ser vasoconstritora porque ela começa a se
ligar nos receptores de adrenalina.

 Resumindo:

- Faz uma injeção inicial de 40 mg de furosemida, se necessário pode elevar dose e se não
houver melhora clinica com doses maiores, pode fazer infusão venosa de furosemida em 10mg/h
e associar dopamina (2mcg/kg/min) que vai causar vasodilatação e aumenta a chegada de
furosemida nos rins, aumentando sua ação farmacológica (potencializa a ação do diurético).

Obs: não pode utilizar doses maiores de dopamina, se não ela passa a se ligar em receptor de
adrenalina e causa vasoconstrição.

SITUAÇÃO 2 - FADIGA

- É necessário o uso de substâncias vasodilatadoras para aumentar a quantidade de sangue que

chega aos tecidos, mas, na verdade, pode-se utilizar duas classes de medicamentos:
vasodilatadores ou medicamentos que aumentam a força de contração do coração para
aumentar o débito cardíaco.

- Para tanto posso usar um inotrópico positivo (medicamento aumenta força de contração do
coração), como a dobutamina, que se liga aos receptores beta 1 e aumenta força de contração
e consequentemente o DC. Pode-se usar também um vasodilatador, como nitroprussiato de
sódio.

- Para escolher, depende da resistência vascular do paciente.

  Se a RVP for baixa, ou seja, a pressão arterial for de normal para baixa, usa-se um
inotrópico positivo (aumenta a força de contração do coração e o DC, com isso vai chegar
mais sangue nos tecidos e diminuir a hipoperfusão)
 Se a RVP estiver alta, ou seja, a pressão estiver alta, é mais interessante utilizar
vasodilatador endovenoso, sendo que, ao mesmo tempo que reduz a PA, aumenta perfusão.
O nitroprussiato é um dos fármacos mais interessantes porque ele é capaz de reduzir a
pressão de enchimento ventricular, muito utilizado nas UTIs para tratar a HAS, mas
também eficiente no tratamento da IC descompensada.

- Nesse caso, o paciente é acompanhado em ambulatórios, apresenta sintomas, chega com um

ecocardiograma que mostra hipertrofia, possui fração de ejeção reduzida ou não, podendo
fechar o diagnóstico de IC. Nesse caso, o tratamento é ambulatorial, os remédios serão
tomados em casa, para evitar avanço na classificação NYHA e apresentação de sintomas.

- Diuréticos e inibidores de ECA são usados para tratamento crônico de pacientes com IC. O
diurético de alça vai manter o volume de sangue circulante normal e o IECA vai retardar a
progressão da doença.
- Além dessas duas, existem outras classes como: betabloqueador (promissor), inotrópicos
positivos (ex: digoxina que era amplamente utilizada na clínica), outros diuréticos como
espironolactona/bloqueadores de receptor de angiotensina/vasodilatadores (hidralazaina) e
até mesmo alguns coadjuvantes no tratamento como, por exemplo, a varfarina.

* A varfarina não é um fármaco que vai melhorar a insuficiência cardíaca ou reduzir a

progressão da doença, ela é um anticoagulante e, de maneira em geral, eles são usados para
reduzir o risco de complicações causadas pela insuficiência cardíaca.

 Imagine um paciente que tem IC pela redução de débito cardíaco, ele tende a ter uma estase
sanguínea e essa estase, que acontece nas câmaras cardíacas e até mesmo nos vasos (redução
do fluxo e da velocidade do sangue), aumenta o risco de o paciente desenvolver trombos. Por
isso, o tratamento com varfarina é indicado para pacientes que tem IC com fibrilação atrial ou
paciente que tem histórico de embolia, acidente vascular encefálico e problemas isquêmicos.
Se o paciente tem IC com ritmo sinusal a varfarina só deve ser utilizada se o paciente tiver
predisposição a essas doenças (alto risco de tromboembolia).

DIURÉTICOS

- Nosso organismo, como mecanismo compensatório da IC, compensa a reter líquidos para tentar
aumentar o volume de sangue e os diuréticos controlam essa retenção de líquidos.

- Os diuréticos são importantes porque irão manter o volume de sangue normal em pacientes
que tem sintomas congestivos e reduzem a sintomatologia do paciente, ao mesmo tempo que
melhoram a qualidade de vida.

- Os diuréticos são medicamentos que devem ser utilizados com uma titulação de dose: o
tratamento deve ser iniciado com doses baixas que devem ser elevadas gradativamente e para
isso é necessário que o paciente faça uma monitorização de peso e de eletrólitos diariamente.

- A monitorização de peso é importante porque de acordo com o peso do paciente é possível

avaliar se o diurético está ou não em uma dose terapêutica, por exemplo, se o paciente está
tomando diurético e ele tem ganhado peso progressivamente isso quer dizer que está havendo
uma retenção hídrica e é necessário aumentar a dose do diurético. Se o paciente está tendo
redução de peso de maneira adequada quer dizer que a dose está terapêutica, porém se ele
começa a apresentar hipotensão ou se ele tem um aumento da creatinina sérica isso indica que
o diurético está em alta dose e é necessário reduzir a dose.

- A monitorização dos eletrólitos também é importante.

- Os diuréticos tiazídicos não são interessantes no tratamento da insuficiência cardíaca e não

são eficazes para pacientes que tem taxa de filtração glomerular menor que 30 ml/min, eles
podem ser utilizados em associação com os diuréticos de alça para potencializar o efeito
(principalmente em pacientes que não melhoram os sintomas com os diuréticos de alça).
- Então, de maneira em geral os diuréticos usados em pacientes com IC são os diuréticos de
alça.

DIURÉTICOS DE ALÇA

- Esses diuréticos de alça são interessantes porque eliminam o excesso de água do organismo
de maneira eficaz (são fármacos com maior potência diurética), são utilizados na forma oral
como tratamento de manutenção diária e também são usados no hospital para o tratamento de
IC descompensada.

- Usamos principalmente diuréticos de alça, afinal é o que tem maior potência diurética.

- Tratamento com a furosemida: Inicia-se com uma dose de 40 mg de uma a duas vezes ao dia
(alguns indivíduos podem necessitar de uma dose maior) e essa dose pode ser aumentada
gradativamente até que a diurese adequada aconteça, um aumento do volume de urina e uma
perda de peso corporal que pode variar de 0,5 a 1,5 kg/dia.

- 40-80mg por dia é a dose terapêutica. Aumenta-se a dose até diurese adequada.

- Mas, esses diuréticos são medicamentos que podem produzir algumas reações adversas e
dentre elas destacam-se as reações hidroeletrolíticas (importante sempre fazer a
monitorização dos eletrólitos) e a ototoxicidade (lesão das células do ouvido, tontura e
alteração de audição, mas que reduz com diminuição da dose), essa última acontece geralmente
quando o paciente usa doses elevadas ou quando ele usa um diurético de alça junto com outro
medicamento que é ototoxico (antibióticos).

- Deve ser utilizada em pacientes que apresentam edema.

- Podem ser utilizados via venosa em casos de IC grave.

- Em administração prolongada pode apresentar resistência: com o uso crônico da furosemida

o paciente pode desenvolver um quadro de resistência a esse diurético e pode se tornar
refratário ao medicamento. Existem vários motivos para essa refratariedade acontecer, como
a falta de adesão ao tratamento, uso prolongando que faz com que o túbulo contorcido distal
comece a reter mais sódio e consequentemente o efeito do diurético de alça pode reduzir ou
até mesmo o próprio diurético reduz o fluxo sanguíneo para os rins e isso vai ocasionar na
redução do efeito farmacológico.

- As principais medidas que devem ser tomadas caso ocorra essa refratariedade são: aumentar
a frequência das doses, pedir para que o paciente faça uma restrição rigorosa no sal da dieta
(porque muitas vezes o paciente utiliza o diurético que aumenta a excreção de sódio, mas ele
tem uma dieta rica em sódio) e também pode-se associar outro diurético à furosemida (tiazídico
ou poupador de potássio) para potencializar o efeito.
DIURÉTICOS POUPADORES DE POTÁSSIO/ANTAGONISTA DE ALDOSTERONA

- Diuréticos que agem no ducto coletor: exemplo clássico dessa classe é a espironolactona.

- Sabemos que uma das principais características da IC é a ativação do sistema renina

angiotensina aldosterona e os níveis de aldosterona quando esse sistema é ativado, no paciente
com IC, aumenta cerca de 20 vezes do valor fisiológico.

- Essa aldosterona é capaz de produzir apoptose dos miócitos e aumenta o remodelamento

cardíaco, por esse motivo os antagonistas de aldosterona são interessantes de serem usados
em pacientes com IC – todos os outros diuréticos são capazes de tratar os sintomas da
insuficiência cardíaca e o único diurético capaz de impedir ou de reduzir a progressão da doença
é a espironolactona (antagonistas de aldosterona) porque ela impede que ocorra o
remodelamento do ventrículo e impede a apoptose dos miócitos/deposição de
colágeno/alteração da MEC.

- Ela é um diurético de baixa potência e por isso não é tão eficaz no tratamento dos sintomas,
mas como diminui a remodelagem ventricular causa vantagens.

- Mesmo sabendo que os inibidores de ECA podem reduzir transitoriamente a secreção de

aldosterona, por diminuir a produção de angiotensina II, com a terapia crônica desses
medicamentos a aldosterona pode voltar a seus níveis normais. Por isso, para pacientes que tem
IC, principalmente os que têm fração de ejeção menor que 35%, e estejam recebendo terapia
com furosemida associado com IECA pode-se associar também um bloqueador de receptor de
aldosterona.

Obs: esses medicamentos podem produzir hiperpotassemia e isso é um problema relevante,

principalmente em pacientes que tem problemas renais, idosos ou pacientes que já fazem
suplementação de potássio. Esse é o motivo pelo qual esse medicamento não é recomendando
para pacientes que tem creatinina sérica alta (maior que 2,5 mg/dl) ou para pacientes com
potássio sérico alto (acima de 5 mmol/l). Além disso, a espironolactona pode produzir algumas
reações adversas como a ginecomastia (pode se ligar nos receptores de progesterona por não
ter especificidade).

INIBIDORES DE ECA

- Os IECA são medicamentos interessantes, pois eles irão retardar a progressão da doença e
devem ser usados em todos os pacientes que tem insuficiência cardíaca, desde os sintomáticos
até os assintomáticos.

- Esse grupo de medicamento melhora o remodelamento cardíaco, reduzem os sintomas da IC,

reduz as hospitalizações e também é capaz de prolongar a vida do indivíduo.

- Como há retenção de líquidos no paciente com insuficiência cardíaca, pode reduzir o efeito do
inibidor de ECA é interessante associar um diurético para potencializar sua ação.
- Porém, é importante estabelecer a dose ideal do diurético antes de iniciar a administração do
inibidor de ECA porque a dose do diurético deve ser baixa para evitar hipotensão quando
associado com o IECA e o próprio inibidor de ECA pode causar hipotensão no início do
tratamento, e por isso sua dose deve ser elevada gradativamente – isso ocorre porque os IECA
são fármacos que possuem início de ação rápido e logo que atingem a corrente sanguínea eles
são capazes de produzir uma redução da pressão arterial de maneira rápida.

- Essa hipotensão causada pelos IECAS é preocupante em idosos, pacientes com insuficiência
cardíacas graves ou pacientes que já tenham queda de pressão arterial e pacientes que tem
sódio baixo na corrente sanguínea.

- Por isso deve se ficar atento a esses pacientes e, se for necessário o uso dos diuréticos, deve
ser suspenso dois dias antes de começar a terapia com o inibidor de ECA, para evitar que essa
hipotensão arterial aconteça.

- Lembrando que os inibidores de ECA são capazes de produzir efeitos colaterais como tosse
seca e hipercalemia porque eles diminuem a secreção de aldosterona, principalmente se tiver
inibidor de ECA com poupador de potássio.

 São fármacos eficazes, de primeira escolha para o tratamento da IC. Mas existem pacientes
que são intolerantes aos IECA. Quando o paciente apresentar tosse seca e angioedema, os BRAs
devem ser considerados opção terapêutica.

BLOQUEADORES DE RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II (BRAS)

- Os BRAS têm uma eficácia terapêutica similar aos inibidores de ECA e não produz tosse ou
angioedema. Se o paciente é intolerante ao inibidor de ECA causada por hiperpotassemia os
BRAS já não são mais indicados como segunda opção, porque eles também causam
hiperpotassemia por bloquearem os receptores de angiotensina II e a aldosterona não vai mais
ser secretada da mesma maneira – quando isso ocorrer deve ser associado outra classe de
medicamento ao inibidor de ECA (hidralazaina + nitrato).

- Esses medicamentos quando associados com betabloqueadores/diuréticos são capazes de

reverter ou melhorar o remodelamento do ventrículo porque o receptor de angiotensina II está
bloqueado e ela causa esse remodelamento, eles melhoram os sintomas, previnem hospitalização
e prologam a sobrevida do paciente.

- Os principais são a losartana e a valsartana, sendo o losartana o mais usado na clínica.

- É importante lembrar que a dose inicial desses medicamentos é uma dose menor e essa dose
vai sendo titulada aos poucos, começa com 12,5 mg uma vez ao dia e essa dose vai sendo
aumentada de 12,5 mg em 12,5 mg em intervalos semanais até chegarmos em 50 mg/dia (dose
terapêutica) que normalmente é o tratamento de manutenção, mas isso vai depender da
tolerância do paciente ao medicamento podendo necessitar de doses maiores ou menores.
 ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES BETA ADRENÉRGICOS (BETABLOQUEADORES)

- Propranolol, carvedilol, bisoprolel, metoprolol.

- Se o receptor beta for bloqueado vai haver uma redução do débito cardíaco e na IC débito
cardíaco já é reduzido e então seu uso não faria sentindo, porém eles são considerados um dos
fármacos de grande avanço para o tratamento da insuficiência, pois são capazes de melhorar a
estrutura e a função do ventrículo esquerdo
inclusive melhoram a fração de ejeção.

 Isso acontece por que motivo?

- Um dos mecanismos compensatórios da

insuficiência cardíaca é a ativação do sistema
nervoso simpático e quando o simpático é ativado
há o aumento da noradrenalina que é capaz de
causar remodelamento cardíaco. Então, se os
receptores de noradrenalina forem bloqueados
haverá uma diminuição do remodelamento
cardíaco, o que contribui para a diminuição dos
efeitos nocivos da noradrenalina no coração do paciente e esse medicamento melhorará a
progressão da doença.

- Devemos ter muito cuidado ao usar um betabloqueador em um paciente com IC, cuidado no
sentindo de que eles não devem ser usados em pacientes descompensados, pois haverá ainda
mais diminuição no débito cardíaco - primeiro o paciente deve ser compensado para depois se
associar o betabloqueador buscando melhorar a função do miocárdio.

- Outro cuidado é que as doses iniciais devem ser muito baixas, normalmente usa se 10% da
dose almejada e as doses devem ser tituladas lentamente pra cima, isso quer dizer que se deve
aumentar de duas em duas semanas e sempre fazendo monitorização. É importante lembrar que
mesmo usando doses baixas eles têm tendência de aumentar a retenção de líquidos: se você
diminui a força de contração cardíaca, o rim vai reter mais sódio e, por isso, a dose dos
diuréticos tem que ser ajustada.

- Quando usamos os betabloqueadores deve-se sempre fazer monitorização da frequência

cardíaca do paciente e se ela começar a cair muito (menos de 50 bpm) é necessário reduzir a
dose do medicamento, e em casos de hipotensão isso também deve ser feito.

- Um dos betabloqueadores mais interessantes para ser usado em IC são o carvedilol (além de
ser betabloqueador ele bloqueia o receptor alfa 1 e causa uma vasodilatação), metoprolol (por
ser cardiosseletivo causa menos efeitos colaterais).
 INOTRÓPICOS POSITIVOS (AUMENTO DA FORÇA DE CONTRAÇÃO)

- São medicamentos que aumentam a força de contração do coração e podem ser chamados de
digitálicos ou glicosídeos cardíacos, onde o principal exemplo é a digoxina - ao aumentar a força
de contração do coração, o débito cardíaco aumenta e, por isso, achava-se que esse era o melhor
fármaco para tratar a IC e hoje ela não é mais um fármaco usado como primeira escolha. Isso
porque sabe-se que ao aumentar a força de contração do coração há um aumento do trabalho
cardíaco e isso leva a um aumento do remodelamento cardíaco/hipertrofia do ventrículo, então
a progressão da doença irá piorar.

- Atualmente ela é usada em pacientes que tem IC sistólica (que tem fração de ejeção reduzida)
com fibrilação atrial ou para pacientes que já se tentou outras terapias de primeira escolha
(diurético + IECA) e mesmo assim não obteve melhora clínica.

- Mecanismo de ação: na membrana do cardiomiócito existem bombas e transportadores

importantes, como a bomba de sódio e potássio que no seu funcionamento normal ejeta três
íons sódio para fora da célula e manda dois íons potássio para dentro, e o trocador de sódio e
cálcio que em função normal jogam sódio pra fora e cálcio pra dentro. A digoxina bloqueia bomba
de sódio e potássio, com isso, o sódio não vai ser jogado para fora e ele acumula dentro da
célula, fazendo com o que o trocador de sódio e cálcio trabalhe mais, jogando mais sódio para
fora e colocando mais cálcio para dentro – cálcio aumentando em uma célula muscular cardíaca
aumenta a força de contração e, por isso, ele é considerado um medicamento inotrópico positivo.

- A digoxina possui algumas características importantes que devem ser conhecidas, ela é um
medicamento de baixo índice terapêutico, ou seja, tem uma margem de segurança pequena e
esse é o motivo pelo qual pacientes que usam digoxina necessitam de monitorização terapêutica
para monitorar sua concentração plasmática e ver se está dentro da faixa terapêutica (0,5 a
1,0 ng/mL).
- Para fazer essa monitorização o paciente vai até o laboratório depois de atingir o steady
state (mais ou menos depois de uma semana, pois a meia vida de eliminação é em média de 30
horas) e a amostra é colhida seis horas depois de utilizar a última dose e faz a avaliação.

- Essa monitorização deve ser feita no início do tratamento para chegar na dose ideal e depois
não precisa ser feita rotineiramente se o paciente mantiver a dose, só se faz monitorização de
rotina em pacientes com problemas renais ou em pacientes que usam medicamentos que alterem
a farmacocinética da digoxina (alteram a sua excreção).

- Por ter um baixo índice terapêutico o paciente pode se intoxicar e para isso existe um
antagonista especifico, que é um anticorpo anti-digoxina e é usado por via endovenosa e quando
encontra a digoxina no sangue se complexa e impede que ela exerça seu mecanismo de ação.

- A dose terapêutica para pacientes adultos com função renal normal é de 0,125 a 0,250 mg/dia
e se o paciente tiver função renal inadequada ou até mesmo um paciente idoso com dificuldade
de excreção deve-se usar uma dose menor de 0,125 mg e em dias alternados.

VASODILATADORES DIRETOS

- São usados quando o paciente usa IECA e tem intolerância a ele, ou seja, efeitos colaterais
como a hiperpotassemia.

- Um exemplo é o nitrato + hidralazaina.

- Esses medicamentos aumentam a disponibilidade do óxido nítrico, quanto mais óxido nítrico
mais ativam a guanilato ciclase, que aumenta GMPc na musculatura lisa do vaso sanguíneo e
aumentando o GMPc há um relaxamento muscular do vaso sanguíneo o que leva a uma
vasodilatação.

- Esses vasodilatadores são opções interessantes para pacientes que mesmo utilizando
inibidores de ECA apresentam dispneia e podem ser usados em associação ou em pacientes que
tem efeito colateral importante ao usar IECA ou IECA + BRA.

TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO

- Quando o paciente tem IC o tratamento farmacológico é importante, mas ele deve ser
associado a um tratamento não farmacológico porque ele irá melhorar a resposta na terapia
medicamentosa.

- O paciente deve seguir uma restrição na dieta com a redução da ingestão de sódio na
alimentação e deve haver monitorização do peso para avaliar a eficácia do medicamento (ganho
de peso indica retenção hídrica e é necessário aumentar a dose do medicamento).

- Deve haver restrição hídrica para tentar evitar uma sobrecarga hídrica, retenção de água no
organismo.

- Diminuição de álcool/tabaco – influencia na função cardíaca.

- Vacinação (contra gripe, pneumococos) como profilaxia deve ser feita porque o paciente com
IC tende a ter retenção de líquido no pulmão e isso pode provocar o aumento do risco de
infecções pulmonares.

- Tem que haver um cuidado com o uso de medicamentos associados. Devem evitar
medicamentos que causam retenção hídrica, que elevem a PA, como por exemplos os AINES,
pois são medicamentos que além de aumentar a retenção hídrica do organismo eles podem levar
ao aumento da pressão (diminuem a síntese de prostaglandinas renais e o fluxo sanguíneo para
os rins é menor, diminui prostaglandinas que são vasodilatadoras).

 Estudar no livro Goodman e Gilman.

 Tratamento do hipotireoidismo

- A glândula tireoide produz 2 hormônios. Elas têm células foliculares e o coloide.

- Células foliculares sintetizam proteína chamada tireoglobulina, que é produzida nos

ribossomos, ficam em vesículas que depois são liberadas no coloide, pois ela participa na síntese
dos hormônios tireoidianos.

- Além disso, na corrente sanguínea há iodo em forma de iodeto, o qual vai entrar na membrana
apical da célula folicular por co-transportador de iodeto e sódio.

- Esse iodeto sai da célula folicular e vai para o coloide através de outro transportador chamado
de pendrina.

- Lá no coloide, o iodeto vai sofrer ação da enzima tireoperoxidase, a qual oxida o iodeto,
transformando-o em iodo.

- A tireoglobulina é rica em resíduos de tirosina. Quando o iodo se liga nesses resíduos formam
a MIT (monoiodotirosina).

- Se ligar outro iodo na MIT forma DIT- di-iodotirosina.

- Se ligar MIT + DIT= tri-iodotironina (T3)

- Se ligar DIT + DIT= tetraiodotironina ou tiroxina (T4)

* Eles são formados inicialmente no coloide.

- Esses hormônios T3 e T4 são substâncias lipossolúveis, migram pra célula folicular e ficam
armazenadas em vesículas.

- Quando o TSH se ligar em receptores na membrana da célula folicular, a vesícula libera os

hormônios T3 e T4 pra corrente.

- T3 é o hormônio ativo, então libera mais T4 para não ter um hipermetabolismo.

- Quando o T4 é liberado, ele vai cair no sangue, vai circular e chegar no tecido. No tecido tem
a deiodinase, que tira 1 iodo do T4 e vira T3. O T3 é o hormônio ativo. O T4 é precursor do
hormônio ativo.

 A liberação dos hormônios tireoidianos é controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise: TRH é

liberado do hipotálamo, se liga na hipófise que libera o TSH, que por sua vez se liga em
receptores presentes na glândula tireoidiana e aumenta a liberação de T3 e T4 para a corrente
sanguínea.
- É um distúrbio clínico, na qual o paciente produz uma quantidade insuficiente de hormônios
circulantes (T3, T4, TSH, TRH) da tiroide para suprir uma função orgânica normal.

- Vários sintomas, pois são hormônios que tem receptores intracelulares em várias partes do
organismo. Hormônio entra na célula, se liga ao receptor, vai até o núcleo controlar a síntese
de diversas proteínas, importantes para metabolismo humano.

- Hipotálamo libera TRH, que se liga a receptores na hipófise, a qual vai liberar TSH, que se
liga a receptores na tireoide, que libera hormônios T3 e T4.

 O hipotireoidismo é um estado clínico resultante de quantidade insuficiente de hormônios

circulantes da tireoide para suprir uma função orgânica normal.

- Há vários tipos de hipotireoidismo:

 PRIMÁRIO

- Paciente tem alteração na própria glândula tireoide, reduzindo T3 e T4 na circulação. Mais de

90% dos casos.

- Tem várias etiologias:

 Tireoidite de Hashimoto: autoimune, paciente produz anticorpos contra receptores de TSH

na glândula tireoidiana, assim TSH não liga, T3 e T4 não são liberados, causando hipotireoidismo

 Deficiência de Iodo: hormônio tireoidiano depende de iodo para ser sintetizado.

 Em casos de tratamento de hipertireoidismo, causado pela doença de graves, por exemplo.

Por tratamento de hipertireoidismo por radiação da glândula (iodo radioativo), por conta de
câncer na tireoide por exemplo.

CENTRAL

- Pode ser secundário ou terciário.

 Secundário: problema na hipófise, reduzindo níveis de TSH e consequentemente reduzindo

também níveis de T3 e T4

 Terciário: problema no hipotálamo, queda de TRH, de TSH e de T3 e T4.

* Lembrando que: hipotálamo libera TRH e hipófise libera TSH, que se liga na tireoide para
liberar os hormônios. Se o indivíduo tiver disfunção na hipófise, vai liberar nem TRH nem TSH.

SINTOMAS INICIAIS

- São inespecíficos, pois há receptores em diversas células.

* Hormônios tireoidianos se ligam em receptores intracelulares!

- Mialgia, artralgia, câimbras, pele seca, dores de cabeça, cansaço, menorragia (anemia), unhas
quebradiças, cabelos finos, macroglossia.

SINTOMAS DA DOENÇA MAIS ACENTUADA

- Edema periférico (a queda dos hormônios diminui a frequência cardíaca, reduz força de
contração, podendo reduzir o retorno venoso), constipação (diminui o peristaltismo intestinal),
dispneia, ganho de peso, faces mixidematosa (aumenta glicosaminoglicanos na região da face,
puxando água, causando edema), galactorreia (no caso do hipotiroidismo primário).

- É laboratorial, a clínica pode até auxiliar, mas é inespecífica.

INTERPRETAÇÃO DE RESULTADOS

Valores de referência

TSH: 0,5 - 4,5 mU/L

T4: 0,7 – 1,5 ng/Dl

* Guardar o valor de referência do TSH.

PRIMÁRIO: T4 reduzido, como mecanismo de feedback negativo, hipófise libera mais TSH,
para tentar produzir mais T4.

CENTRAL: TSH normal ou baixo, menos TSH se liga na tireoide, diminui T4 livre.
SUBCLÍNICO: paciente tem T4 normal, mas TSH está elevado, pois T4 está tendo uma pequena
variação, sinalizando para a hipófise (feedback). Vem crescendo esse diagnóstico, pois, pessoas
estão dosando mais. Normalmente, o paciente é assintomático.

- O tratamento se baseia basicamente na reposição do hormônio.

- É a versão sintética da tiroxina T4.

- Não reponho T3 pois como é a versão ativa, aceleraria muito rápido o metabolismo. O paciente
nesse caso teria um estado hipermetabólico, apresentando: taquicardia, tremores e sudorese.

- Então, repõe T4 que vai se convertendo em T3 de acordo com a demanda metabólica do

paciente, sofre processo de deiodização (T4  T3)

- Nome comercial: Puran T4, Levoid, Eutirox, Sintroyd (não é bom ficar mudando, pois muda
adjuvante). Se tiver que trocar, tem que fazer exame para ver concentração.

DOSES

- Doses existentes: de 25 a 200 microgramas.

- Dose inicial: 1,6 a 1,8 micrograma/kg/dia (leva em consideração o peso). Vai aumentando as
doses gradativamente até normalizar – eutireoidismo - exames laboratoriais (faz exame após
4-6 semanas do início do tratamento).

- Paciente deve refazer exames de 6 a 12 meses, mesmo se já atingiu a dose certa. Isso pois
paciente pode ter alteração de peso, paciente polimedicado (interação medicamentosa),
gravidez.

- Dose é muito individual, idosos podem precisar de doses menores. Paciente que fez
tireoidectomia total ou tireoidite crônica auto-imune precisa de doses maiores.

- Se o paciente não normaliza níveis de hormônios mesmo com dose máxima, deve-se suspeitar
de algumas situações:

 Não adesão ao tratamento

 Processo inflamatório no TGI, impedindo absorção da levotiroxina
 Interações medicamentosas
 Idade
 INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

- Interação com alimento: deve ser tomada em jejum, porque afeta absorção. Principalmente
alimentos com íons ferro, cálcio, alumínio.

- Interação com medicamentos: Deve ser tomada com intervalo de 4h com outros
medicamentos. Anticonvulsivantes, rifampicina, sertralina induzem metabolismo da
levotiroxina.

* Tem que tomar em jejum todos os dias de manhã, pelo menos de 30 minutos ou 1 hora antes
do café da manhã.

* Ela tem que ser usada em jejum, ela precisa do pH ácido para ser absorvida. Se usar antiácido,
aumenta pH e diminui a absorção.

- Se o TSH está acima de 10, mesmo que tenha T4 normal (subclínico), já inicia com levotiroxina.

- Se TSH estiver entre 4,5-10, no hipotireoidismo subclínico, vou tratar em alguns casos:

 Fator de risco cardiovascular (diabetes, hipertensão, dislipidemia). Pois levotiroxina

diminui risco cardiovascular.
 Indivíduos menores de 65 anos (idosos geralmente não tem níveis tão alto de TSH).

ETIOLOGIA

- Forma mais grave de hipotireoidismo, pode chegar nesse nível por não tratar, não saber da
doença, não fazer direito o tratamento, ter algum fator precipitante (infecção, por exemplo).

- Emergência médica: paciente tem queda drástica desses hormônios tireoidianos e pode causar
uma série de sintomas.

- Mais ocasionado quando o paciente retira o medicamento bruscamente, ou seja, faz uma
descontinuação brusca do tratamento medicamentoso.

MANIFESTAÇÃO CLÍNICA

- Paciente apresenta letargia, torpor, função cognitiva reduzida, mas raramente chega a ficar
em coma. Hipotermia, depressão respiratória, instabilidades cardiovasculares também podem
ocorrer.
- Se não tratar pode ser fatal.

- Não é tão comum.

TRATAMENTO

- Reposição de hormônio tireoidiano como tratamento, repondo T3 e T4 de forma endovenosa.

- Levotiroxina (300-500 mcg/dia IV ou 500 a 1000 mcg/dia oral, seguida de 100-200 mcg/dia)

- Triiodotironina pode ser adicionada (10-20 mcg EV, seguida por 10 mcg a cada 4-6 horas)

- Depois que paciente tem melhora clínica, segue tratamento com levotiroxina via oral.

- Pode tratar os fatores precipitantes.

- Suporte de vida (UTI).

- Hipotireoidismo na gravidez se não tratado, pode causar complicações na mãe como

hipertensão, pode chegar a ter pré-eclâmpsia, anemia, hemorragia pós-parto, parto prematuro.
Bebê pode ter alteração de função cognitiva, baixo peso ao nascer, morte ao nascimento,
desenvolvimento cerebral anormal.

- Por isso deve sempre dosar, ficar de olho, para fazer ou continuar reposição do hormônio
tireoidiano. O acompanhamento médico deve ser constante.

- Se a paciente tem hipotireoidismo e engravida, a dosagem de hormônios tireoidianos deve ser

aumentada, afinal a demanda metabólica aumentou. Aumentar a dose de levotiroxina em 30%
logo no diagnóstico de gravidez ou mantém a dose e acrescenta 2 comprimidos em 2 dias da
semana diferentes.

Valores de referência:

- 1º trimestre: limite superior (2,5 mU/L)

- 2º e 3º trimestre (2,5 a 3,0 mU/L)

 Tratamento do hipertireoidismo

- Distúrbio da tireoide no qual o paciente apresenta uma redução do TSH, podendo ficar
indetectável e consequentemente um aumento de T3 e T4.

- Deve ocorrer em:

 TSH: a partir dos 35 anos - Aumento da idade

aumenta a chance de disfunção tireoidiana. Então é
indicado o rastreamento da função tireoidiana a
partir de 35 anos.

 Indivíduos com manifestações clínicas:

ansiedade, bócio, fraqueza, palpitação, sudorese,
exolftalmia, hiperfagia.

 Fatores de risco: mulheres, bócio, doença prévia,

medicamentos.

Obs: Para cada 5 casos em mulheres 1 ocorre em

homem.

Obs: Medicamentos que contem iodo (amiodarona- antiarrítmico) podem causar aumento da
síntese de hormônios tireoidianos. Além disso, o próprio uso da levotiroxina para tratamento
de hipotireoidismo.

 TSH < 0,1 mIU/L

- Principal causa de hipertireoidismo.

- Paciente produz anticorpos que estimulam receptores de TSH, dessa forma aumenta liberação
de T3 e T4.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

 Ligadas a um hipermetabolismo:
- Pele quente e vermelhidão (rush) - Myxedema

- Sudorese - Diarreia

- Ansiedade - Bócio difuso

- Taquicardia - Fraqueza

- Tremor - Exoftalmia

- Perda de peso - Apetite

- Oligomenorreia

 Consiste em 3 coisas principais:

 Uso de DATs
 Iodoterapia
 Tireoidectomia

 Fatores que influenciam na escolha do tratamento:

 Idade
 Gestação
 Gravidade da doença
  Presença de bócio
 Tamanho do bócio

 Se não funcionar tratamento medicamentoso, vai para iodoterapia ou cirurgia

(tireoidectomia).

- Muitas das manifestações clínicas são ocasionadas pela ativação do sistema simpático, por
isso usa betabloqueador, que faz tratamento sintomático (é um adjuvante).

- Além disso, betabloqueador inibe transformação de T4 em T3, diminuindo a quantidade de

hormônio ativo.

- Pode usar propranolol (20-40 mg duas vezes ao dia) ou Atenolol (50 mg 1x ao dia). A escolha
depende da presença de outras doenças de base.

- São medicamentos da classe das tionamidas.

PRINCIPAIS AGENTES

- Propiltiouracil (PTU) 100mg (preciso de até 300 mg/dia)

- Metimazol 5 ou 10 mg (mais potente - preciso de até 30 mg/dia)

MECANISMO DE AÇÃO

- Inibem tireoperoxidase, então inibem a oxidação (iodeto em iodo)

- Propiltiouracil: mecanismo adicional, pois inibe a transformação de T4 – T3 (Tratamento de

hipertireoidismo grave)

* Ação imunossupressora diminuindo a expressão de antígenos tireoidianos e a liberação de PGs

e citocinas.

FARMACOCINÉTICA

- Metimazol tem vida de eliminação maior – 6 horas (Efeitos colaterais dose dependentes, se >
20 mg/dia).
- Propiltiouracil – 1,5 horas

POSOLOGIA

- Metimazol 10 a 15 mg 2 x dia (Dose máx. 60 mg/dia) – é mais potente e tem menor frequência
posológica.

- Propiltiouracil 100 mg 3x dia (Dose máx. 600 mg/dia).

METABOLISMO

- Hepático

- Atravessam a barreira placentária

- Eliminados no leite materno

MONITORIZAÇÃO

- Devo fazer monitoramento de 4 a 6 semanas para avaliar exame laboratorial.

- Depois de 4 semanas tomando medicamentos, paciente apresenta melhora dos sintomas.

- A tendência de normalização dos níveis de T3 e T4 é de 8 a 12 semanas.

PERÍODO DE TRATAMENTO

- Não pode ocorrer de forma ilimitada, geralmente de 12 a 18 meses o paciente já apresenta

melhora clínica e o medicamento pode ser retirado.

- O máximo de tempo que pode ser utilizado é de 24 meses, 2 anos.

- Se não houver melhora pode fazer iodoradioativo ou tireoidectomia.

CONTRAINDICAÇÃO

- Metimazol contraindicado no primeiro trimestre de gravidez. Então, se a mulher tem

hipertireoidismo e engravida, deve parar de usar esse medicamento e trocar para o PTU.

- Isso pois o metimazol é teratogênico e pode causar uma síndrome denominada Aplasia Cutis
Congênita - RN nasce sem pele, geralmente ocorre na cabeça.

- Já no segundo trimestre de gestação é recomendado que volte para o metimazol, pois o PTU
é hepatotóxico.
 OBSERVAÇÕES

- Resposta melhor em bócios menos volumosos.

- Durante o tratamento o tamanho da tireoide diminui.

- A melhora clínica em 2 semanas já pode ser observada, mas a melhora nos exames se dá de
4-6 semanas.

- Acompanhamento mensal com T3, T4 e TSH, hemograma (pois essas drogas podem causar
leucopenia e anemia) e TGO e TGP (função hepática, principalmente se usar PTU).

- São comuns as recidivas após a retirada da medicação – de 30 a 40% dos pacientes podem
voltar a ter hipertireoidismo quando retira remédio.

REAÇÕES ADVERSAS

- Leves: (mais comuns) ocorrendo em 1% a 5% dos pacientes são: erupção cutânea (pode usar
anti-histamínico para melhorar), prurido, artralgia, epigastralgia, neutropenia, febre e queda
de cabelos.

- As reações graves (raras) são: Agranulocitose (ambos), necrose hepatocelular (com PTU),
hepatite colestática e aplasia cútis congênita (com o metimazol), trombocitopenia e vasculite
(PTU). Conduta em caso de reações graves: medicamento suspenso e usa outras formas.

- Não é primeira escolha, é um método definitivo.

INDICAÇÕES

- Reação adversa grave aos antitireoideanos ex: agranulocitose, hepatotoxicidade.

- Recidiva após tratamento com DAT.

- Controle rápido desejado.

- Sem melhora clínica nenhuma.

MODO DE AÇÃO

- Usa iodo radioativo (iodo 131) por cápsula, usa por via oral, substância cai no sangue e iodo
radioativo entra na célula folicular e causa destruição da célula/ ablação do tecido tireoidiano,
que perdem sua função.

- Tratamento ocorre em ambiente hospitalar, pois é radiação. Há isolamento.

- Geralmente paciente passa a ter hipotireoidismo.

- Efeito pode ocorrer em 3-4 meses (destruição gradual).

- Dose varia com tamanho do nódulo.

- Uso associado com DAT que reduz a síntese de hormônio e liberação pra corrente sanguínea
(Reduz tempestade tireoidiana - liberação maciça de T3 e T4). Mas alguns especialistas falam
que não há necessidade.

CONTRAINDICAÇÕES

- Crianças e adolescentes, grávidas (quando vai fazer em mulher em idade fértil faz teste de
gravidez antes, pois radiação pode gerar malformação), lactentes, recusa do uso.

- Oftalmopatia da doença tireoidiana pode ser agravada.

- Certeza de evolução para o hipotireoidismo (dose/dependente).

 Tratamento da obesidade
- A obesidade, hoje, é considerada um problema de saúde pública. A OMS determina um
problema de saúde pública visto que, a partir da obesidade, vários problemas de saúde podem
ocorrer. Das enfermidades metabólicas, é a mais antiga, por isso é crônica; também é
multifatorial.

- Obesidade é caracterizada pelo acúmulo excessivo de tecido adiposo no organismo; não existe
um conceito único para a obesidade.

- A ABESO (Sociedade brasileira de endocrinologia, sobrepeso e obesidade) classifica:

Enfermidade crônica com acúmulo do excesso de gordura, que passa a comprometer a saúde do
indivíduo. Além do comprometimento com a saúde do paciente, também afeta a questão
estética, que sobressai quando o indivíduo decide procurar o tratamento.

- Uma das formas mais simples de classificação da obesidade é o cálculo do IMC.

- Para ser considerado obeso, a pessoa deve ter obesidade acima de 30 kg/m2.

- Obesidade grau I, grau II e grau III, a depender da classificação do IMC – o risco de doenças
cardiovasculares aumentam à medida que o grau de obesidade também aumenta.

- Indivíduo pode ter IMC alto e não ser obeso, depende do estilo de vida (faz muita musculação
e ganha massa corporal, não gordura), por isso, tem outras formas de avaliar a obesidade.

- Além do IMC, é importante avaliar a circunferência abdominal pois, às vezes, o IMC é normal,
mas sua circunferência abdominal está acima dos VR. Pode ser uma obesidade visceral.

- Para mulheres, o valor considerado normal é de até 88cm, enquanto para homens, o valor
desejável é de até 102cm.
- Existem várias causas para a obesidade, sendo importante avaliar quais são/qual é a causa
específica do paciente; muitas vezes, é ocasionada por sedentarismo (falta de atividade física)
e hábitos alimentares inadequados (quantidade de lipídios e carboidratos é maior do que de
outros nutrientes). Além dessas causas básicas, existem outras que são importantes, como:

 Alterações neuroendócrinas – se o paciente tem uma doença neuroendócrina que leva à

obesidade, trata-se a doença de base para redução do peso corporal. Por exemplo: paciente
com hipotireoidismo e aumento do peso corporal.

 Utilização crônica de medicamentos – existem algumas classes de fármacos, como os

glicocorticoides, que podem causar também retenção hídrica;

 Causa genética.

- Tem que avaliar as causas antes de instituir o tratamento.

- Os tipos de tratamentos que podem ser realizados são: os primeiros a serem tentados são
reeducação alimentar, com hábito de atividades físicas, independentemente do tipo de
tratamento escolhido (mesmo com o uso de medicamentos). Ele precisa de educação alimentar
e pratica de exercícios físicos.

- Suporte multiprofissional (nutricionista, educador físico, para incentivar as mudanças de

hábitos de vida e, também, psicológicos). As vezes não tem suporte terapêutico.

- Muitas vezes, as primeiras formas de tratamento para obesidade são solicitadas, mas o
paciente não tem um sucesso terapêutico. Se o indivíduo possui IMC > 30 ou sobrepeso (25 –
29,9), associado a outras comorbidades, como, por exemplo, sobrepeso +
DM/HAS/dislipidemia; ou tentou tudo antes e não deu certo: aí sim o paciente pode ser tratado
com medicamentos.

- Quando o paciente apresenta o IMC normal ou sobrepeso, mas tem uma circunferência
abdominal acima do valor limite, é considerado como obeso visceral, podendo, o medicamento,
ser prescrito.

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO

- É importante uma meta de emagrecimento para que o medicamento exerça mais efeitos
benéficos do que efeitos colaterais.

- Almeja-se que o paciente tenha uma perda corporal de 5 a 10% dos 6 primeiros meses de
tratamento.

- A perda de peso, já melhora no risco cardiovascular do paciente.

- As classes de medicamentos utilizados para o tratamento da obesidade são:

 Medicamentos noradrenérgicos e serotoninérgicos (Sibutramina),

 Inibidores da absorção de gordura pelo intestino (Orlistat) e

 Análogos de GLP1 (Liraglutida).

* Também temos os off-label: medicamentos que tem outras indicações, mas podem ser usados
para tratar a obesidade.
Os medicamentos pertencentes à esta classe são: Femproporex, Amfepramona e Mazindol.
Eram muito utilizados no tratamento da obesidade até o ano de 2011, mas, hoje, não podem
mais ser utilizados, pois foram proibidos no Brasil.

MECANISMO DE AÇÃO

- Age diretamente no SNC.

- Inibe recaptação de noradrenalina e serotonina, aumentando seus níveis no SNC, diminuindo

apetite e aumentando saciedade.

- É capaz de ativar substâncias anorexígenas e diminuir orexígenas.

- A serotonina atua em vias neuronais importantes para o controle do apetite; é capaz de ativar
substâncias anorexígenas e inibir os orexígenos, assim como a NA.

- Esse fármaco realmente diminui a vontade do indivíduo se alimentar.

POSOLOGIA

- 10 a 15 mg/dia (tomar de manhã) – 1 comprimido.

- Inicia com 10mg e, se houver necessidade, pode aumentar para 15mg/dia, não podendo
ultrapassar, por questão de segurança (aumenta os níveis de NA).

EFEITOS ADVERSOS

 Muito relacionadas à ativação do sistema nervoso simpático.

- Xerostomia, constipação intestinal, taquicardia (muito frequente no paciente que faz uso do
medicamento, tanto é que é preciso da avaliação da FC do indivíduo), aumento da pressão
arterial; isso faz com que a Sibutramina tenha algumas contraindicações. Sudorese, insônia,
irritabilidade.

PRESCRIÇÃO

- A Sibutramina, antigamente, era prescrita em receitas de controle especial, sendo prescrita

por um endocrinologista. Por agir no SNC e existir risco de dependência, muitos pacientes
estavam se tornando dependentes devido à venda/prescrição inadequada, sendo assim, houve
uma resolução a RDC 50/2014 que disse: a Sibutramina passaria a ser prescrita em receita azul
do tipo B2 - psicotrópicos (benzodiazepínicos) e B2 - psicotrópicos anorexígenos + termo de
responsabilidade do prescritor, com máximo de 60 cápsulas por paciente/prescrição.

- Por aumentar os níveis de NA e ativar o simpático, é um fármaco alvo de vários estudos para
avaliar se é ou não seguro; um estudo realizado, chamado de SCOUT, que envolveu cerca de
10.000 usuários de Sibutramina e, concluiu que, desses indivíduos, apenas 30% perdeu 5%
depois de 3 meses do uso do fármaco (número pequeno) e, mesmo assim, 16% aumentaram seu
risco cardiovascular, o que mostra, realmente, que é um fármaco que aumenta o risco
cardiovascular do paciente por aumentar os níveis de NA, porque às vezes, a perda de peso não
é desejável e está aumentando risco cardiovascular.

CONTRAINDICAÇÕES

- Pacientes com IMC abaixo de 30 kg/m2;

- Indivíduo com DM2, com outro fator de risco associado como hipertensão, dislipidemia (DM
já é fator de risco cardiovascular);

- Paciente que já tem fator de risco cardio/cerebrovascular;

- Indivíduos com hipertensão arterial descontrolada;

- Indivíduos idosos (> 65anos) ou crianças;

- Pacientes com histórico de transtornos alimentares (bulimia, anorexia) e psiquiátricos

(psicose - já tem alteração de neurotransmissores)

- Gestantes – atravessa a barreira placentária e pode ativar o sistema simpático do feto.

 Por possuir muitos efeitos colaterais, novos medicamentos foram lançados no mercado,
tentando diminuir todas essas contraindicações.

- Nome comercial: xenical

MECANISMO DE AÇÃO

- Atua no TGI sem sofrer absorção.

- O Orlistat inibe as lipases intestinais, ou seja, inibe as enzimas que quebram os lipídeos no
TGI, inibindo a absorção dos lipídeos, que serão eliminados através das fezes.
- É um inibidor irreversível das lipases no TGI – ele se liga nas lipases gástricas e pancreáticas,
no TGI, inibindo essas enzimas graças à formação de um complexo inativo. Em média, 1/3 ou
30% dos lipídios consumidos na dieta não serão absorvidos, sendo excretados pelas fezes.

PRESCRIÇÃO

- Não precisa de receita de controle especial.

- Alguns locais vendem sem receita, mesmo ele sendo de tarja vermelha.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

- Por ter caráter seletivo, não é comum que o Orlistat iniba a absorção de outras substâncias
quando são utilizados em doses adequadas/período de tempo adequado, então, as interações
medicamentosas ocasionadas pelo fármaco são baixas.

- Por períodos de tempo longos (3-4 anos consecutivos), pode começar a diminuir a absorção de
vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K).

EFEITOS ADVERSOS

- Efeitos localizados no TGI, pois não é absorvido.

- Desconforto gástrico: o paciente apresenta flatulências, eructações, esteatorreia (gordura

nas fezes), urgência fecal, diarreia.

VANTAGEM

- Pode ser utilizado em pacientes com diabetes e problemas cardiovasculares.

- Ainda diminui os problemas cardiovasculares, pois diminui lipídeo na corrente sanguínea.

USO CLÍNICO

- Pode-se associar orlistat a sibutramina para potencializar o efeito.

- Monoterapia.

- Usado em pacientes com cardiopatia.

Obs: Não foi estabelecida a segurança de Xenical® (orlistat) para mulheres grávidas (categoria
B) (Anvisa) - melhor evitar.
 POSOLOGIA

- Deve ser utilizado numa dose de 360 mg por dia (dose terapêutica) – 1 cápsula de 120 mg
antes do café, 120 mg antes do almoço e 120 mg antes do jantar.

* Sempre antes das refeições para inibir a absorção dos lipídeos.

* Se o paciente não toma café da manhã, ou se toma um café leve não tem necessidade de tomar
antes. Mas deve ser usado antes de refeições fartas.

- Doses maiores de 360 mg/dia não são eficazes.

- Mais novo.

- É o único injetável, os outros são por via oral.

- Antes era usada para DM tipo 2.

- Nome comercial: sexenda, ozempic.

MECANISMO DE AÇÃO

- A Liraglutida é um análogo (agonista) do GLP1, ou seja, análogo sintético do GLTP1, que é uma
incretina, por isso, a Liraglutida é um incretino-mimético.

- Sempre que nos alimentamos e o alimento chega no intestino, o GLP1 é liberado com a função
de atuar no TGI, atrasando o esvaziamento gástrico, então, o bolo alimentar fica mais tempo
no estômago, aumentando a sensação de saciedade.

- Sua outra função é atuar no SNC, estimulando a liberação de leptina, que é um hormônio
anorexígeno (inibe o apetite).

- Então, a Liraglutida promove aumento da saciedade, com consequente redução da ingestão de

alimentos por 2 mecanismos: por atuar no centro da saciedade no cérebro e por atuar
retardando o esvaziamento gástrico.

- Dessa forma diminui fome, ingestão de alimento e peso corporal.

 Saxenda e Ozempic tem o mesmo mecanismo de ação, mas Ozempic é mais caro porque ele é
usado uma vez por semana, já o Saxenda tem que ser usado todos os dias.
 VANTAGEM

- O GLP1 possui uma meia vida de eliminação muito curta.

- Liraglutida tem similaridade estrutural com GLP1, mas, tem maior resistência à degradação:
DPP4 (dipeptidilpeptidase 4) é a enzima que quebra GLP1, a qual não degrada tanta Liraglutida
que, consequentemente, tem maior duração de ação no organismo e, por isso, esse medicamento
é utilizado poucas vezes ao dia.

DIABETES MELLITUS

- Também é usado para tratamento de DM2.

- O GLP1, além de atuar inibindo o apetite e o esvaziamento gástrico, quando liberado, se liga
nas células beta-pancreáticas, aumentando a liberação de insulina, aumentando sua
disponibilidade na circulação. Por isso a Liraglutida era utilizada no tratamento da DM2, o que
reduzia a glicemia do indivíduo.

- Reduz a hemoglobina glicada, a longo prazo.

 POSOLOGIA

- A dose para o tratamento de obesidade é de 3 mg, enquanto para o tratamento de DM2, a

dose é menor: 0,6; 1,2; 1,8 até 2,4 mg/dia.

CUIDADOS

- É um fármaco novo, não se sabe os riscos a longo prazo.

- Existem relatos de alguns pacientes que apresentaram problemas pancreáticos (pancreatite,

câncer de pâncreas) que podem ser ocasionados pelo uso de Liraglutida, portanto, atentar-se
para o uso indiscriminado destes fármacos, com consequente surgimento de efeitos colaterais.
 Tratamento das dislipidemias

- As dislipidemias podem ser classificadas laboratorialmente (de acordo com o resultado do

exame do paciente) e de acordo com sua etiologia.

 O tratamento do paciente depende dessa classificação laboratorial.

HIPERCOLESTEROLEMIA ISOLADA

- Apenas aumento de colesterol, que é visualizado, no exame, por aumento do CT total ou

aumento do LDL, proteína que transporta o colesterol.

HIPERTRIGLICERIDEMIA ISOLADA

- Aumento apenas de triglicerídeos e, essa elevação, faz com que no exame, seja possível a
visualização de aumento de VLDL (transporte de CT e TG) e/ou quilomicrons, os quais são
formados no intestino, que também transportam TG.
 HIPERLIPIDEMIA MISTA

- Aumento tanto de colesterol, quanto de triglicerídeos, o que é importante a ser avaliado, pois
o tratamento da dislipidemia varia de acordo com o lipídeo que está aumentado.

HDL-C BAIXO

- Redução de HDL também é considerado uma dislipidemia.

DISLIPIDEMIA PRIMÁRIA

- Causada por alterações genéticas, por exemplo: hipercolesterolemia familiar, na qual o

paciente pode ter uma mutação no gene que codifica para o receptor de LDL, o qual não se liga
ao seu receptor e, consequentemente, o colesterol não consegue entrar na célula; o LDL
permanece na corrente sanguínea, aumentando os níveis de CT plasmático, portanto, é
necessário o uso de medicamentos para o tratamento desse paciente.

 Causada por problemas genéticos (familiares).

DISLIPIDEMIA SECUNDÁRIA

- Como, por exemplo, alimentação inadequada, sedentarismo etc., e, quando isso ocorre, é
importante pois, apenas a mudança do estilo de vida pode reduzir o número de lipídeos, na
maioria das vezes.

 Causada por maus hábitos de vida ou uso de medicamentos.

- Só mudando hábitos de vida você controla os níveis de lipídeos dessa paciente.

- O paciente com alterações lipídicas, deve ter início do tratamento com a mudança do estilo
de vida, por um período de tempo de seis meses. Incialmente, tenta-se um tratamento não-
farmacológico, necessitando de tempo para que haja melhora dos lipídeos plasmáticos.

- Se o paciente realizar a mudança do estilo de vida e, após seis meses não houver melhora, aí
sim os medicamentos são prescritos; os medicamentos são prescritos também quando o
paciente chega com os níveis de lipídeos muito aumentados, com grande risco cardiovascular,
por exemplo (CT elevado), ou paciente com níveis de TG muito elevados. Quando os TG > 500, o
risco do paciente apresentar pancreatite é alto, nesse caso, o tratamento farmacológico é
instituído inicialmente.
 Aumento de colesterol e suas lipoproteínas aumenta risco cardiovascular, aumenta LDL e
chance de formar placa de ateroma.

 Aumento de triglicerídeos aumenta chance de pancreatite.

- Mesmo prescrevendo o medicamento, não pode deixar de fazer a mudança do estilo de vida,
o paciente precisa se exercitar, abandonar o tabagismo, praticar exercícios físicos, tudo isso
associado aos medicamentos. Sendo essa mudança de estilo de vida, nada fácil, por isso, muitas
vezes, o paciente até opta pelo tratamento farmacológico (instruir sobre a importância de
mudar o estilo de vida).

VR:

TG < 150 mg/dl

CT < 190 mg/dl

Exemplo 1: você solicita perfil lipídico pro seu paciente, que volta com TG de 180. Está elevado,
mas não está muito elevado. Nesse caso, não é necessário tratamento medicamentoso, só a
mudança do estilo de vida é suficiente.

Exemplo 2: se o TG está 800, 1000, somente a mudança do estilo de vida não vai abaixar para
o valor de referência (150). Nesses casos, faz-se necessário o uso de medicamentos.

Exemplo 3: CT total: 220, 230  não há necessidade de instituição imediata de tratamento

farmacológico. Marcar retorno para avaliação de exames; repetir exames após seis meses e, se
houver melhora, não há necessidade de tratamento farmacológico.

Exemplo 4: CT = 450  Nesse caso já há a necessidade de instituir tratamento farmacológico,

apenas a mudança do estilo de vida não é suficiente.

 Se o aumento em relação ao VR não for tão significativo, tenta mudança no estilo de vida
nos primeiros 3 meses reavalia paciente, tenta mais 3 meses (no máximo de 6 meses). Se mesmo
com esses novos hábitos não há melhora clínica aí sim pode-se associar medicamento.

ESTATINA, VASTATINA

- É a primeira escolha para hipercolesterolemia.

- Terminam com tatina: Fluvastatina, lovastatina, sinvastatina, atorvastatina, rosuvastatina

MECANISMO DE AÇÃO

- A síntese do colesterol acontece no hepatócito.

- Nos nossos hepatócitos há HMG-CoA, que sofre ação da HMG-CoA redutase, transformando-
a em ácido mevalônico que é precursor para a síntese do colesterol.

- Esse colesterol como é um lipídeo precisa de uma lipoproteína para ir para sangue (não é
transportado livre).

- Ele circula graças a uma lipoproteína chamada de VLDL. Esse VLDL cai na corrente sanguínea
e conforme vai perdendo triglicerídeos se torna LDL.

* VLDL transporta colesterol e triglicerídeos.

- Paciente com hipercolesterolemia está produzindo muito colesterol, tem muito VLDL que se
transforma em LDL.

- As estatinas inibem a HMG-CoA redutase, inibindo a síntese de colesterol no fígado. Dessa

forma, há diminuição da formação de VLDL e consequentemente há queda nos níveis de LDL.

 Então, ela inibe a síntese de colesterol e como consequência reduz a síntese de VLDL e LDL.

- O colesterol é importante no nosso organismo: compõe nossas membranas, precursor pra

síntese de hormônios, precursor para síntese de sais biliares.

- O paciente em uso de estatina possui queda dos níveis de colesterol hepático, quando os níveis
de colesterol começam a cair no hepatócito, como mecanismo de feedback negativo, ocorre
maior expressão de receptores de LDL na membrana do hepatócito; o LDL que está na corrente
sanguínea passa a ligar nos receptores presentes na membrana plasmática, que passa a entrar
no hepatócito para manter os níveis de colesterol dentro do hepatócito (LDL carrega
colesterol). Mas, quando o LDL entra no hepatócito, o LDL sanguíneo está diminuindo, já que
está sendo mais captado pelo receptor e internalizado no hepatócito, sendo este o efeito
esperado ao fazer uso desses fármacos.

- Paciente com hipercolesterolemia tem excesso de colesterol e LDL no sangue.

- Por isso estatinas são muito eficazes: reduz bastante os níveis de colesterol sanguíneo.

 A vantagem da Estatina é que, por inibir a síntese de CT, reduz a formação de VLDL e
aumentar a captação de LDL do sangue para o interior do hepatócito, mantendo o colesterol
intra-hepático, e diminui o colesterol sanguíneo (níveis de LDL plasmático).

CONTRAINDICAÇÕES

- São contraindicadas para alguns grupos de pacientes:

 Gestantes: nossa membrana é formada por lipídeos e colesterol, a mulher grávida precisa
formar membranas para formar o feto, ou seja, o feto precisa de colesterol para formar a
membrana plasmática dos tecidos.

 Crianças pequenas: principalmente abaixo de 12 anos de idade, porque, é sabido que essas
crianças ainda não formaram totalmente a bainha de mielina, sendo o CT importante para sua
formação, importante para a síntese de hormônios;

ADMINISTRAÇÃO

- São medicamentos indicados a serem utilizados no período noturno. Quando a Estatina é

utilizada a noite junto com alimentos, sua ação é melhorada, primeiro porque os alimentos
facilitam sua absorção, e, além disso, a síntese de colesterol é aumentada no período noturno.

- Se o colesterol tiver muito alto, aí prescreve de manhã e à noite.

EFEITOS COLATERAIS

- Acontecem principalmente quando usa a longo prazo, o que é comum.

 Lesão hepática: aumento dos níveis de AST e ALT, por isso, é recomendável antes da
prescrição de estatina, realizar prova de função hepática do paciente, e, a monitorização da
função hepática depois da prescrição. É necessária monitorização se o paciente começar a
apresentar sintomas de hepatotoxicidade (fraqueza, fadiga, perda de apetite, icterícia, urina
mais escura, dor abdominal); a conduta é: se o resultado das aminotransferases séricas estiver
alto (3 vezes acima do VR), a conduta é suspender o uso das estatinas, já que o malefício está
sendo maior do que o benefício. Pode causar isso, por causa da baixa de colesterol nos
hepatócitos.
 Lesão muscular: aumento de creatina quinase, enzima marcadora de lesão muscular. A lesão
muscular causada pelas estatinas também ocorre pela inibição da síntese de colesterol, fazendo
com que a membrana do músculo fique mais instável, fazendo com o que o músculo possa ser
mais lesado. Normalmente, o paciente se queixa de alguns sintomas, como: fadiga muscular
(funções básicas e se sente muito cansado), fraqueza, dor generalizada no corpo. A lesão
muscular pode progredir e ser tão grave, a ponto do paciente apresentar Rabdomiólise (quebra
rápida do tecido muscular), fazendo com que o paciente apresente mioglobinúria (presença de
mioglobina na urina), devido à quebra do tecido muscular.

 Essas reações variam de medicamento para medicamento, como mostrado no gráfico.

- As mais antigas têm maior capacidade de causar hepatotoxicidade e lesão muscular. Os

medicamentos mais novos são menos propensos a causar esses problemas, mas são mais caros.

- De acordo com o gráfico:

ROSUVASTATINA: quando usada de 10-40mg, pode reduzir mais de 60% os níveis de LDL.
Mesmo em baixas doses, pose reduzir bastante: é muito potente. Tem baixa capacidade de
aumentar o ALT. O seu problema é que é um medicamento caro e não é fornecido pelo SUS.

SINVASTATINA: se for usada numa dose de 40-80mg pode reduzir até 45% do LDL do
paciente, em contrapartida o ALT pode se elevar em 3x o valor de referência. É muito usada e
fornecida pelo SUS.
CUSTO BENEFÍCIO

EZETIMIBA

- Pode ser usada isoladamente, mas vem sendo usada em associação com a estatina para
potencialização do efeito.

- Já existe comprimido a base de estatina + ezetimiba.

- Ela inibe a absorção do colesterol.

POSOLOGIA

- 1 comprimido de 10 mg uma vez ao dia

MECANISMO DE AÇÃO

- O paciente ingere dose média de 10 mg de Ezetimiba/dia; quando a Ezetimiba chega no

intestino e é absorvida, cai na corrente sanguínea e vai para o fígado, onde é metabolizada e se
conjuga com ácido glicurônico, formando um metabólito ativo. Esse metabólito ativo retorna
para o intestino e atua na borda em escova dos enterócitos. Lá, esse metabólito ativo vai
bloquear o transportador de colesterol, consequentemente, inibe a absorção de colesterol
(diminuição dos níveis de colesterol sanguíneo e, por isso, diminui os níveis plasmáticos de VLDL
e LDL), o colesterol não consegue chegar na corrente sanguínea.
- Esse medicamento não se complexa com o colesterol no TGI. Ele atua no seu transportador e
impede a sua absorção.

VANTAGEM

- Não depende de enzimas do CYP450 para ser metabolizada, então, ela envolve menos em
interações medicamentosas a nível de biotransformação.

- Mesmo atuando no TGI, a Ezetimiba não interfere na absorção de outros medicamentos nem
na absorção de nutrientes, bloqueando apenas o transportador de colesterol. Isso quer dizer
que a Ezetimiba é um fármaco que produz poucas interações medicamentosas.

USO CLÍNICO

- Pode ser usada em monoterapia ou pode ser associada com outros medicamentos (como
estatina) para potencializar seu efeito. A vantagem dessa associação é a potencialização do
efeito, pois a Estatina inibe síntese de colesterol, quando a Ezetimiba inibe a absorção do
colesterol, atuando em alvos e mecanismos diferentes. Quando, por exemplo, chega numa dose
muito grande de estatina.

- Não tem eficácia farmacológico tão grande como da estatina.

SEQUESTRANTES DE ÁCIDOS BILIARES

- Colestiramina

- No fígado, o colesterol é formado e serve de precursor para a formação dos sais biliares. Os
sais biliares têm a função de ir para o intestino emulsionar as gorduras da dieta.
Fisiologicamente, esses sais biliares voltam para o fígado para serem reutilizados (são
reciclados) até que sejam eliminados.

MECANISMO DE AÇÃO

- O sequestrante de sal biliar vem em forma de sachê, que é dissolvido e misturado na água,
sendo ingerido pelo paciente, o qual não precisa ser absorvido para exercer sua função. Quando
ele chega ao intestino, ele sequestra os sais biliares (se complexa com os sais biliares),
formando um complexo insolúvel (medicamento + sal biliar), fazendo com que o sal biliar não
volte para o fígado, sendo excretado pelas fezes.

- O sal biliar não está sendo reciclado e sim excretado, então, você diminui a quantidade de sais
biliares no fígado, com isso, o colesterol hepático vai precisar ser mais quebrado (metabolizado)
para formar mais sal biliar; quanto mais o colesterol é quebrado para a formação de sal biliar,
mais o colesterol hepático diminui. Dessa forma, tenho menos colesterol no fígado, vou formar
menos VLDL e isso vai fazer com que eu aumente a expressão de receptores de LDL na
membrana do hepatócito. Assim, o LDL que estava circulando na corrente sanguínea começa a
chegar dentro do hepatócito.

- Toda vez que o paciente usa esse medicamento, você diminui colesterol do fígado e capta o
LDL da corrente sanguínea, diminuindo o colesterol circulante.

- Pode usar sequestrante de sal biliar em gestante, sendo o medicamento de escolha, já que não
há inibição da síntese de colesterol, e sim um aumento do seu metabolismo, podendo ser
utilizado com segurança em gestantes. O colesterol continua sendo formado, você vai ter
colesterol para formar as membranas.

- É interessante para usar em casos de hipercolesterolemia com xantomas, que correspondem

a um acúmulo de gordura no tecido subcutâneo, formando uns nódulos na pele. A tendência é
que a Colestiramina aumente a excreção de lipídeos no organismo, diminuindo os xantomas do
paciente.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

- Os sequestrantes de sais biliares não são medicamentos de 1ª escolha porque geram muitas
interações medicamentosas.

- Um dos maiores problemas da Colestiramina é que, do mesmo jeito que se complexa com sais
biliares do intestino e os excreta, ela pode se complexar com outras substâncias do intestino,
por exemplo: pode se complexar com vitaminas lipossolúveis presentes no intestino, aumentando
sua excreção (A, D, K, E). Paciente pode ter redução das vitaminas.

- A Colestiramina pode se complexar com outros medicamentos, como Levotiroxina e vários

outros medicamentos, impedindo sua absorção e, consequentemente, reduzindo o seu efeito
farmacológico (interações medicamentosas a nível de absorção).
EFEITOS COLATERAIS

- As principais reações adversas são a nível intestinal, uma vez que eles não sofrem absorção e
ficam no TGI.

- Paciente pode apresentar: constipação intestinal, esteatorreia (eliminação de gordura nas

fezes), flatulência (aumento da eliminação de gases, o que pode causar eruptações), enjoos.

FIBRATOS

- Fenofibrato, bezafibrato, etofibrato, ciprofibrato, gemfibrozila – sufixo: fibrato.

- São os medicamentos de escolha.

MECANISMO DE AÇÃO

- Temos o tecido adiposo que é vascularizado. No vaso

sanguíneo temos a presença de lipoproteínas (LDL,
VLDL, quilomícron).

- Paciente com trigliceridemia tem excesso de VLDL e

quilomícron – transportam TG.

- Nos vasos sanguíneos temos uma enzima denominada

lipase lipoproteica, capaz de quebrar TG.

- Os fibratos são capazes de estimularem, aumentarem,

induzirem a atividade da lipase lipoproteica. Dessa
forma, quando o VLDL, quilomícron passar pelo vaso
sanguíneo, a lipase lipoproteica ativada vai começar a
degradar os TAG presentes nessas lipoproteínas.

- Quando a lipase lipoproteica quebra os triglicerídeos

do VLDL, ele se transforma em IDL.

- Quando a lipase lipoproteica quebra os triglicerídeos

dos quilomícrons, eles se tornam quilomícrons
remanescentes.

- Essa lipase lipoproteica vai quebrar os triglicerídeos em ácidos graxos (TAG = triacilglicerol
= 3 moléculas de ácido graxo + glicerol). Esses produtos do metabolismo dos triglicerídeos vão
ser absorvidos pelo tecido adiposo e serão usados como fonte energética.

- Quando os TG são quebrados, os ácidos graxos livres são captados pelo tecido adiposo para
servir como fonte energética. Além disso, os fibratos têm outro mecanismo de ação: os fibratos
estimulam a beta-oxidação dos ácidos graxos, com menos ácidos graxos para formar TG no
fígado, o que quer dizer que menos VLDL é sintetizado e liberado para a corrente sanguínea.

- Os fibratos pode reduzir de 30-60% dos TAG quando usados em doses terapêuticas.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

 Paciente tem hiperlipidemia mista, ou seja, tem aumento de colesterol e TAG. Exemplo: CT
= 300 mg/dl e TAG = 200 mg/dl.

- Para tratar esse paciente, é proposto mudança do estilo de vida, que sozinha não foi suficiente

- Nesses casos, devemos evitar ao máximo associar estatinas com fibrato (os medicamentos de
primeira escolha para cada um dos respectivos casos). Isso acontece porque as estatinas são
hepatotóxicas e podem causar lesões musculares. Se você associa os dois medicamentos, você
potencializa os efeitos tóxicos das estatinas. Porque o fibrato inibe o metabolismo da estatina,
aumentando a sua concentração plasmática. Com isso, o risco do paciente ter rabdomiólise,
miopatias e hepatopatia é maior.

- O fibrato que mais interage com estatina é a Genfibrozila.

- Se houver necessidade de associar um fibrato à estatina, em último caso, o melhor é o

Fenofibrato, que causa menos risco de lesão muscular.

 Em caso de hiperlipidemia mista com TG acima de 500 a primeira escolha é uso de fibrato.
Se TG tiver abaixo de 500 dê preferência para tratamento de hipercolesterolemia (estatina,
por exemplo).

* Isso é feito porque não podemos associar estatina + fibrato. Então sempre deve-se atentar
aos níveis de triglicerídeos, pois ele será o diferencial no tratamento.

* Se paciente não tiver melhora clínica com o fibrato, prescreve a niacina.

NIACINA – ÁCIDO NICOTÍNICO

- Niacina é uma vitamina do complexo B, a vitamina B3.

- Ela é interessante de ser utilizada.

MECANISMOS DE AÇÃO

- A niacina atua no tecido adiposo, inibindo a sua lipase, enzima que quebra o triglicerídeo em
ácido graxo. Com isso, a niacina reduz o fluxo de ácido graxo que chega no fígado, diminui a
síntese de triglicerídeos no fígado e consequentemente a secreção de VLDL é menor.
 Inibe lipase intracelular do tecido adiposo, diminuindo a oferta de ácido graxo para o fígado
e consequentemente inibe a síntese de TG hepático e secreção de VLDL.

VANTAGENS

- Possui vantagens, porque reduz os níveis de LDL em até 25%; aumenta o HDL e reduz, em até
50%, os níveis de triglicerídeos, por isso, é usada no tratamento de hipertrigliceridemia.

- Diminui o TG em 20-50%, além de reduzir os níveis de LDL (5-25%) e aumenta os níveis de

HDL em 15-35%.

- Uma vantagem é que ela pode ser utilizada em associação com outros medicamentos.
Normalmente, é utilizada em associação. Quando o colesterol estiver aumentando. Outro
exemplo é o paciente que tem hipercolesterolemia, mas está com baixa de HDL, então associa
a niacina com uma estatina.

USO CLÍNICO

- Raramente é usada sozinha.

- Geralmente associa com fibrato para potencializar efeito.

EFEITOS ADVERSOS

- Rubor facial (rash cutâneo) - ocorre pois há liberação de prostaglandinas como produto do
seu metabolismo, que são vasodilatadoras, aumentando o rubor facial. Para diminuir o rubor
facial, o paciente pode fazer uma pré-medicação com aspirina (AAS - inibe COX e
consequentemente a síntese de prostaglandina).

- Desconforto abdominal – sendo o principal, acidez gástrica. Importante pedir para tomar
Niacina junto com os alimentos. Se não melhorar, pode usar um antiácido.

- Disfunção hepática - durante o metabolismo da Niacina, pode haver formação de metabólitos,

que são hepatotóxicos, por isso, fazer monitorização de AST e ALT.

 Por conta desses efeitos colaterais, muitos pacientes abandonam o tratamento.

 Tratamento dos distúrbios da coagulação
- Controlam os distúrbios de hemostasia. Isso representa tanto pacientes com excesso de
coagulação (trombo, TVP, IAM, AVC), quanto pacientes que tem dificuldade de coagulação (vai
ter hemorragias).

- Nossas células endoteliais são não trombogênicas. As células que passam pelos vasos
sanguíneos passam sem formar trombos, sem ficar aderidas aos vasos. Isso ocorre quando o
endotélio está integro, não está lesado.

- Se o endotélio se lesar (hipertensão arterial, rompimento de placa de ateroma) haverá

exposição do colágeno da matriz extracelular. Com isso, as plaquetas circulantes começam a se
aderir nessa região lesada. Depois disso, começa um processo de ativação plaquetaria: a
plaqueta começa a secretar grânulos que liberam tromboxano A2, ADT, cálcio, serotonina (são
substâncias que facilita o processo de agregação plaquetárias). Mas, só um agregado de
plaquetas não forma um trombo, para isso é necessário que o agregado de plaquetas seja
estabilizado, quem faz isso é a fibrina (produto da cascata de coagulação).

- Quando as plaquetas se aderem entre si, elas perdem suas membranas, expõe seus
fosfolipídios ácidos e formam uma massa gelatinosa. Esses fosfolipídios vão ativar a cascata de
coagulação. Esses fosfolipídios ácidos vão ativar o fator de coagulação VII, que vira fator VIIa.
Quando o fator VIIa é formado, ele ativa o X, que vira Xa. O Xa transforma o fator de
coagulação II (protombina) em IIa (trombina), a IIa é a trombina, que transforma o
fibrinogênio em fibrina.

- A fibrina é o último produto da cascata de coagulação. É necessário que a fibrina seja formada
para o trombo ser estabilizado. Essa fibrina formada é importante para estabilizar o agregado
de plaquetas, a fibrina forma uma rede que faz elas ficarem agregadas. Para formar o trombo
precisa de plaquetas e de fibrina.

- Isso forma o tampão plaquetário, a trombo.

Resumindo:

1) Há situações em que há lesão da parede do vaso (hipertensão arterial, alta glicemia, ruptura
de placa de ateroma), dessa forma há exposição do colágeno do endotélio, atraindo plaquetas.

2) Há o processo de adesão plaquetaria e depois agregação plaquetaria. Substancias

agregantes: cálcio, tromboxano A2, ADP.

3) Esse agregado de plaquetas não é ainda o trombo. Para que seja formado o trombo é
necessário uma rede de fibrinas entre as plaquetas, a qual vai estabilizar esse agregado de
plaquetas.

4) Quando as plaquetas começam a se agregar elas perdem sua membrana plasmática, formando
uma massa gelatinosa, dessa forma há exposição dos fosfolipideos de membrana (ácidos), os
quais ativam a cascata de coagulação.

5) Ativa-se fator de coagulação VII, que se torna fator VIIa, que ativa fator X  fator Xa 
ativa fator II (protrombina)  fator IIa (trombina)  transforma fibrinogênio solúvel em
fibrina insolúvel  forma-se o tampão
 TRÍADE DE VIRSHOW

- Tríade de fatores que culminam na formação de um trombo: lesão endotelial, estase venosa
(sangue fica parado em um vaso) e hipercoagulabilidade

- Quando a tríade de Virshow está presente, a chance do paciente ter trombo é grande.

- Existem pacientes que tem risco de hemorragia. Tem que usar medicamentos que facilitam a
coagulação: vitamina K, reposição dos fatores de coagulação específicos, inibidores de
plasminogenio.

- Paciente que tem um trombo, precisa de medicamentos que reduzam ou impeçam a formação
de trombo:

 Anticoagulantes - medicamento que atua na cascata de coagulação

 Antiagregantes plaquetarios - AAS. Inibe a agregação das plaquetas, uma etapa antes.
Inibe ação do ADP, do tromboxano A2. Quando altera a capacidade de as plaquetas
agregarem
 Fibrinolíticos - é um medicamento que quebra fibrina. Ou seja, ele quebra fibrina que já
foi formada. Usado em pacientes que já tem a trombo formada, desestabiliza o trombo.

VITAMINA K

- O principal medicamento usado é a vitamina K. Ela é disponibilizada de 2 maneiras diferentes:

 Vitamina K1 (Fitomenadiona): ela é encontrada nos alimentos, vegetais folhosos verde-
escuros. Ela é lipossolúvel, precisa sofrer ação dos sais biliares para ser absorvida.

- Kanakion – usada por via endovenosa

 Vitamina K2 (Menadiona): produzida naturalmente pelas bactérias residentes do nosso

trato gastrointestinal. Ela é absorvida pelo TGI e facilita os processos de coagulação. É mais
hidrossolúvel, não precisa dos sais biliares e por isso é absorvida mais rápido.

- A vitamina K trata sangramento porque é uma precursora para a síntese dos fatores de
coagulação. De maneira específica, é importante para a síntese dos fatores de coagulação: II,
VII, IX e X.

- Os fatores de coagulação são sintetizados no fígado, mas eles precisam sofrer uma reação
chamada de gama-carboxilação. Essa gama-carboxilação é realizada pela enzima carboxilase. A
carboxilase necessita de vitamina K reduzida como co-fator. Essa enzima só funciona na
presença da vitamina K no estado reduzido.

- Então, quanto mais vitamina K no estado reduzido, mais fatores de coagulação II, VII, IX, X
serão ativados, mais ativa a cascata de coagulação.

- O fator de coagulação X faz parte da via comum. Então, se você ativa o fator de coagulação
X você está acelerando a síntese de fibrina do organismo.

- Se você ativa o fator de coagulação II, sintetizo mais trombina. Quanto mais trombina, mais
o fibrinogênio se transforma em fibrina.

- É uma cascata: se aumenta a atividade de um fator de coagulação, todos os outros também

serão ativados.

- A vitamina K é muito usada para tratar hemorragias que podem ser causadas por vários
motivos. As hemorragias podem ser de causa genética ou adquiridas.

Hemorragias adquiridas

- Uso de anticoagulante – é a principal causa adquirida. Existem muitos casos de pacientes que
usam anticoagulante porque tiveram uma TVP, e por causa do anticoagulante utilizado, ele
apresenta um quadro hemorrágico. Ex: varfarina tem grande risco de causar hemorragia.

- Usada durante o parto – neném nasce e oferece a ele uma injeção de vitamina K para evitar a
doença hemorrágica do recém-nascido. O fígado do RN ainda não tem todas as enzimas
responsáveis por produzir os fatores de coagulação, logo, eles têm maior predisposição a
apresentarem quadros hemorrágicos.
- Indivíduo tem doença inflamatória intestinal (doença celíaca) – a absorção de vitamina K
produzida pelas bactérias nesses indivíduos está reduzida. Quanto menos vitamina K for
absorvida, menos fator de coagulação ele vai produzir.

 Nesses casos é mais interessante usar a vitamina K.

Hemorragias de causas genéticas

- Hemofilias - nessas doenças o paciente apresenta deficiência de um fator de coagulação

especifico.

 Hemofilia B - deficiência no fator de coagulação 9.

 Hemofilia A ou Von Willebrand - deficiência no fator 8 de coagulação

 Nesses casos, a vitamina K pode não ser o melhor tratamento. Porque também existe o plasma
enriquecido com fatores de coagulação, ou seja, repõe-se o fator de coagulação que está
faltando, especificamente o fator que ele não tem.

* Isso não é usado em todos os casos porque é mais complicado, mais caro.

- Pode ser oral ou injetável.

VARFARINA (MAREVAN)

- Varfarina é um medicamento antigo, mais ainda é muito utilizado.

- Disponibilizado pelo SUS.

MECANISMO DE AÇÃO

- Ela é anticoagulante, porque inibe a redução da vitamina K.

- A vitamina K no estado reduzido é importante para síntese dos fatores de coagulação II, VII,
IX, X. Se a vitamina K não está no estado reduzido, não terão esses fatores de coagulação.

- Para ela ser reduzida ela precisa da enzima vitamina K redutase. A varfarina tem pequenas
diferenças químicas com a molécula de vitamina K, ou seja, elas têm semelhança estrutural
muito grande.
- Dessa forma, a varfarina vai competir com a vitamina K pela ligação na enzima. Quem deveria
ligar no sitio ativo da enzima vitamina K redutase é a vitamina K, só que a varfarina ganha a
competição, se liga e a vitamina K não é reduzida. Com isso, a vitamina K não será reduzida e
não formará os fatores de coagulação II, VII, IX e X e consequentemente não tem síntese de
fibrina.

- Muitos livros chamam de anti-vitamina K.

FARMACOCINETICA

- Início de ação lento - Demora muito tempo para começar a fazer efeito: inicio de ação de 48h.
isso se deve ao fato dela inibir a síntese dos fatores de coagulação, mas os fatores que já estão
sintetizados vão continuar ativando a cascata. Então a varfarina só vai começar a fazer efeito
quando esses fatores que já haviam sido sintetizados forem excretados.

- Muito envolvida em interações medicamentosas – isso se deve ao fato dela estar amplamente
ligada as proteínas plasmáticas (99% ligada a albumina plasmática): muitos medicamentos
deslocam varfarina, aumentando fração livre, podendo causar hemorragia. Exemplo: AINE
(desloca a varfarina da albumina, aumenta a fração livre), carbamazepina (induz o metabolismo).

- Depende muito da CYP450 para ser metabolizada – enzimas ou medicamentos podem induzir
ou inibir as enzimas do citocromo e potencializam a ação da varfarina.

- Não pode ser usada por gestantes – pode atravessar a barreira placentária e aumenta o risco
de o feto ter hemorragia intracraniana, que pode levar o feto a morte.

* Gravida com TVP = heparina (não atravessa a barreira placentária).

MONITORIZAÇÃO DE DOSE

- Pacientes que usam varfarina precisam fazer constantemente provas de coagulação sanguínea.

- A dose da varfarina é adequada pelo resultado do tempo de coagulação: tempo de protombina

(TP) é o exame.

- Ela inibe a síntese do fator de coagulação II, que é a protombina. Então, solicita-se um exame
para ver o fator de coagulação que esse medicamento está inibindo. Os tempos de coagulação
sanguínea podem variar de kit para kit. O resultado é dado em INR (relação normalizada
internacional), eles fizeram uma estimativa do tempo de protrombina. O INR tem valor de
referência mundial:

 Paciente com coagulação normal (não usa anticoagulante) = 1

 Paciente que usa anticoagulante = entre 2 e 3

- Se estiver fora desse parâmetro tem que ajustar a dose da varfarina.

FATORES QUE POTENCIALIZAM O EFEITO

- Aumenta-se o risco de hemorragias

 Hepatopatas: redução na síntese dos fatores de coagulação pela hepatopatia + inibição da

síntese pelo medicamento

 Agentes que inibem o metabolismo da varfarina: cimetidina, imipramina, cloranfenicol,

ciprofloxacino, metronidazol - aumenta concentração plasmática

 Associação com antiagregantes plaquetarios: como AAS por automedicação, pode ter soma
de efeitos e o paciente tem hemorragia

 Associação com drogas que inibem a redução da vitamina K, como cefalosporina (antibióticos)

 Drogas que diminuem a disponibilidade de vitamina K, como antibióticos de amplo espectro e

sulfonamidas que afetam microbiota intestinal (diminui a disponibilidade de vitamina K)

FATORES QUE REDUZEM O EFEITO

- Paciente coagula muito – tem risco de trombo

 Hipotireoidismo - metaboliza menos os fatores de coagulação uma vez que tem metabolismo
mais lento

 Uso de medidas de reposição de vitamina K - suplementos vitamínicos, alimentos com folhas

de verde escuro

 Drogas que induzem citocromo P450 - induzem metabolismo, aumentando excreção,

reduzindo efeito. Ex: rifampicina, carbamazepina, barbitúricos, griseofulvina

 Drogas que reduzem absorção - Exemplo: paciente usa varfarina porque teve TVP, mas
também possui dislipidemia (hipercolesterolemia) fazendo o uso de colestiramina. A
colestiramina diminui o efeito da varfarina porque é um sequestrante de sais biliares e não
sequestra apenas sais biliares, ela pode se complexar com outras substancias no TGI. Nesse
caso ela se complexa com a varfarina e impede a sua absorção. Isso diminui o efeito
farmacológico da varfarina.

EFEITOS ADVERSOS

- Hemorragia – nesse caso o tratamento consiste em: suspender o uso do medicamento;

administrar vitamina K (ganha a competição com a varfarina); repor fatores de coagulação (pode
usar, mas deve aumentar a disponibilidade de vitamina K).

- Teratogenicos

- Hepatotoxicidade
 NOVOS ANTICOAGULANTES ORAIS (NOACs)

- Varfarina é um medicamento antigo que ainda é bastante usada, mas está caindo em desuso
porque tem muitas desvantagens: inicio de ação lenta, causa risco de hemorragia, sofre
metabolismo hepático e pode ter variação de metabolismo de indivíduo para indivíduo e tem alto
risco de interações.

- NOACs substituem a varfarina. Só não são mais usados porque são mais caros e varfarina é
disponibilizada pelo SUS.

- É o que tem de mais novo na terapia anticoagulante.

- Buscam inibir um único fator da cascata de coagulação (um fator especifico), reduzindo risco
de hemorragia.

- Classes:

 Inibidores diretos de IIa

 Inibidores diretos do fator Xa

INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA (IIa)

DABIGATRANA

- Causa uma ligação no fator de coagulação IIa que é a trombina.

- Vai se ligar no fator de coagulação IIa (trombina) que transforma o fibrinogênio em fibrina.
Então não terá fibrinogênio.

- Inibidor direto e reversível da trombina.

- Ela tem menos risco de hemorragia, porque inibe apenas um fator de coagulação. A segurança
para o paciente é muito maior.

- Pacientes não precisam fazer teste de controle de coagulação.

- É usado em forma de comprimidos de 150 mg.

- Tem biodisponibilidade baixa: só cerce de 6,5% que atinge a corrente sanguínea.

- É um pró-fármaco: paciente toma por via oral, cai na corrente sanguínea e vai para o fígado,
onde se transforma em metabólito ativo (dabigatrano etexilato). Esse metabolito ativo que vai
se ligar na trombina.

- Uma vantagem desse medicamento é que ele tem baixa porcentagem de ligação às proteínas
plasmáticas (35%). Isso é bom pois ela se envolve pouco em interações medicamentosas a nível
de distribuição.

- Além disso, ela não depende do fígado (CYP450) para ser biotransformada, ela é quase que
totalmente eliminada de maneira inalterada pelos rins, 80% excretada pelos rins sem sofrer
nenhum tipo de metabolismo. Se o paciente tiver um problema renal, ela pode se acumular, se
ela se acumula o paciente pode ter hemorragia.

 Quanto menor o clearence de creatinina do paciente, maior o risco de o paciente ter

hemorragia usando dabigatrana.

 Clearance de creatinina entre 30-50 ml/min: necessário fazer ajuste de dose da

dabigratana.

 Clearance de creatinina < 30 ml/min: dabigratana é contraindicada, pois ela ficaria muito
acumulada no organismo, apresentando risco de causar hemorragia maior.

- É difícil causar hemorragia, mas se tiver há um anticorpo monoclonal chamada idarucizumab

utilizado via endovenosa, o qual se comporta como antagonista de dabigatrana, pois se liga ao
fármaco impedindo-o de se ligar na protrombina.

- Idarucizumabi é um antídoto para intoxicação com dabigatrana.

- Anticorpo monoclonal tem afinidade grande pelo

dabigatrana. Se o paciente tem hemorragia por
dabigatrana, injeta idarucizumab no sangue que inibe
a dabigatrana e não deixa ela agir. Como é anticorpo
monoclonal é caro.
INIBIDORES DIRETOS DO FATOR Xa

- Rivaroxabana e apixabana: inibidor direto e reversível.

- Ambos medicamentos tem uma biodisponibilidade maior.

RIVAROXABANA

- Usado em comprimidos de 10 mg

- Tem biodisponibilidade alta (80-100%)

APIXABANO

- Usado em comprimidos de 2,5 mg

- Tem biodisponibilidade de 50-60%

Ambos dependem de CYP3A4 para ser metabolizada – cuidado com pacientes que usam
medicamentos inibidores ou indutores de CYP3A4. Como ambos dependem do fígado para ser
metabolizado, vão depender menos do rim para ser excretado.

* Isso não quer dizer que eles não dependem do rim para ser excretado, mas sim que eles
dependem menos.

* Para contraindicar esses medicamentos para o paciente o clearance de creatinina tem que
estar abaixo de 15 ml/min.
 HEPARINA

- Existe de duas formas diferentes:

 Heparina de alto peso molecular ou heparina não

fracionada (HNF)

 Heparina de baixo peso molecular ou heparina

fracionada (HF)

- De maneira em geral, todas as heparinas têm como

mecanismo de ação aumentar a atividade de uma enzima
chamada de anti-trombina 3. A heparina se liga na
molécula dessa enzima e aumenta a atividade dela.

- Mas existe uma pequena diferença entre essas duas

heparinas: a heparina de alto peso molecular como é grande, se liga na antitrombina 3 e estimula
dois sítios ativos dessa enzima, que são responsáveis por inibir dois fatores de coagulação
(fator II e X).

- A heparina de baixo peso molecular, se liga na antitrombina 3 que inibe só o fator de

coagulação 10. Se liga em apenas 1 sítio de ligação. Exemplos: Enoxaparina, Nadroparina,
Tinzaparina, Logiparina, Dalteparina, Reviparina, Ardeparina.

Resumindo

HNF – inibe fator de coagulação IIa e Xa

HF – inibe fator de coagulação Xa.

- Heparina de baixo peso molecular é mais seguro para ser usada em gestantes com risco de
TVP.

* A heparina é o medicamento de primeira escolha para gestantes. Como ela tem carga negativa
na sua estrutura, ela tem dificuldade de ultrapassar barreiras, como a placenta. Sendo assim,
para a gestante é prescrito heparina subcutânea (para profilaxia antitrombótica). Se
necessitar de efeito rápido, administra HNF.

- Hoje, na clínica, a heparina de baixo peso molecular é a mais usada porque tem várias
vantagens:

 A de baixo peso pode ser administrada pelo próprio paciente, porque pode ser por via
subcutânea. A de alto peso molecular é usada em hospitais por via endovenosa.
 Não precisa de monitorização laboratorial, pois tem baixo risco de sangramento
(hemorragia). Isso pode ser justificado pelo minero de fatores de coagulação que ela inibe.
Quem usa de alto peso molecular precisa fazer o TTPA: tempo de tromboplastina parcial
ativado. Precisa monitorar seu tempo de coagulação.

* Se o paciente apresentar hemorragia causada por heparina, precisamos tratar usando um

antidoto especifico para heparina chamado de sulfato de protamina. A protamina ao cair na
corrente sanguinea se complexa com a heparina, formando um complexo insolúvel, e impede a
ação da heparina, impede que ela se ligue na antitrotombina 3, com isso, o paciente para de
sangrar.

* Esse antídoto é usado para todos os tipos de heparina. Se o paciente usar heparina de alto
peso molecular tem maior chances de sangrar, mas não quer dizer que quem usa heparina de
baixo peso molecular não possa desenvolver esses quadros.

 Heparina de baixo peso molecular tem meia vida de eliminação mais longa, pode ser
administrada menos vezes ao dia.

 Gera menos interações medicamentosas a nível de distribuição, pois apresenta baixa fração
ligável às proteínas plasmáticas.

 Início de ação mais rápido. Usado em pacientes com coagulação mais acelerada.

 A heparina de alto peso molecular aumenta o risco de plaquetopenia. A heparina de alto peso
molecular tem capacidade de se ligar nas plaquetas e diminuir a atividade das plaquetas a de
baixo peso se liga muito menos. Isso é outra vantagem da heparina de baixo peso molecular.

 Quando a heparina é usada de maneira crônica (mais de 20 dias consecutivos), as de alto

peso molecular pode se ligar os osteoblastos, causando osteopenia. Isso é problema
principalmente para pacientes que tem risco de desenvolver osteoporose. A de baixo peso
molecular não tem isso.

 Como a heparina de baixo peso molecular tem várias vantagens, justifica-se usar a heparina
de alto peso molecular?

Sim, porque ela tem início de ação rápido. As vezes o paciente chega no hospital com risco
de TVP, observou no exame um trombo e inicia-se o tratamento. O primeiro medicamento usado
de acordo com o protocolo é a heparina por 3 dias consecutivos (dar preferência para a de
baixo peso molecular). No 3º dia inicia o tratamento com varfarina e mantem a heparina durante
7 dias. Por que já inicia o tratamento com a varfarina, sendo que você vai continuar a heparina?
Porque a varfarina tem início de ação maior, e a pessoa ficaria sem proteção por alguns dias.
Quando a varfarina começar a fazer efeito, retira-se a heparina senão o paciente pode ter
hemorragias.
- Inibem a agregação das plaquetas entre si.

- Muito usados como profilaxia: para formar trombo as plaquetas precisam se juntar e depois
forma-se a fibrina.

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO (AAS)

- O principal é o ácido acetilsalicílico: AAS ou aspirina.

- É mais antigo, um dos mais distribuídos no SUS.

- Ele é um AINE não seletivo, causa inibição de COX, com isso, inibe a síntese de tromboxano
A2, um agregante plaquetário.

- Nas nossas plaquetas temos grande quantidade de COX 1 (COX fisiológica), que é responsável
por sintetizar tromboxano A2 que facilita a agregação plaquetária, além de ser vasoconstritor.

- AAS inibe 100x mais a COX 1 (fisiológica) do que a COX 2 (patológica) e essa inibição é
irreversível: depois que AAS se ligou na COX 1 ela não volta a funcionar mais.

- Se o paciente usar AAS todos os dias, ela inibe a agregação plaquetária e tem mais chances
de hemorragia. Se ela vai fazer uma cirurgia eletiva, o médico pede para ele parar de tomar o
medicamento cerca de 7 dias antes da cirurgia, porque esse tempo que ele vai gastar para
sintetizar novas moléculas de COX 1.

- O AAS para ser anti-agregante plaquetário deve ser tomado em uma dose de até 325 mg por
dia. Geralmente, usa-se um comprimido de AAS infantil.

- Para o AAS ser considerado analgésico deve ser usado em doses maiores que 500 mg por dia.

- Se usar em doses maiores que 325 mg por dia ele vai inibir COX 1, vai inibir tromboxano A2,
vasoconstrição e agregação plaquetaria, mas nesse caso, em doses mais elevadas, também vai
inibir síntese de prostaciclina que é uma potente vasodilatadora. Isso não vai ser bom em
pacientes que tem risco cardiovascular, isso justifica o seu uso em doses menores que
325mg/dia.

EFEITOS COLATERAIS

- Ao mesmo tempo que inibe tromboxano A2, inibe protaglandinas que são protetoras gástricas,
protetoras renais. Quem tem problema renal não pode usar, quem tem ulcera gástrica também
não deve usar, por causa da inibição da síntese de prostaglandinas.
- É um AINE não seletivo, e como efeito colateral pode causar problemas gástricos, como dor,
gastrite, úlcera. Isso mostra que não são todos as pacientes que podem usar AAS como primeira
opção.

- Hoje existe a “aspirina prevent”, que é AAS associado a um protetor gástrico. Mas se o
paciente tem problema gástrico, não é indicado usar AAS, para esses pacientes existem outras
alternativas.

TICLOPIDINA E CLOPIDOGREL

- Para acontecer a agregação plaquetária muitas substancias são importantes: tromboxano A2,
cálcio, serotonina e ADP.

- Na membrana das plaquetas existem receptores de ADP. Quando o ADP liga nesses
receptores, o ADP aumenta a pegajosidade da plaqueta, aumenta a agregação plaquetária.

- O clopidogrel e ticlopidina bloqueiam o receptor de ADP na membrana da plaqueta, com isso,

as plaquetas não conseguiram se agregar.

- Pacientes que não tem melhora clinica com AAS pode-se associar com clopidogrel para
potencialização de efeito. Eles têm mecanismos de ação diferentes, com isso inibe-se muito a
agregação plaquetaria.

EFEITOS COLATERAIS

- Podem causar efeitos colaterais, mas são mais relacionados com o TGI como: diarreia,
náuseas, azia, dispepsia.

- A ticlopidina além de efeitos colaterais gástricos, pode causar efeitos colaterais mais
intensos como redução dos níveis de células sanguíneas (agranulocitose): plaquetas, hemácias,
leucócitos. Tanto é que ela está relacionada com o aparecimento de purpura trombocitopênica
(PTT) e também diminuição do número de leucócitos de hemácias. Pode acontecer com
clopidogrel, mas em menor quantidade, por isso ele é mais usado.

- Alguns pacientes ao usar clopidogrel e apresentar dispepsias (asia). Se tiver isso, não pode
prescrever protetores gástricos. Já se sabe que não se deve associar clopidogrel com
omeprazol porque o omeprazol é inibidor de CYP2C19, inibindo o metabolismo do clopidogrel que
é um pró-fármaco e o seu efeito seria reduzido.
 INIBIDORES DE RECEPTORES IIb E IIIa (ABCIXIMAB)

- Receptor IIb e IIIa estão presentes na

membrana das plaquetas. É ele que se liga na
molécula de fibrinogênio que se transforma em
fibrina. Então, esse receptor forma uma ponte
entre o fibrinogênio e a plaqueta.

- Atualmente existe um medicamento chamado

abciximab, que é um anticorpo monoclonal
(altamente seletivo, causa poucos efeitos
colaterais, é muito efetivo).

- Esse medicamento é usado apenas por via endovenosa em ambiente hospitalar, quando o
paciente está formando um trombo. Apenas em ambiente hospitalar. Ele é muito caro.

- Esse medicamento se liga no receptor IIb IIIa e impede a ligação do fibrinogênio, não terá a
formação da ponte de fibrinogênio, não vai formar fibrina e não estabilizará o trombo. Apenas
utilizado em ambiente hospitalar, porém é um medicamento muito caro.

- Trombo vem sendo formado a muito tempo e já houve obstrução do vaso que precisa ser
tratada.

- Paciente chega no hospital com um trombo formado, tem que dissolver esse trombo. Se tiver
que desfazer esse trombo tem que usar um fibrinolítico. Ele degrada a fibrina. Vai conseguir
desfazer esse trombo.

- Também chamados de fibrinolíticos.

- São usados em casos em que a fibrina já foi formada e precisa ser quebrada.

- São classificados em:

 Fibrinolíticos de primeira geração: estreptoquinase

 Fibrinolíticos de segunda geração: alteplase, duteplase, reteplase

USOS CLÍNICOS DOS FIBRINOLÍTICOS

- Infarto Agudo do Miocárdio (12 horas) – se for usado em 12h após o infarto o risco de morte
é mínimo

- Acidente Vascular Cerebral Trombolítico

- Trombose Venosa Profunda (TVP)

- Embolia pulmonar (êmbolos pulmonares múltiplos)

ESTREPTOQUINASE

- É o mais antigo que existe.

- Derivado da bactéria estreptococos.

- Ela se liga no plasminogenio e forma um complexo estreptoquinase-plasminogenio. Quando isso

acontece, o plasminogenio será transformado em plasmina.

- A plasmina é uma enzima ativa que quebra, degrada fibrina.

- Quanto mais estreptoquinase você usa, mais fibrina vai ser quebrada.

- Ao quebrar a fibrina as plaquetas se desagregam e o trombo se dissolve.

- Medicamento que ajuda na dissolução do trombo.

EFEITOS ADVERSOS

- Causa muitos efeitos colaterais: o sistema imune pode reconhecer como corpo estranho (é
derivado de uma bacteria) e o paciente tem sintomas semelhantes a uma reação alérgica
(liberação maciça de histamina).

- Além disso, se for usada por um período de tempo prolongado vai perder a sua ação porque
como ele é derivado de bactérias, o organismo começa a produzir anticorpos contra ele. Dessa
forma, a tendência é que a resposta terapêutica dela seja reduzida, por isso a estreptoquinase
não deve ser utilizada mais de uma vez por ano, pois são produzidos anticorpos contra ela.

- Durante uso da estreptoquinase, o paciente apresenta muitas reações adversas (tremores,

elevação da temperatura corporal, sudorese), pois o organismo está reagindo contra o
medicamento, uma vez que o sistema imunológico o reconheceu como um corpo estranho.

ALTEPLASE, DUTEPLASE E RETEPLASE

- Alteplase e duteplase são mais usados clinicamente.

- Alteplase e duteplase: bomba de infusão venosa (goteja e o paciente recebe o medicamento

aos poucos).

- Reteplase: usado com segurança em bolus (infundido de uma vez na veia do paciente).

- São produzidos por tecnologia de DNA recombinante para que eles possam imitar a ação do
tPA, uma substancia endógena que produzimos. O tPA é o ativador de plasminogenio tecidual.
Todos nós temos tPA, que ativa o plasminogenio e faz gerar mais plasmina. Quebramos o
excesso de fibrina graças ao tPA.
- Esses medicamentos vão imitar a ação do tPA: ativam o plasminogenio e gera mais plasmina

- Como está imitando uma coisa endogena os efeitos colaterais e reações inesperadas são muito
menores. Ele apresenta mais vantagens do que desvantagens.

- Esses fármacos ativam apenas o plasminogenio do coagulo, já a estreptoquinase ativa o

plasminogenio do coagulo e também do sangue. Isso quer dizer que a estreptoquinase tem maior
risco de causar hemorragias.
 Antidiabéticos

- Paciente precisa ter pelo menos 2 análises de glicemia em jejum para diagnóstico de DM por
meio desse exame.
- Não há nenhum antidiabético oral capaz de aumentar a síntese de insulina, logo não é utilizado
no tratamento de DM tipo 1. O que ele pode fazer é aumentar a liberação (sulfonilureias,
glinidas, inibidores de DPP4), reduzir a resistência à insulina (biguanidas e tiazolidineidionas),
retardam a absorção de carboidratos (inibidores de alfa-glicosidase) e são utilizados para
tratar DM2.

- A insulina pode ser utilizada tanto para DM1 quanto para DM2.

- Análogo de GLP-1, por exemplo a liraglutida, pode ser usado para DM2, apesar de ser injetável.

OBJETIVOS DO TRATAMENTO

- Reduzir as complicações microvasculares e macrovasculares da doença.

- Controlar manifestações agudas.

- Promover qualidade de vida.

- Muito usados para tratar DM2.

- Existem muitas classes de medicamentos:

 Secretagogos – aumentam a secreção de insulina pelas células beta-pancreáticas.

 Sensibilizadores de insulina – capazes de inibir a síntese de glicose (neoglicogênese) ou

aumentar a captação de glicose pelas células.

 Anti-hiperglicêmicos - medicamentos que reduzem a glicemia por diminuir a absorção de

glicose pelo TGI.

 Medicamentos que inibem a reabsorção de glicose pelos rins.

- Possui as seguintes subclasses:

 Sulfoniuréias
 Glinidas
 Glipitinas ou inibidores da DPP4

SULFONIUREIAS
- As sulfoniuréias aumentam a liberação de insulina para a corrente sanguínea: a insulina é
produzida e armazenada nas células beta-pancreáticas em vesículas.

- Na membrana das células beta-pancreáticas, existe um receptor para sulfoniuréia, que é

chamado de SUR (receptor de sulfoniuréia). Dependendo da localização, existem vários tipos
de SUR: SUR 1 está na célula beta-pancreática e o SUR 2 está presente no coração.

- Ligado nesse receptor de sulfoniuréia, existe um canal de potássio (K+). Quando o paciente
toma uma sulfoniuréia, ela se liga ao seu receptor e ocasiona um fechamento dos canais de
potássio, assim, o potássio se acumula dentro da célula, que tem carga positiva.

- Quando há acúmulo de carga positiva na célula, ocorre despolarização, gerando abertura dos
canais de Ca2+ que é voltagem dependente e, quando abertos, fazem com que o Ca2+ entre na
célula e mobilize as vesículas contendo insulina para a membrana das células. Essa vesícula
carregada de insulina, libera seu conteúdo para o exterior da célula beta, consequentemente,
aumenta-se a insulina na corrente sanguínea do paciente.

 Não adianta para DM1 porque nesse caso não há síntese de insulina, não tendo o que liberar.

SULFONIUREIAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

- Mais antigas, menos usadas na clínica, principal exemplo é a clorpropramida.

- A clorpropramida ao ser metabolizada gera vários metabólitos ativos, que tem duração longa
e, por isso, esse medicamento é usado poucas vezes ao dia.

* Sua meia-vida de eliminação é de 32 horas e os seus metabólitos tem meia-vida de eliminação

de 60 horas – é usado apenas uma vez ao dia.

- Além disso, é um medicamento que não deve ser utilizado em pacientes com problemas renais,
já que depende dos rins para ser excretada, ou seja, pode acabar ficando acumulada e gerando
hipoglicemia.

- Outra característica interessante é sua capacidade de inibir a enzima aldeído-desidrogenase,

gerando acúmulo de acetaldeído no organismo e, se o paciente ingerir álcool junto com o
medicamento, o acúmulo de acetaldeído pode gerar efeitos colaterais, como rubor facial. Esse
é o chamado efeito dissulfiran ou antabuse.

- Ela deve ser utilizada com cautela em pacientes hipertensos – a tendência é que a
Clorpropramida aumente a PA por causar uma retenção hídrica no organismo (retém sódio e
consequentemente água), que aumenta o volume de sangue e, consequentemente, a PA. Por esses
motivos, não é um medicamento muito utilizado da classe das Sulfoniuréias.

- Doses diárias de 250-500mg – tomados uma única vez ao dia (maior adesão ao tratamento)

- Por conta dos vários efeitos colaterais, surgiu no mercado as sulfoniuréias de segunda geração

SULFONIUREIAS DE SEGUNDA GERAÇÃO

- Glibenclamida (muito disponibilizada pelo SUS), Glipizida, Glimepirida e Glicazida

- Para idosos usa-se glipizida ou glicazida – não geram metabólitos ativos e por isso são mais
seguros para essas pessoas.

- Produzem menos metabólitos ativos, tem duração menos prolongada que os de primeira
geração e devem ser usados mais vezes ao dia.

- Cuidados em pacientes idosos e doença cardiovasculares - paciente que usa glibenclamida pode
piorar função cardíaca, pois esse fármaco não é seletivo, se ligando tanto a SUR 1 (presente no
pâncreas) quanto a SUR 2 (presente no coração), gerando despolarização cardíaca. Paciente
com isquemia cardíaca, por exemplo, tem como mecanismo compensatório de proteção a
abertura do canal de potássio para hiperpolarizar a célula, nesse caso, o uso de glibenclamida
piora o quadro, pois está gerando despolarização. Pode-se então usar glimepirida que são mais
seletivos para os receptores de sulfoniuréias do pâncreas e são escolha para pacientes com
problemas cardiovasculares.

GLINIDA

- Repaglinida e Nateglinida – usadas para controlar a glicemia pós-prandial

- Ambas possuem o mesmo mecanismo de ação das sulfoniuréias (se liga no receptor SUR,
aumenta a despolarização da célula e a liberação de insulina), sendo a diferença o local de ligação
das Glinidas nos receptores, o efeito final é o mesmo só se ligam em sítios diferentes do
receptor.

- Outra diferença é o início e duração de ação desses fármacos: as Glinidas têm início de ação
muito rápido e duração de ação muito curta.

 Repaglinida: início de ação em 10min, pico de ação 1-2h e duração total de 3-5h.
 Nateglimida: início de ação em 4min, duração de ação de 2-3h.
- As Glinidas só devem ser utilizadas antes das refeições, pois aumentam a secreção de insulina,
correndo risco de ter uma hipoglicemia caso não o faça: ‘’uma refeição, uma dose; sem refeição,
sem dose’’.

- Seu uso clínico é limitado: não são todos os pacientes que necessitam e elas sozinhas não são
capazes de manter a glicemia do paciente durante todo o dia.

INIBIDORES DA DPP4 OU GLIPITINAS

- Sitaglipitina (Januvia), Vildagliptina (Galvus), Sexaglipitina (Onglyza).

- Vem sendo muito prescrita na clínica, principalmente a vildagliptina.

- São fármacos inibidores da DPP-4 (dipeptidil peptidase IV), enzima que degrada GLP1, assim,
há aumento dos níveis de GLP1, que se ligam mais nas células beta-pancreáticas, causando
aumento da liberação de insulina.

* GLP1 é um hormônio que retarda o esvaziamento gástrico, secreta hormônio anorexígeno e

aumenta a secreção de insulina.
- As Glipitinas têm efeito neutro sobre o peso corporal, enquanto a Liraglutida auxilia no
tratamento da obesidade uma vez que é incretinomimético.

* Liraglutida é análogo de GLP1 (imita a sua ação).

- Não são capazes de funcionar no tratamento da obesidade, pois aumenta GLP1 endógeno, não
possuindo quantidades suficientes para chegar no SNC e ser anorexígeno, nem se ligar no
intestino diminuindo a motilidade intestinal.

- Glipitina só é usado para tratar diabetes, já liraglutida é usada para tratar diabetes e
obesidade.

- Biguanidas.

- Glitazonas.

BIGUANIDAS

- Metformina – fármaco considerado como primeira escolha no tratamento de DM2.

- A Metformina possui muitos mecanismos de ação que contribuem para a redução da glicemia,
dentre esses mecanismos de ação, destaca-se a redução da neoglicogênese (da síntese de
glicose no fígado - 70% do seu mecanismo de ação). Além desse mecanismo, existem mecanismos
adicionais, como:

 Diminui a absorção de glicose no intestino;

 Aumenta a captação de glicose pelos tecidos, músculos, vísceras;
 Aumenta o número de transportadores de glicose (GLUT);
 Diminui os níveis de glucagon (hormônio hiperglicemiante).
- Por isso, ela é muito eficaz, considerada o padrão ouro para tratar DM2.

- É vendida de dose de 500mg e de 850mg, e, a dose máxima de Metformina por dia é de

2.550mg, que corresponde a 3cp de 850mg/dia.

- Normalmente, é prescrita de 12/12h, porém, pode ser prescrita até 3 vezes/dia; costuma ser
prescrita de 12/12h, pois, sua ½ vida de eliminação é de 12 horas. Comprimido branco muito
grande, dificulta um pouco a adesão ao tratamento.

- Além de exercer muitos mecanismos de ação, também é capaz de reduzir o peso corporal, o
que ajuda o paciente com DM2. Pode ser utilizada isoladamente, mas também pode ser associada
a um Secretagogo. Porque são mecanismos de ação diferentes, pode associar para ter uma
potencialização de efeito. Existe o Galvus Met: Vildaglipitina + metformina.

EXCREÇÃO

- Administrada por via oral, sofre absorção e exerce seus mecanismos de ação; ao ser eliminada,
a Metformina não sofre metabolismo hepático, sendo totalmente eliminada pela urina, ou seja,
pelos rins, o que significa que se deve atentar ao uso de Metformina por pacientes com
problemas renais, que podem ter acúmulo do medicamento e ter hipoglicemia.

EFEITOS COLATERAIS

- Alguns pacientes, ao utilizarem Metformina, queixam-se de diarreia, efeito colateral comum.

Um dos mecanismos de ação da Metformina é diminuir a absorção de glicose pelo intestino, que
aumenta a osmolaridade da região intestinal, puxa água pelo intestino, o que amolece as fezes
e causa diarreia no paciente. Normalmente, essa diarreia é passageira, porém, em 3 a 5% dos
pacientes essa diarreia é persistente e, nesses casos, é necessário suspender o uso da
Metformina e prescrever outro medicamento para substituir.

- Além disso, a Metformina diminui a absorção de vitamina B12, consequentemente, é

interessante fazer dosagem dessa vitamina e, se necessário, fazer reposição.

- Um dos efeitos colaterais mais graves é a acidose lática, que corresponde ao aumento do ácido
lático no organismo do paciente – como a Metformina inibe a neoglicogênese e a síntese de
glicose, o organismo do paciente começa a fazer glicólise anaeróbia, cujo produto é o ácido
lático, que pode se acumular no organismo do paciente.

- Mas, de maneira em geral, é um medicamento bem aceito pelos pacientes.

GLITAZONAS

- Rosiglitazona, Pioglitazona
USO CLÍNICO

- São consideradas alternativas terapêuticas para paciente com glicose difícil de ser
controlada, usa junto com outros fármacos para potencializar sua ação – isso em último caso
porque esse medicamento tem algumas desvantagens.

MECANISMO DE AÇÃO

- As Glitazonas são medicamentos que se ligam em receptores dentro do núcleo das células
(receptores intranucleares) e alteram a transcrição do RNA mensageiro, promovendo, assim,
aumento da síntese (tradução) de proteínas “GLUTs” (transportadores de glicose).

 São medicamentos que aumentam a captação de glicose para a célula: quanto mais GLUT é
sintetizado, mais a glicose será internalizada na célula.

- Além disso, glidazonas também aumentam a tradução de proteínas relacionadas ao

metabolismo da glicose (aumentam a quebra da glicose, diminuindo a glicemia do paciente).

DESVANTAGENS

- Seu início de ação é muito demorado (3 meses), pois é um medicamento que atua dentro do
núcleo, tendo que alterar muitas coisas para gerar benefício clínico – não pode ser usado em
crises hiperglicêmicas

- É capaz de alterar a função hepática, inclusive aumentam as enzimas AST e ALT (marcadoras
de lesão hepática) – deve-se dosar AST e ALT a cada 2 meses.

* A ANVISA já chegou a retirá-las do mercado, mas voltou. Então pode usá-la com precaução

- A sub-classe é os inibidores da alfa-glicosidase cujo medicamento é a acarbose.

- Alfa-glicosidade é uma enzima presente na borda em escova dos enterócitos, responsável por
metabolizar os carboidratos complexos advindos da alimentação. Esse carboidrato é quebrado,
libera glicose que será absorvida.

- Acarbose inibe a alfa-glicosidase, inibindo a quebra dos carboidratos complexos, inibindo a

liberação de glicose para ser absorvida.

USO CLÍNICO

- Medicamento interessante para tratar DM2 com dificuldade de controlar a dieta.

- A Acarbose sozinha tem baixa capacidade de reduzir a glicemia do paciente, por isso é mais
utilizada em associação com outros medicamentos (para potencialização). Usada geralmente
com metformina e secretagogos.

- O momento mais interessante para utilizar o medicamento é antes das refeições.

- Dose: 25-100mg

EFEITOS COLATERAIS

- A Acarbose é um medicamento que não sofre absorção para exercer o seu mecanismo de ação
(atua no intestino) e, por isso, seus efeitos colaterais são totalmente relacionados ao TGI,
como: eructações, distensão abdominal, diarreia (o carboidrato, ao invés de ser quebrado,
permanecerá intacto, aumentando a osmolaridade e o amolecimento das fezes), flatulências.

- Medicamento contraindicado para pacientes com problemas intestinais – porque atua na borda
em escova dos enterócitos.

- A sub-classe é a glifozina (todos os medicamentos terminam com esse sufixo)

- Dopaglifozina (forxiga).

- O medicamento inibe a reabsorção de glicose nos rins. No TCP existe um transportador,

chamado de SGLT2, transportador de Na+ e glicose. O SGLT2 aumenta a reabsorção de Na+ e
glicose para a corrente sanguínea.

* SGLT1 é o receptor presente no intestino.

- As Glifozinas bloqueiam o receptor SGLT2, assim, Na+ e glicose não serão reabsorvidos, e sim
excretados pela urina; por isso, aumenta a osmolaridade da urina  mais água no túbulo renal,
com aumento do volume de urina do paciente (efeito causado pelo medicamento).

- Uma vantagem desse medicamento que inibe SGLT2 é que, além de aumentar a excreção de
glicose, também aumentam a excreção de Na+, sendo interessante para tratar pacientes com
diabetes associada a hipertensão.
EFEITOS COLATERAIS

- Poliúria

- Como a glicose permanece em maior quantidade no túbulo renal, ela pode servir de energia
para bactérias residentes, que podem se multiplicar e gerar infecções geniturinárias no
paciente.

CONTRAINDICAÇÃO

- São contraindicadas para pacientes com problemas renais, pois dependem dos rins para
exercer o seu mecanismo de ação.

ESTRUTURA QUÍMICA

- A insulina é um hormônio produzido endogenamente pelas células beta pancreáticas, é

produzida nos ribossomos das células beta, na forma de pró-insulina (possui peptídeo C na sua
estrutura), quando vai para retículo endoplasmático e complexo de golgi ela sofre modificações
pós-traducionais: é clivada, libera peptídeo C, libera insulina propriamente dita, ativa.

- A insulina tem cadeia A ou alfa e B ou beta. A alfa é menor, tem 21 aminoácidos na sua
estrutura, a cadeia beta possui 30 aminoácidos. Essas duas cadeias são ligadas entre si por
pontes dissulfeto e forma assim a insulina ativa. Cada aminoácido de uma cadeia é importante
estar nessa ordem, para que a insulina seja ativa e consiga ligar no seu receptor para exercer
seu mecanismo de ação.

- A ligação dissulfeto ocorre graças a cisteína: a cisteína de uma cadeia, se liga com a cisteína
da outra cadeia. Essa ligação dá conformação para insulina e permite sua atividade biológica.

CÁLCULO DE DOSE

- A insulina produzida por um indivíduo endogenamente é liberada para a corrente sanguínea em

quantidades basais, variando de 0,2-0,5 U/Kg/dia.

- A quantidade de insulina liberada é uma quando está em jejum e outra após as refeições. A
secreção basal está em torno de 0,5 U/h, e, após a ingestão de glicose oral, a secreção de
insulina pode aumentar para 6 U/h, para corrigir a glicemia pós-prandial.

- Precisamos entender isso, para saber como a dose de insulina é calculada para o indivíduo.

CÁLCULO DE ACORDO COM O PESO

- A dose média para pacientes diabéticos é de 0,5-1,0 U/Kg/dia.

- Pacientes obesos requerem mais (2 U/Kg/dia).

- Início do tratamento: 0,2 a 0,5 UI/kg/dia e vai aumentando gradativamente.

CÁLCULO BASEADO NA CONTAGEM DE CARBOIDRATOS

- Atualmente essa dosagem de insulina baseada no peso está caindo em desuso.

- Hoje, utiliza-se a contagem de carboidratos: dependendo da quantidade de carboidratos que

o paciente consome, vai ter uma quantidade de insulina a ser injetada para evitar a hiperglicemia
pós-prandial.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

- A insulina utilizada para diabetes é exógena, é um medicamento.

- Ela é mais usada de maneira parenteral – mais usada a nível ambulatorial.

- Pode ser usada por via endovenosa, nos casos de emergência (não são todas as insulinas
disponíveis por essa via de administração).

- A via de administração oral não pode ser usada porque a insulina sofre degradação por enzimas
do TGI e acaba não sendo absorvida.

- Existe também a via inalável, mas ainda não saiu no mercado. É difícil de fazer porque a
molécula tem que ter um tamanho suficiente para ser absorvida (não pode ficar armazenada no
pulmão), mas ao mesmo tempo não pode ser tão pequena senão a sua biodisponibilidade seria
alta.

- Essa insulina tem metabolização hepática e excreção renal. Quem tem insuficiência renal pode
ter acúmulo da insulina no corpo e pode ter crises hipoglicêmicas.

MECANISMO DE AÇÃO

- Insulina é hipoglicemiante, porque aumenta a captação de glicose do sangue para o interior

das células. Ela se liga em receptor enzimático, de tirosina quinase. Quando ela se liga no
receptor de tirosina quinase, esse receptor se auto-fosforila, ou seja, ganha grupos fosfato.
Esses fosfatos vão ser doados para outras proteínas que estão dentro da célula, até chegar
nas GLUTs.

- As GLUTs estão no citoplasma. Quando o receptor de insulina está vazio, a GLUT fica no
citoplasma. Quando a insulina se liga no seu receptor, ela vai fosforilar as GLUTs e elas vão
para a membrana captar a glicose, por isso a insulina é um hormônio hipoglicemiante, pois reduz
a glicemia do paciente, por aumentar o transporte da glicose para o interior da célula.
- As insulinas endógena e exógena agem da mesma maneira, tem o mesmo mecanismo de ação.

CONCENTRAÇÃO

- A maioria das insulinas exógenas estão disponíveis na forma de 100 U.

*1 mL equivale a 100 unidades de insulina.

- Existem frascos de insulinas mais concentradas, com 500 U – isso só é disponibilizado em

hospitais, para tratar crises hiperglicêmicas.

SISTEMAS DE ADMINISTRAÇÃO

- Seringas – disponibilizada pelo SUS, mais antiga e amplamente utilizada

- Injetores portáteis (canetas) – tem vantagens: o cartucho de insulina já fica lá dentro, logo
o paciente precisa deslocar apenas a caneta; mas elas não são disponibilizadas pelo SUS.

- Bombas de infusão cutânea contínua (Regular e Aspart) – ela tem um dispositivo (bomba) que
contém o frasco de insulina. Esse dispositivo controla a temperatura da insulina. Saindo desse
dispositivo tem um cateter com agulha que vai até o tecido subcutâneo. Essa bomba funciona
como um pâncreas exógeno, e vai liberando a quantidade de insulina necessária. A principal
vantagem dessa bomba é que ele troca a agulha do cateter a cada 3 dias. Em algumas bombas,
você ainda precisa fazer a glicemia capilar, outras bombas já estão conectadas ao glicosímetro.
Ela só aceita insulina basal (lispro), mas nesse caso vai sendo liberada aos poucos, quando há
necessidade.
* SUS fornece para pacientes de baixa renda e que tem necessidade.

PRODUÇÃO DA INSULINA EXÓGENA

- É produzida hoje por técnica de DNA recombinante: sequência de DNA idêntica a humana,
produzida em laboratório – é menos imunogênica e reduziu drasticamente o número de reações
alérgicas

- Antes usava a espécie bovina e suína.

- A diferença da insulina humana para a suína é apenas um aminoácido, ela é menos imunogênica
que a bovina. A diferença da insulina bovina para a humana é de 3 aminoácidos, ela é mais
imunogênica e foi retirada do mercado.

- Por causa da mudança do aminoácido, muitos pacientes tinham reações alérgicas.

CLASSIFICAÇÃO DAS INSULINAS

- A insulina exógena pode ser de 4 tipos:

 Ultrarrápida – usada para corrigir hiperglicemia pós-prandial.

 Rápida e curta – também corrige a hiperglicemia pós-prandial.
 Intermediaria – é chamada de insulina basal, ou seja, é administrada e mantem os níveis
de insulina do paciente durante todo o dia.
 Lenta – também é uma insulina basal.

- A terapêutica com insulina: existe a usada em bolus e a basal:

 Basal: tenta imitar o que nosso pâncreas faz, a insulina é liberada durante o dia inteiro,
quando alimentamos, ela é liberada em maior concentração. Toma de manhã e vai ter
duração de ação durante todo o período do dia. Ela mantém a glicose do paciente dentro
de valores de referência durante todos o dia.
 Em bolus: a de ação rápida. Que é usada antes das refeições. Ex: lispro, aspart e regular.

- O diabético, principalmente de tipo 1 tem que tomar as 2 insulinas.

- As duas primeiras classes são as em bolus.

- As próximas duas são insulinas basais.

- Insulinas basais: usam no início do dia e vão ter uma duração de ação de 24 hrs.
ULTRARRÁPIDA E ULTRACURTA

- Quando injeta essa insulina, ela vai

iniciar sua ação dentro de 10 a 15
minutos. À medida que o paciente
injeta, essa concentração de insulina
vai aumentando até atingir um pico
plasmático (efeito farmacológico
exercido é o máximo), ele é atingido
depois de 1 hora. Depois a
concentração plasmática vai cair. Tem
duração de ação curta, de 3-5 horas.

Em que momento do dia ela é utilizada pelo paciente?

- Elas são utilizadas antes das refeições, para evitar que após a alimentação ele tenha um pico
hiperglicêmico. É usada para evitar hiperglicemia pós-prandial. Ela tem ação rápida e corrige a
glicemia após as refeições. Isso depende muito do valor calórico do paciente, então depende da
refeição do paciente. Vai ser usada em refeições fartas, mas isso depende da necessidade do
paciente.

Vantagem

- É feita no momento em que o paciente vai almoçar, ele não tem que esperar um tempo depois
da aplicação para se alimentar.

LISPRO

- Tem cadeia alfa com a sequência de aminoácidos idêntica e a cadeia beta há uma substituição
na posição do aminoácido da cadeia B28 e B29, onde era para ser lisina vai ter prolina e onde
tem prolina vai ter lisina.

- Quando trocaram a posição dos aminoácidos, ela vai ter menor capacidade de formar
agregados no tecido subcutâneo, ela fica mais solubilizada, ela não agrega, não fica agregada
uma na outra, ou seja, sofre uma absorção muito mais rápida. Quando esses aminoácidos foram
trocados, ela não perde a capacidade de se ligar no seu receptor e não se tornam imunogênicas
para o paciente.

- Tem nome comercial de Humalog.

 Lis = lisina e Pro = prolina

ASPART
- Retirou a prolina da B28 e colocou um ácido aspártico (aspartato) no local. Quando faz a
substituição desses aminoácidos, reduz a auto agregação, terá ação mais rápida.

- Tem nome comercial de NovoRapid.

 Aspart = asparatato.

 Mesmo modificando a estrutura, ela continuou ligando no seu receptor e exercendo a sua
ação e não foi capaz de gerar respostas alérgicas.

 Não são as mais utilizadas na clínica.

 Paciente tem que usar essa insulina antes das refeições, para evitar a hiperglicemia pós-
prandial.

AÇÃO RÁPIDA E CURTA

 É a insulina regular – muito usada.

- Humulin, Novolin são os nomes comerciais

- Ela tem a mesma sequência de aminoácidos da endógena. Quando ela é colocada no frasco
colocam muito zinco junto, que melhora a estabilidade e o prazo de validade. No frasco, como a
concentração é grande, ela começa a associar nas moléculas de zinco. Quando o indivíduo aplica,
elas precisam se desligar do zinco para que ela seja absorvida, isso demora um pouco mais do
que a lispro e aspart. Ela tem que começar a ser liberada para poder ser absorvida para a
corrente sanguínea do paciente.

- Paciente injetou, ela começa a fazer sua

ação em mais ou menos 30 minutos. Ela vai
aumentado sua concentração plasmática
até atingir um pico, acontece depois de 2h,
2h30. Quando ela atinge o pico vai diminuir
sua concentração plasmática e sua duração
de ação também é curta de 5-6 horas.

Em que momento ela é usada?

- Antes das refeições para evitar a

hiperglicemia pós-prandial. Mas, nesse
caso, ele tem que injetar a insulina cerca de 30 minutos antes das refeições para dar tempo de
ela exercer o seu mecanismo de ação. Isso é uma desvantagem.

Desvantagem

- A pessoa tem que calcular o horário de tomada, isso interfere na qualidade de vida do paciente.
- A insulina regular é muito mais usada na clínica, porque ela que é disponibilizada pelo SUS. A
lispro e aspart tem que ser comprada, não tem no SUS.

INTERMEDIÁRIAS

 NPH - Neutral Protamine Hagedorn.

- NPH tem aspecto leitoso, turvo. As outras insulinas são límpidas. No frasco da NPH tem a
insulina, na mesma sequência da insulina endógena, mas no frasco, acrescentaram uma proteína
chamada de protamina. A protamina precipita as insulinas.

- O indivíduo injeta no tecido subcutâneo,

injeta insulina ligada a protamina. No
subcutâneo tem enzimas proteolíticas que
quebram a protamina, e isso vai liberando
a insulina. É por isso que o início de ação é
mais demorado, mas a duração de ação
também.

- Tem início de ação de mais ou menos

1h30-2h. Concentração plasmática vai
subir, pico plasmático de 7 a 8 hrs, depois
vai caindo, mas a curva é mais achatada.
Ela pode atingir 20-24h de duração de
ação. Isso demonstra que a insulina vai
permanecer no organismo do paciente durante todo o dia.

Em que momento ela vai ser usada?

- Geralmente é usada de manhã quando o paciente acorda, para corrigir a glicemia durante todo
o dia. Outros pacientes tomam a noite para evitar que ele tenha uma hiperglicemia noturna.
Pode ser usada de uma a duas vezes por dia, de manhã ela é sempre usada, e dependendo das
características da hiperglicemia do paciente pode ser usada a noite também (dessa forma, usa
metade das unidades de manhã e metade das unidades durante a noite).

- Mesmo usando a basal, ele tem que usar uma insulina de ação rápida antes das alimentações
fartas para tratar a hiperglicemia pós-prandial.

- É basal mais usada pelos pacientes, porque é ela que é fornecida pelo SUS.

- Nome comercial: Humulin

ULTRALENTA

 Glardina (Lantus)
- A glargina tem modificações na estrutura básica da insulina endógena. Pegaram o final da
cadeia beta e acrescentaram 2 aminoácidos: arginina e asparagina.

- Ao injetar a insulina no tecido subcutâneo, ela precipita, vai ser dissolvida aos poucos e
absorvida aos poucos também. Ela demora para começar a sua ação, mas a sua ação é longa.

- Inicio de ação é em 1h-1h30. Pode ter uma

duração de ação de 24 até 30 horas.

Vantagem

- A glargina não tem pico plasmático, a curva é

mais achatada. Isso garante a concentração
plasmática constante. Nos picos da insulina o
paciente pode ter hipoglicemia. Nesse caso, se o
paciente usar glargina ele não tem picos
hipoglicêmicos.

* Há pacientes que tomam NHP a noite e durante

o pouco, têm hipoglicemia e pode ter até crises
convulsivas. Se o paciente não se adapta bem ao NPH, ela pode ser usada. O endócrino pode
deixar a critério do paciente. Solicitação judicial para a prefeitura liberar a glargina para esse
paciente.

Desvantagem

- Ela não é fornecida pelo SUS, é mais cara, pode chegar a 200 reais o frasco. Mas ela tem uma
vantagem muito grande em relação a NPH.

QUAL TIPO E DOSE DE INSULINA DEVO PRESCREVER?

 Depende do padrão de hiperglicemia do paciente.

 Tipo de hiperglicemia.

 Fármaco-economia, ou seja, acesso que o paciente tem ao medicamento.

Por exemplo, se ele tem hiperglicemia de jejum ao acordar de manhã: está faltando uma insulina
a noite, antes de dormir. Se ele está acordando com hipoglicemia, não precisa.

Se o paciente tem hiperglicemia pré-prandial – está faltando uma insulina basal de manhã na
dose adequada.

Se o paciente tem hiperglicemia pós-prandial – está faltando insulina rápida antes das refeições

* Análogo de insulina = lispro e aspart, glicina – é a insulina com alterações estruturais. São as
ultrarrápidas e ultralentas.

* Antes de prescrever a insulina você tem que fazer a curva glicêmica do paciente para ver qual
é o perfil da hiperglicemia dele.
 ASSOCIAÇÃO DE INSULINAS

- Muitos pacientes associam insulinas dentro da mesma seringa, para economizar uma seringa.
Por exemplo, paciente coloca na mesma seringa a NPH com a regular.

Pode fazer isso?

- A protamina que precipita a insulina NPH pode precipitar a insulina regular, que deixa de ter
uma ação rápida. Logo, não é interessante fazer a associação dessas insulinas na mesma seringa.

- Mas, se precisar fazer a associação delas na mesma seringa: a associação deve ser rápida
assim como a aplicação. E deve sugar primeiro a regular, porque dessa forma a parede da seringa
não fica suja de protamina.

REAÇÕES ADVERSAS

- Hipoglicemia: acontece mais em quem tem problema renal, a insulina exógena é elimina por via
renal, logo tem dificuldade de excreção da insulina e tem maior risco de desenvolver essa
situação de hipoglicemia, também acontece em quem usa insulina e não se alimenta
adequadamente ou paciente que usa insulina e faz exercícios físicos intensos. Outra situação
que há a hipoglicemia é quando a insulina é usada em altas doses.

- Alergia: acontecia mais com as insulinas suínas e bovinas. Hoje em dia pode ter alergia aos
adjuvantes.

- Lipodistrofias: acontece devido à falta de rodízio de aplicação da insulina no tecido

subcutâneo. Causa lipohipertrofia (acúmulo de tecido onde dá a injeção sempre) e lipoatrofia,
injeção repetida no mesmo local. Com o fibrosamento de tecido, o acúmulo de tecido, o paciente
pode injetar a insulina no tecido fibrosado, a absorção dessa insulina vai estar limitada, além
do efeito estético.

COMPARAÇÃO DOS PERFIS DE AÇÃO DAS INSULINAS

- O principal usado hoje na clínica é a liraglutida. Ela é um análogo de GLT1, ou seja, tem
similaridade estrutural (essa semelhança é de 97%). Com isso, ela se liga no receptor de GLT1
e promove os seus efeitos no organismo. Pensando em diabetes, destaca-se: aumentar a
secreção de insulina e diminuir a secreção de glucagon.

- A liraglutida usada para tratar a diabetes é conhecida comercialmente como Victoza.

* Victoza – tratamento de DM.

* Saxenda – tratamento de obesidade.

- Victoza tem uma concentração menor – 0,6; 1,2; 1,8 mg de Liraglutida.

- Saxenda tem em doses maiores que victoza – 2,4 e 3,0 mg de Liraglutida.

- Oxempic também é usado para tratar obesidade, mas não é liraglutida e sim semaglutida,
outro análogo de GLP1.

 Antidiabéticos injetáveis incretinomiméticos são usados para tratar DM2 – uma vez que
aumentam a secreção de insulina e isso não é possível em pacientes com DM1 (ele não produz
insulina).

 Uso irracional de liraglutida pode gerar efeitos colaterais mais graves como a pancreatite.
Deve ser sempre acompanhado por médicos.
 Antifúngicos
- Usados para tratar micoses (chamados de antimóticos), infecções causadas por fungos.

- Antibióticos são classificados em 3 classes: antifúngicos, antivirais e antibacterianos.

- Micoses superficiais (mucocutâneas): pele, couro cabeludo, unha – para o seu tratamento usa-
se os fármacos orais ou de uso tópico.

- Micoses sistêmicas: vai pela corrente sanguínea e atinge diversos tecidos e órgãos – para o
seu tratamento usa-se os fármacos sistêmicos, que podem ser administrados por via oral ou
parenteral.

 Há um crescimento da incidência e gravidade: pelo uso de medicamentos imunossupressores

(imunidade cai e a pessoa fica mais suscetível a ter infecção fúngica), por pessoas estarem
procurando mais cirurgias (principalmente as estéticas).

ANFOTERICINA B

VIA DE ADMINISTRAÇÃO

- Só é administrada por via endovenosa, por isso é muito usado em hospitais.

- Não possui por via oral porque não tem absorção no TGI.

* O único caso em que pode ser usada por via oral é quando o fungo estiver presente no TGI.

- Atinge pouco SNC, líquido cefalorraquidiano. Então, em caso de meningite fúngica, pode ser
usada por via intratecal (injeta direto no SNC). Nesse caso, aumenta-se o risco de o paciente
sofrer crises convulsivas (diminui o limiar de excitabilidade neuronal) – essa via de
administração está caindo em desuso tem medicamentos mais novos que tem ação melhor no
SNC e são menos tóxicos.

FARMACOCINÉTICA

- Muito distribuído pelos tecidos então é considerado de amplo espectro, afinal elimina vários
fungos de tipos diferentes.

USOS CLÍNICOS

- É um dos mais usados – abrange muitos fungos.

- Infecções fúngicas graves – tem largo espectro de ação, é fungicida (mata/elimina o fungo) e
tem muitos efeitos colaterais.

MECANISMO DE AÇÃO

- São produtos naturais, são retirados do streptomyces nodosus.

- A membrana animal é composta por fosfolipídios, colesterol, proteínas de membrana. Já a

membrana fúngica é composta por fosfolipídios, proteínas de membrana, ergosterol (lipídeo
presente na membrana do fungo).

- A anfotericina B é um medicamento que tem afinidade de se ligar com o ergosterol presente

na membrana do fungo, e forma poros na membrana do fungo, gerando extravasamento de
componentes importantes para o fungo. A anfotericina B forma poros na parede do fungo e o
fungo não consegue sobreviver.

Como adquire resistência? Modificando a estrutura do ergosterol da sua membrana e seu efeito
farmacológico será reduzido: anfotericina não se liga ao fungo e não tem como exercer seu
efeito.
EFEITOS ADVERSOS

- Anfotericina se liga aos esteróis presente na membrana do fungo. Ela pode também se ligar
ao colesterol presente na nossa membrana plasmática, por isso pode causar toxicidade ao nosso
organismo. Essa toxicidade pode ser imediata, lenta.

Toxicidade imediata

- Acontece durante a infusão da anfotericina B, é muito relacionada com a velocidade de

infusão. Se for infundida com velocidade rápida, ele pode ter uma série de efeitos causada pela
liberação maciça. Quando diminui a velocidade de infusão, a toxicidade pode desaparecer.
Então, não pode aplica em bolus, deve ser por gotejamento controlado.

- O paciente tem febre, calafrios, espasmos musculares, vômitos e hipotensão.

- Isso acontece porque durante a infusão pode gerar liberação maciça de histamina – a
anfotericina é formulada a partir de um fungo (Streptomyces nodosus) e pode estimular o
sistema imune.

- Para diminuir os efeitos: diminuir a velocidade de infusão ou fazer pré-medicação (anti-

histamínico, glicocorticoide).

Toxicidade mais lenta

- À medida que o paciente vai usando uns dias, ela pode ir acontecendo, por exemplo
nefrotoxicidade, principal toxicidade causada por anfotericina B. Pode evoluir para um quadro
de anemia, porque diminui síntese de eritropoietina.

* Liga no colesterol dos nossos rins, por isso é nefrotóxico, se liga nas células do túbulo renal.

- Alguns pacientes podem ter toxicidade hepática.

- Quando está no hospital, todos os dias faz as provas de função renal e prova de função
hepática.

POSOLOGIA

- Dose: 0,5-1mg/kg/dia.

- Dose total de 1 a 2 gramas - começa com 1g por 10 dias, se não adianta, se estande para 2g.

Exemplo: paciente tem 70kg, então por dia pode receber até 70mg/dia, supondo que eu estipule
que vou reavaliar quando der 1g, isso dá cerca de 12 dias. Quando chegar em 1g eu faço
reavaliação e se necessário pode voltar a administrar até chegar a 2g.

 Num paciente com infecção grave, pode usar anfotericina inicialmente e depois substituir
por outros antifúngicos menos tóxicos como: toconazois, fluconazol, hidroconazol (azóis).
 FLUCITOSINA

- Geralmente é usado junto com anfotericina B que potencializa a sua ação.

CASO CLÍNICO – CRIPTOCOSE

- Paciente portador de criptococose, que esteve internado no Hospital São José do Avaí
(HSJA) de Itaperuna, no mês de setembro de 2019. Radiografia de tórax evidenciou massa
pulmonar em lobo inferior direito e a Tomografia de tórax também demonstrou esse
acometimento; sendo realizada biópsia desse fragmento, que consolidou o diagnóstico de
criptococose. A lâmina do paciente, corada com hematoxilina-eosina demonstrou aspectos
característicos do acometimento por esse fungo. Para o tratamento, utilizou-se Anfotericina
B associado com Flucitosina.

MECANISMO DE AÇÃO
- Flucitocina entra no fungo, essa entrada é facilitada pela citocina permease. Quando ela entra,
sofre ação da citocina desaminase e transforma a fluocitocina em metabólito 5FU (5-
fluorouracil).

- Esse 5 fluorouracil também vai ser metabolizado, gera 2 metabólitos ativos: 5FUTP e
5FdUMP.

- Esses metabolitos são capazes de diminuir a síntese de RNA e DNA do fungo, sem eles o
fungo não se multiplica, por isso ele é um medicamento fungistático.

 A flucitosina tem entrada facilitada pela formação do poro provocada pela anfotericina B
(sinergismo), por isso são utilizados em associação, um potencializa a ação do outro.

EFEITOS ADVERSOS

- Ela tem capacidade de causar toxicidade na MO. Ele tem maior risco de trombocitopenias,
plaquetopenia, leucopenia, anemias. Tem que sempre ficar fazendo essas provas sanguíneas.

- Pode ter alterações de enzimas hepáticas também – fazer prova de função hepática também.

- Se o paciente tiver problemas renais, ela pode ser acumulada no organismo, pode aumentar a
concentração plasmática. Tem que ajustar a dose de quem tem problema renal.

USOS CLÍNICOS

- Ela foi criada pensando em ser anti-neoplásico, mas viram que a capacidade anti-neoplásica
era baixa e passou a ser utilizada como antifúngico.

- Ela é um antifúngico usado de forma sistêmica, mas pode ser usada por via oral. Tem espectro
de ação mais estreito.

AZÓIS

- É a clinicamente mais usada.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

- Tópica, oral, parenteral (intra-hospitalar)

* São de amplo espectro

MECANISMO DE AÇÃO
- Todos os azóis tem como mecanismo de ação inibir a síntese de ergosterol na membrana do
fungo.

- O ergosterol no fungo é formado por uma cascata: precisa de esqualeno, uma substância que
sofre ação da esqualeno epoxidase, e se transforma em lanosterol. Esse lanosterol, sobre ação
da estileno desmetilase, ela transforma o lanosterol em ergosterol, que é importante para o
fungo.

- A estileno desmetilase é uma enzima do citocromo P450 do fungo, que vai ser inibida pelos
azóis. Então, os azóis inibem a estileno desmetilase, inibe a transformação do lanosterol em
ergosterol, sem o ergosterol não produz membrana plasmática.

- É um medicamento fungistático – não afeta os fungos que já foram formados, mas impede que
ele possa formar mais ergosterol.

SUBCLASSIFICAÇÃO

Imidazóis:

- Cetoconazol, miconazol, clotrimazol.

- 2 átomos de nitrogênio no anel.

- Pouco específicos para enzimas do citocromo P450 do fungo, podendo inibir também enzimas
do paciente se utilizados de forma sistêmica (oral, endovenoso). Ou seja, são fármacos
inibidores enzimáticos, podem gerar interação medicamentosa.

- Muito utilizados por via tópica, não gerando interação nesse caso.

- Cetoconazol oral é disponibilizado pelo SUS, vem sendo substituído pelo fluconazol.

Triazóis:

- Itraconazol, fluconazol, voriconazol.

- Três nitrogênios no anel.

- São seletivos para citocromo P450 do fungo.

- Fluconazol usado para tratamento de candidose oral, e seu efeito é potencializado pois sua
eliminação pode ser por saliva, concentrando medicamento.

- Itraconazol e voriconazol pode ser usado via endovenosa.

 CASPOFUNGINA

CASO CLÍNICO

- Paciente sexo masculino, quadrigêmeo, nascido de parto via cesariana, com 25 semanas de
gestação, pesando 810 gramas. Urocultura positiva para Candida albicans. Dois dias depois →
Hemocultura positiva.

- Apesar da adição de fluconazol e remoção dos cateteres venosos centrais, a hemocultura

persistiu positiva por 41 dias.

- A caspofungina foi iniciada no seguinte esquema:

 Dose de ataque  8mg/kg.

 Dose de manutenção  6mg/kg/dia.

- Hemocultura e urocultura negativas: 8 dias após início da caspofungina.

VIA DE ADMINISTRAÇÃO E POSOLOGIA

- Só é usada por via endovenosa.

- Usa dose de ataque: 70mg, depois doses de manutenção de 50mg.

MECANISMO DE AÇÃO

- Inibe síntese da parede celular do fungo, inibindo a incorporação de carboidratos (beta-

glucano – importante para a síntese de parede celular) na parede fúngica, deixando-a instável
e levando a sua ruptura.

- Então é um fármaco fungicida.

USOS CLÍNICOS

- Usada para infecções mais graves, inclusive quando não está tendo resposta com outros.

- Não é muito utilizado, geralmente usa quando paciente tem resistência e não responde bem a
anfotericina B.

- Terapia de recuperação em pacientes com aspergilose invasiva que não respondem à

anfotericina B.

OBSERVAÇÃO

- Para pacientes imunodeprimidos prefere-se o uso de fungicidas, pois no caso do fungistático

inibe-se apenas replicação e o sistema imune deve eliminar o resto.

- Geralmente faz dose de ataque com anfotericina B para eliminar fungo e quando paciente
começa a responder, para evitar toxicidade pode substituir por azóis que são mais tolerados e
tem menos efeitos colaterais.

GRISEOFULVINA

CASO CLÍNICO

- Paciente do sexo masculino, 7 anos de idade, com lesões eritematodescamativas, alopecia e

linfadenomegalia cervical, acompanhado durante internação por 7 dias e por mais 60 dias em
retornos periódicos. Foi estabelecido o diagnóstico de Kerion celsi e realizado tratamento com
griseofulvina (500 mg/dia) por 60 dias e cetoconazol xampu. Houve resolução completa das
lesões após o tratamento com griseofulvina (500 mg/dia) por 60 dias e cetoconazol xampu,
porém com permanência da alopecia.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

- É um medicamento usado por via oral, mas é muito insolúvel. Ela tem comprimidos e sua
absorção é melhorada quando é tomada com alimentos gordurosos.

USOS CLÍNICOS

- Ela é indicada para quem tem dermatofitoses: infecção fúngicas causadas na pele, mucosas,
pelo, couro cabeludo.

MECANISMO DE AÇÃO
 O principal mecanismo de ação dela: Na célula fúngica, ela é capaz de inibir uma proteína
chamada de tubulina que é importante para formação fuso mitótica do fungo, ela inibe a
formação desse fuso mitótico. Como esse fuso mitótico não é formado, é impossível de replicar.
Como inibe a formação do fuso mitótico, consequentemente ele não consegue se replicar e é
chamado de fungistático.

- Ela é fungistática.

- Além disso, ela também tem capacidade de se ligar na queratina recém-formada da pele e
protege a pele contra o ataque de fungo.

POSOLOGIA

- Às vezes as pessoas têm dificuldade muito grande de tratar infecções de pele e de fungos.
Se o paciente tiver uma infecção de pele ou de pelos o tempo de uso é de 2 a 6 semanas.

- Se for infecção de unha: 3 meses, 4 meses. Porém muito pacientes param de utilizar em poucas
semanas, porque começam a ver uma melhora clínica.

TERBINAFINA

USOS CLÍNICOS

- Muito utilizado, principalmente para tratar onicomicose, infecção fúngica de unha.

VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

- Ela pode ser usada, pois existem várias formas: esmalte, spray, oral, pomada.

MECANISMO DE AÇÃO

- Parece o mecanismo de ação dos azóis.

- A terbinafina é fungicida, porque inibe esqueleno hipoxidade, é a enzima que transforma

esqualento em ergosterol. Paciente vai ter deficiência de ergostrol, mais membranas não serão
formadas. Quando inibe essa enzima, o fungo vai ter um acúmulo de esqualeno, porque ele não
está se transformado. Se ela se acumula, o acumulo é tóxico, inclusive causando ruptura da
membrana do fungo. Por isso, é fungicida, mas tem ação fungistática também.
EFEITOS ADVERSOS

- A esqualeno hipoxidase não é uma enzima do citocromo P450, ela não causa interação
medicamentosa a nível de biotransformação, pode usar sem problemas.

POSOLOGIA

- Mesmo sendo fungicida, tratamento de infecção de unha é muito difícil, por isso o tratamento
dura muito tempo (cerca de 12 semanas).

- 1cp: 250mg/dia.

CASO CLÍNICO

- Relata-se um caso de esporotricose de localização nasal foi tratada com iodeto de potássio e
como não se obteve sucesso, reiniciou-se o tratamento com associação de iodeto de potássio e
itraconazol. Porém, ocorreu nova recidiva. As culturas dos exames micológicos foram
submetidas a ensaios de atividade antifúngica in vitro para auxiliar no tratamento. A
terbinafina foi o antifúngico que apresentou melhores resultados, por isso, o tratamento foi
reiniciado com este antifúngico e, após dois anos do término do mesmo, não recidivou.

AZÓIS TÓPICOS

- Clotrimazol e Miconazol (candidíase vulvovaginal) – são pomadas.

- Pastilhas orais: candidíase oral – alternativa nistatina.

- Xampus de cetoconazol: dermatites seborreicas.

ALILAMINAS TÓPICAS

- Terbinafina e Naftifina (tinha inguinal e tinha do corpo).

NISTATINA

- Via tópica, creme vaginal, suspensão para candidoses orais. Não existe sistêmica.

- Não sofre absorção. Ela é extremamente tóxica se for usado por via sistêmica.

- Mesmo mecanismo de ação da anfotericina B. Se liga no ergosterol presente na membrana do

fungo, formam poros, extravasa substâncias e causa morte do fungo. Tem pouca seletividade
para o ergosterol, pode se ligar no colesterol das nossas células, por isso é muito tóxica.
- Ela é muito usada para candidoses orais, suspensões orais. 5-10 ml, vai bochechar por 1-2
minutos, 4x ao dia, de 7 a 14 dias: candidoses bucais. Depois que o bochecho é feito, é
interessante que o paciente engula o medicamento, para lavar a orofaringe. Alguns pacientes
não conseguem deglutir (sabor não é agradável), nesses casos o paciente pode cuspir.
 Antibacterianos
- Muitas vezes, esses fármacos são chamados de “antibióticos”, mas, antibiótico é um termo
muito generalizado, porque é um anti-microrganismo.

- Prescreve-se um antibacteriano com muita cautela, pois, a velocidade que um microrganismo

desenvolve resistência a um antibacteriano, é maior do que a velocidade que a indústria
farmacêutica possui para desenvolver um novo medicamento. Até mesmo o uso do antibiótico
pelo tempo errado, pode causar seleção dos microrganismos e aumentar o risco de resistência.

- Até 2011, os antibacterianos eram vendidos sem receita (de maneira indiscriminada), então,
a ANVISA, para diminuir os problemas, aprovou a RDC de 2010: a venda de antibióticos sob
venda de receita de controle especial, o que diminuiu o número de vendas do antibacteriano sem
receita.

- A partir de 2010 a ANVISA declarou os antibióticos como medicamentos controlados que

devem ser prescritos na receita de controle especial em duas vias – uma via deve ficar retida
na farmácia e a outra deve ficar com o paciente para que ele saiba como utilizar o medicamento.
Se o médico prescrever em uma via só, é obrigação do farmacêutico xerocar uma via para o
paciente.

- O antibiótico pode ser prescrito até na receita branca comum, mas ela deve ser feita em duas
vias (uma delas fica retida).
Streptococos – geralmente colonizam a boca, logo infecções da boca geralmente são causadas
por bactérias gram positivas.

Infecção de trato urinário – geralmente causada por bactérias gram negativas. A mais comum
de causar infecção é a E. coli, uma bactéria que coloniza o intestino naturalmente e pode chegar
até a o sistema urinário.

 É importante conhecer as bactérias que colonizam cada trato e as infecções que elas podem
causar.
- Antes de prescrever um antibiótico, é necessário levar em consideração alguns fatores para
que a escolha do fármaco seja adequada, tais como:

CONHECER AS CARACTERÍSTICAS DO MICRORGANISMO INFECTANTE

- É interessante saber também se é gram-positivo, gram-negativo, se é aeróbico, anaeróbico,

entre outras características do agente etiológico da doença.

- Faz-se, hoje, dois tipos de terapia antimicrobiana: terapia empírica e terapia alvo-dirigida.

- Nem sempre é possível isolar o microrganismo, mas existem bactérias que são mais
prevalentes em algumas infecções. Existe a antibioticoterapia empírica (escolhe o antibiótico
sem ter a certeza de qual o microrganismo causador da infecção; se não resolver a infecção, é
necessário isolar o microrganismo e fazer o tratamento alvo-dirigido) e a alvo-dirigida na qual
conhece o microrganismo causador da infecção (isola o microrganismo, faz cultura e identifica
exatamente o microrganismo e já tem as opções de antibióticos aos quais esse microrganismo
é sensível). Nem sempre faz o isolamento do microrganismo porque isso é caro, logo é
importante saber os principais microrganismos causadores de determinadas infecções.

- É necessário escolher antibióticos que possuam espectro de ação para o microrganismo

infectante.
CONHECER A SUSCEPTIBILIDADE DO MICRORGANISMO EM SER COMBATIDO PELO
ANTIBIÓTICO

- Saber o quanto um microrganismo é sensível a um determinado antibiótico (espectro de ação

para determinado microrganismo) – pode-se avaliar de acordo com o sítio de infecção, tem
bactérias que são mais comuns em determinados locais; já existem formas de avaliar
individualmente se o microrganismo tem ou não sensibilidade ao antibiótico, através do
antibiograma – colhe-se a bactéria numa placa com água (meio de cultura), onde a bactéria
cresce. Distribui-se discos de antibióticos e depois, avalia se tem ou não crescimento de
bactéria ao redor dos antibióticos (se houver crescimento ao redor, significa que ela é
resistente; se não houver crescimento, ela é sensível ao antibiótico).

- Deve-se saber se é sensível ou resistente, para tanto faz-se o antibiograma – cultiva a

bactéria na placa de Petri e adiciona discos embebidos em diferentes antibióticos nessa placa.
Se formar halo em volta do disco, significa que não houve crescimento bacteriano (a bactéria
é sensível ao antibiótico).

CONHECER CARACTERÍSTICAS RELACIONADAS AO PACIENTE (HOSPEDEIRO)

- Saber se o indivíduo já teve contato com o antibiótico anteriormente (saber se tem alergia;
se teve reação adversa considerável, como diarreia intensa e edema de glote).

- Saber a idade do indivíduo (alguns antibióticos são contraindicados para crianças e RN, como
o cloranfenicol – pode causar síndrome do bebê cinzento ocasionada pelo acúmulo desse
medicamento na pele do recém-nascido devido a uma excreção inadequada, deixando a pele com
aspecto acinzentado).

- Saber se a paciente está grávida ou não (tetraciclina é contraindicada para gestantes porque
ela se complexa com o cálcio dos ossos do feto e pode causar má-formação fetal, é
teratogênico).

- Saber como está o sistema imunológico do indivíduo – importante para saber se você vai
prescrever bactericida (mata a bactéria) ou bacteriostático (diminui replicação). Em
imunocomprometidos deve-se prescrever bactericida, porque o bacteriostático vai inibir a
replicação e o sistema imune não é capaz de eliminar esse microrganismo.

- Saber a função hepática e renal (existem antibióticos nefrotóxicos - cefalosporina;

aminoglicosídeos) e hepatotóxicos; fazer monitorização das funções renal e hepática se houver
necessidade de utilizar o medicamento). São órgãos importantes para metabolização e excreção
dos medicamentos e existem muitos antibióticos que são tóxicos para esses órgãos.

- Saber o sítio da infecção (existem bactérias mais prevalentes de causar determinadas

infecções, como E. coli nas infecções intestinais, S. pneumoniae nas infecções do trato
respiratório superior, gram-negativas no trato urinário).
- Eles atuam diretamente sobre os ácidos nucleicos, inibe replicação do DNA.

- Na célula bacteriana há uma cascata de reações que torna possível a replicação e síntese de
novos DNA.

- Existem sub-classes: sulfonamidas, trimetoprima, metronidazol.

SULFONAMIDAS

- Geralmente começam com o radical “sulfa”: sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfadimidina,

sulfasalazina.

ADMINISTRAÇÃO

- São medicamentos interessantes para ser utilizado por via oral, têm uma boa disponibilidade.

- Também existe por via endovenosa.

- A única Sulfa utilizada por via tópica é a Sulfadiazina de prata, muito utilizada em pacientes
com queimaduras para tratar infecções de pele (pomada).

ABSORÇÃO

- Esses fármacos são rapidamente absorvidos, ultrapassam a barreira hematoencefálica,

atingindo o SNC e o líquido cefalorraquidiano com facilidade. Podem ser utilizados para tratar
infecções no sistema nervoso central (SNC). Não são os mais usados, porque já existem
medicamentos mais novos e sua disponibilidade no SNC é baixa.

MECANISMO DE AÇÃO

- As sulfas inibem a síntese de ácido fólico na bactéria, o qual é importante para síntese de
DNA bacteriano. Portanto, elas inibem a replicação bacteriana, apresentando ação
bacteriostática.

- Na bactéria, o ácido fólico é produzido graças ao PABA (ácido para-amino-benzoico), que sofre
ação da dihidropteroato-sintetase e se transforma em dihidrofolato (ácido diidrofólico).

- Ácido diidrofólico sofre ação da dihidrofolato-redutase, se transformando em

tetraidrofolato (ácido tetraidrofólico), que é cofator para a síntese de DNA.

- Todas as sulfonamidas possuem semelhança estrutural com o PABA, portanto elas competem
com o PABA pela ligação à dihidropteroato-sintetase. Eles ganham tal competição e se liga a
essa enzima.
- Assim, a enzima é inibida e o PABA não se transforma em diidrofolato.

REAÇÕES ADVERSAS

- As Sulfonamidas podem causar reações adversas leves até mais intensas, em que o
medicamento precisa ser interrompido.

Reações adversas leves: náuseas e vômitos

Reações adversas graves: problemas hepáticos, reações de hipersensibilidade, cristalúria

(eliminação de cristais na urina, que são os metabólitos da sulfa).

* Para tratar cristalúria, é possível aumentar a ingestão de líquidos e alcalinizar a urina (os
cristais se solubilizam melhor na urina, sendo excretados com mais facilidade).

TRIMETOPRIMA

MECANISMO DE AÇÃO

- Age, também, inibindo a síntese de ácidos nucleicos na célula bacteriana – é bacteriostática.

- Para que a bactéria produza o seu DNA, ela precisa de PABA (ácido paraaminobenzoico) que,
dentro da bactéria, sofre ação da enzima DHF (dihidrofolato sintetase), que transforma PABA
em ácido dihidrofolato. O ácido dihidrofolato sofrerá ação da enzima di-hidrofolato redutase,
que transforma o ácido em tetra-hidrofolato, que é importante para a síntese de bases púricas
(dentro da célula bacterianas) e, consequentemente, a bactéria forma o seu DNA. Para o DNA
ser formado, essa cascata é imprescindível.
- Também inibem a replicação, ao inibir a síntese de ácido
fólico, mas faz isso ao inibir a diidrofolato-redutase. Dessa
forma, ácido diidrofólico não se transforma em ácido
triidrofólico. Então, também é um bacteriostático.

USO CLÍNICO

- Normalmente, as sulfas são utilizadas em associação com a

Trimetoprima para infecções respiratórias e urinárias. Elas
podem ser usadas em associação, chamada de clotrimoxazol.

- Bactrim é composto por sulfametoxazol + trimetoprima. A

trimetropima é um medicamento capaz de inibir a enzima
diidrofolato-redutase (ou sintetase), portanto ela potencializa
a ação da sulfa (não inibe todas as diidropteroato-sintetase, ainda ocorrendo um pouco de
formação de folato).

FARMACOCINÉTICA

- Absorção oral, atravessam barreiras, eliminação renal aumenta com pH ácido.

EFEITOS ADVERSOS

- Náuseas, vômitos, erupções cutâneas, alterações hematológicas.

- Pode causar anemia megaloblástica, pois a inibição do ácido fólico também pode acontecer nas
células do paciente e esse composto é importante para síntese de células do sangue.

* Tratamento: repor ácido fólico, pois vai ser utilizado só pelo paciente, a bactéria só utiliza
ácido fólico que ela mesmo produziu.

NITROIMIDAZÓLICOS

METRONIDAZOL

MECANISMO DE AÇÃO

- O Metronidazol possui um grupamento “nitro” na sua estrutura; ele é capaz de entrar na célula
bacteriana, onde, no seu interior, será metabolizado (sofre redução), fazendo com que o grupo
“nitro” se transforme numa substância citotóxica (para a bactéria), que se complexa com o DNA
da bactéria, lesando esse DNA. Ou seja, o Metronidazol se liga ao DNA bacteriano, lesionando-
o, gerando morte bacteriana. Ele vai desenovelar o DNA da bactéria, que já havia sido formado.
- A diferença que existe do Metronidazol para Sulfas e Trimetoprima é que: o Metronidazol é
um fármaco bactericida (lesão direta no DNA, ele mata a bactéria), enquanto as Sulfonamidas
e Trimetoprimas inibem a síntese de DNA, assim, são medicamentos que inibem a replicação da
bactéria, considerados medicamentos bacteriostáticos.

USO CLÍNICO

- Medicamento muito utilizado como antiprotozoário, mas, ele também é um antibacteriano. Seu
espectro de ação é interessante para bacilos anaeróbios GRAM-.

- Possui espectro de ação contra bactérias anaeróbias e contra alguns protozoários como
tricomonas vaginalis.

- Sinônimo: quinolonas.

- Exemplos: Ciprofloxacina, levofloxacina, norfloxacina – quase todos terminam com o sufixo

“oxacina”, a única exceção é o ácido nalidíxico (é pouco usado porque é muito antigo).

MECANISMO DE AÇÃO

- Para que ocorra replicação do DNA bacteriano, algumas enzimas básicas, como as helicases,
DNA-polimerase, são importantes, como a topoisomerase II e topoisomerase IV (para
replicação do DNA); a topoisomerase II também é chamada de “DNA-girase.

- As Quinolonas inibem as topoisomerases, sendo seu principal local de ação a inibição de

topoisomerase II em bactérias GRAM- (enterobactérias). Também podem inibir a
topoisomerase IV, nas bactérias GRAM +.

- Com a inibição, o DNA não se replica, assim, o DNA bacteriano não se multiplica 
medicamentos bacteriostáticos, pois impedem a replicação do DNA bacteriano. - Essa enzima
é responsável pelo espirilamento do DNA (é importante para que haja a replicação do DNA).

- Se o medicamento inibe essa enzima, ocorre inibição da replicação bacteriana.

USO CLÍNICO

- São interessantes para tratar bactérias gram-negativas. Mas podem ser usadas para
bactérias gram-positivas também.

- Todas as quinolonas têm espectro de ação para as enterobactérias.

- São os medicamentos de primeira escolha para o tratamento das infecções no trato urinário.
GERAÇÕES

- A diferença entre as gerações de quinolonas está na estrutura química e na farmacocinética.

Por exemplo, norfloxacino tem meia vida de eliminação mais curta do que a levofloxacino. Além
disso há diferença no espectro de ação (aumenta a cada geração).

- 1ª geração, principalmente ácido nalidixico, que foi o primeiro a surgir e tem ação contra
enterobactérias (TGI – são gram negativo). Seu espectro de ação é muito pequeno.

- A 4ª geração, além de tratar bactérias gram-negativas, também trata gram-positivas (cocos-

estreptococos, estafilococos) e bactérias anaeróbias.

Obs: Pseudomonas aeruginosa: principal bactéria causadora de infecções hospitalares. É gram-

negativa e possui difícil tratamento, pois é comum que elas possuam resistência.

- Norfloxacino interessante para ser utilizado para infecção urinária, pois é eliminado pela urina
então passam pelo sistema urinário onde podem agir.

 Saber de qual geração é o norfloxacino, ciprofloxacino e levofloxacino – são mais usados.

FARMACOCINÉTICA

- Bem absorvidos por via oral, meia vida variável, variando posologia.

Exemplo: Ciprofloxacino e norfloxacina tem meia vida de eliminação de 3h. O perfloxacino tem
meia vida de eliminação de 10h (tomado menos vezes ao dia).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

- Não devem ser tomadas juntamente com medicamentos que possuem íons metálicos como
alumínio, magnésio (antiácidos, leite), pois eles se complexam com as quinolonas e interferem
na absorção e disponibilidade, reduzindo a sua atividade farmacológica.
- Além disso várias quinolonas são inibidoras enzimáticas (principalmente ciprofloxacino – inibe
metabolismo de outros medicamentos que o paciente esteja utilizando, como a teofilina, que é
usado para tratar asma. O acúmulo de teofilina no organismo pode causar quadros de
intoxicação).

- Existem sub-classes: penicilinas, cefalosporinas, monobactâmicos e carbapenemicos.

- As Penicilinas e as Cefalosporinas são mais utilizadas, tanto ambulatorialmente, quanto em

ambiente hospitalar. Elas são mais sensíveis à beta-lactamase.

- Os Monobactâmicos (Aztreonam) e Carbapenemicos (Imipenem + cilastatina) são mais

utilizados em ambiente hospitalar. Essas duas classes são mais resistentes à beta-lactamase.
Usados quando o paciente não tem evolução com penicilina e cefalosporinas.

- Imipenem é associado com cilastatina sempre, a carbapenina é o imipenem, que cai na corrente
sanguínea e exerce seu mecanismo de ação. Mas na sua passagem pelo rim, há uma enzima que
vai degradá-lo, com isso, ele é associado com cilastatina, que inibe essa enzima. Cilastatina não
é um antibiótico, ela inibe a enzima renal que degrada o imipenem.

- Para que o medicamento seja considerado um beta-lactâmico, ele precisa conter o anel beta-
lactâmico na sua estrutura. Para exercer atividade antibiótica, é necessário o anel beta-
lactâmico, sem esse anel, ele perde a capacidade antibiótica.

MECANISMO DE AÇÃO

- Todos os beta-lactâmicos têm o mesmo mecanismo de ação: inibir a síntese da parede celular
bacteriana, assim, sem parede celular, a bactéria não sobrevive. Consequentemente, beta-
lactâmicos são medicamentos bactericidas.
- Inibem a transpeptidase, que é uma enzima capaz de produzir transpeptidação da parede
celular bacteriana (a parede é formada por carboidratos, que são ligados entre si por peptídeos
– ligações peptídicas). A inibição dessa enzima, então, inibe a formação da parede celular porque
não haverá formação das ligações peptídicas, logo a bactéria não sobrevive (bactericida).

- Atuam em bactérias gram positivas e gram negativas, porém o espectro de ação varia de
acordo com o tipo de beta-lactâmico.

- Existem bactérias capazes de produzir beta-lactamase que é uma enzima capaz de destruir
anel beta-lactâmico. Se utilizar um beta-lactâmico sensível à beta-lactamase em uma bactéria
que contém essa enzima, ele não exercerá seu mecanismo de ação. A beta-lactamase é
produzida principalmente por bactérias gram-negativas, mas também pode ser produzida por
bactérias gram-positivas.

- Penicilinas e cefalosporinas: são sensíveis às beta-lactamases (enzima produzida pela bactéria

que é capaz de clivar o anel beta-lactâmico). Isso é desvantajoso, pois reduz o efeito
farmacológico dessas classes de medicamentos. Já existem penicilinas resistentes a essa
enzima, mas a maioria ainda é sensível a ela.

- Monobactâmicos e carbapenemos: são resistentes à beta-lactamase. Então, esses

medicamentos são utilizados quando já se tentou utilizar outras classes de antibióticos, mas
não houve sucesso terapêutico. Aztreonam (principal monobactâmico- atividade contra bactéria
gram - anaeróbias) e imipenem (principal carbapenemo). O imipenem sempre é associado à
cilastatina (não é um antibiótico).

Obs: Quando o imipenem atinge a corrente sanguínea e chegam ao rim, existe uma enzima nesse
órgão que degrada esse antibiótico, por isso ele é associado à cilastatina (inibe a enzima renal
que degrada imipenem, aumentando a capacidade antibiótica do imipenem).
EXEMPLOS

- Amoxicilina (é uma penicilina): existe, na clínica, a associação de amoxicilina + clavulanato (não

é um antibiótico, é um inibidor de beta-lactamase, portanto potencializa a ação da amoxicilina).

- Ampicilina (é uma penicilina): ampicilina + subactam (inibidor de beta-lactamase).

PENICILINA

PENICILINAS NATURAIS OU BENZILPENICILINAS

- São as penicilinas G e V – as penicilinas G são usadas por via parenteral (intramuscular ou

intravenosa). Ela não sofre absorção no trato gastrointestinal, é degradada no TGI.

Penicilina G cristalina (potássica ou sódica) - utilizada por via EV em ambiente hospitalar. É

administrada por gotejamento e não em bolus, pois a penicilina G cristalina tem meia vida de
eliminação curta (30 minutos), então se injetar ela de uma vez na corrente sanguínea, sua
duração de ação será muito pequena, por isso é interessante administrar por gotejamento.

Penicilina G procaína (Despacilina) - meia vida de eliminação mais longa (24-48h), então ela
pode ser usada por via IM, pois ela fica como penicilina de depósito (é liberada na corrente
sanguínea aos poucos).

Penicilina G benzatina (Benzetacil) - é uma penicilina de depósito – é depositada no músculo

e liberada aos poucos na corrente sanguínea (duração de ação de semanas e início de ação mais
lento 6-8h da injeção). A desvantagem dela é a dor, mas a vantagem é que ela pode ser
administrada apenas uma vez, diferente do antibiótico por VO que deve ser tomado durante
vários dias. São eficientes para bactérias cocos gram-positivos.

Penicilina V (fenoximetilpenicilina – Pen-Ve-Oral) - é a única penicilina natural utilizada por

VO. É absorvida pelo TGI. Existe na forma líquida e na forma de comprimido.
Obs: Todas as penicilinas naturais possuem espectro de ação interessante para cocos gram +.
Ex: infecção de garganta geralmente é causada por estreptococos.

Obs: a dose de penicilinas naturais é dada é unidades internacionais. Exemplo: benzetacil pode
ser de 600.000 UI ou 1.200.000 UI. A penicilina V tem em comprimidos de 500.000 UI.

PENICILINA DE AMPLO ESPECTRO/ SEMISSINTÉTICAS/ AMINOPENICILINAS

- São muito utilizadas na clínica, pois possuem um espectro de ação contra gram + (cocos) e
melhoram o espectro de ação contra gram – (S. aureus, Streptococcus spp., Haemophilus
influenzae e Proteus mirabilis).

- Ampicilina e amoxicilina: podem ser usadas por VO, porém somente a ampicilina existe por via
parenteral (IM ou EV).

- Ampicilina e amoxicilina possuem o mesmo espectro de ação. Porém, clinicamente, a amoxicilina

é mais usada do que a ampicilina porque absorção não sofre ação de alimentos, ela tem uma
posologia mais interessante – a amoxicilina pode ser usada de 8-8h e a ampicilina deve ser usada
de 6-6h por VO, e a biodisponibilidade da amoxicilina usada por VO é maior do que da ampicilina.
Sendo assim, a amoxicilina é usada menos vezes por dia, o que aumenta a adesão ao tratamento.

Obs: Tanto penicilinas naturais quanto aminopenicilinas são sensíveis à beta-lactamase

(penicilinase), mas nem toda penicilina é sensível a essa enzima. Por isso são associadas a
inibidores de beta-lactamase (clavulanato, sulbactan).
PENICILINA ASSOCIADA COM INIBIDORES DE BETA-LACTAMASE

- Clavulanato vai inibir a enzima beta-lactamase que degrada o anel beta-lactâmico e não há
efeito do medicamento.

- Geralmente usa a amoxicilina pura e se o paciente não tiver melhora clínica, associa com o
clavulanato. A prescrição é 500 mg de amoxicilina com 125 mg de clavulanato.

- Ampicilina é associada com sulbactam e não tem por via oral, apenas endovenosa.

PENICILINAS PENICINILASE RESISTENTE

- São resistentes à beta-lactamase (penicilinase = beta-lactamase).

- Principais: meticilcina, nafciclina e cloxacilina.

- Meticilina: só é utilizada por via parenteral (IM e EV).

- Cloxacilina: usada por VO.

- Hoje, existe uma cepa de bactéria chamada MRSA ou MARSA – Staphylococcus aureus
resistente à meticilina. Essa cepa é resistente à penicilina penicilinase (consequências da
prescrição indiscriminada de antibióticos).

- Essas Penicilinas estavam tendo um espectro de ação muito pequeno para GRAM-, como
Pseudomonas aeruginosas, muito relacionada com infecções bacterianas hospitalares, de difícil
tratamento.

PENICILINAS DE ESPECTRO MELHORADO

- Tem espectro de ação aumentado, abordando inclusive a Pseudomonas aeruginosa (gram -,

causa muito infecção hospitalar, de difícil tratamento) e também Enterobacter, Proteus spp.,
Klebsiela e outros gram -.

- São utilizadas apenas por via parenteral (uso apenas em ambiente hospitalar).

- Carboxipenicilinas: carbenicilina, ticarcilina.

- Ureidopenicilinas: Piperacilina.
Obs: São sensíveis à beta-lactamase apesar de possuírem espectro para Pseudomonas. É por
isso que existem as penicilinas associadas aos inibidores de beta-lactamase.

- Os inibidores de beta-lactamase não são antibióticos; eles são usados para potencializar a
ação dos antibióticos sensíveis à beta-lactamase.

CEFALOSPORINAS

- Começam com o prefixo “Cef”.

- Possuem mesmo mecanismo de ação das penicilinas, pois ambos são beta-lactâmicos. Ou seja,
vai inibir a síntese da parede celular da bactéria, consequentemente a bactéria não sobrevive
– é um medicamento bactericida.

- Pacientes com alergia a penicilina também podem ser alérgicos a cefalosporina, porque eles
têm estrutura química muito parecida. O que ocorre é uma reação alérgica cruzada devido a
semelhança química.

- São subdivididas em gerações, pois à medida que aumenta a geração, maior o espectro de ação
para gram-negativas, mais novas as cefalosporinas, maior a resistência à betalactamase e
geralmente vai passando de oral para parenteral.

1ª geração (são as cefalosporinas mais antigas): cefalexina e cefalotina. Possuem grande

espectro de ação para bactérias gram + e pequeno para bactérias gram -. São sensíveis à beta-
lactamase.

2ª geração: cefuroxima e cefoxitina. Melhora o espectro para gram – e diminui para gram +.

3ª geração: cefotaxima e ceftriaxona. Aumenta o espectro para gram – e diminui para gram
+, o que não é benéfico.

4ª geração: cefepima. Mantém o espectro de ação para gram – e melhora para gram +. A partir
da 4ª geração as cefalosporinas já são resistentes à beta-lactamase.

5ª geração: ceftarolina. Tem espectro de ação para bactérias mais difíceis de serem tratadas,
como as cepas MRSA, bactérias produtoras de beta-lactamase.

 Resumindo: Cefalosporina de primeira geração tem espectro de ação maior para bactérias
GRAM+ e, com o passar da geração, o espectro de ação para GRAM- é melhorado. As
Cefalosporinas de quarta geração têm grande espectro de ação para bactérias GRAM+ e GRAM-
, além de terem uma resistência maior a beta-lactamase; as de quinta geração são para tratar
bactérias que não são tratáveis com Penicilinas (resistentes à beta-lactamase). À medida que
aumentam as gerações aumenta a resistência a beta-lactamase e aumenta o espectro de ação.
- As Cefalosporinas de primeira geração existem para serem comercializadas por via oral (ex:
cefalexina), mas, à medida que as gerações avançam, os medicamentos vão se tornando de uso
parenteral, até mesmo em uso hospitalar.

- Cefalosporinas de quinta geração como a Ceftarolina foi lançada para combater stafilococcus
aureus resistente a meticilina.

FARMACOCINÉTICA

- Podem ser usadas por via oral, mas a maioria é usada por via parenteral.

- Independente da via de administração, ao atingir a corrente sanguínea ela se distribui muito

rapidamente no nosso organismo, para vários tecidos inclusive SNC. Isso é importante, como
elas atravessam a barreira hematoencefálica podem ser usadas para tratar infecções a nível
de SNC. Geralmente é usado cefalosporinas de última geração, que tem um espectro de ação
mais ampliado.

REAÇÃO ADVERSA

- Qualquer cefalosporina é considerada nefrotóxica – precisa fazer provas de função renal

- A principal via de excreção das cefalosporinas são os rins, elas são excretadas por secreção
tubular. Quando o paciente tem uma função renal inadequada, por um problema renal de base,
quando ele usa cefalosporina a sua tendência é ficar acumulada no organismo, piorando a
nefrotoxicidade causando mais lesão renal no paciente.
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS

- Dependendo da geração engloba bactérias gram-positivas e negativas e pode ser usada para
tratar uma gama enorme de infecções: septicemia, pneumonia, infecção urinaria, meningite,
sinusite.

- Se for gram-positiva, prefere-se as de primeira geração, se for gram-negativa prefere-se as

de geração mais avançada.

- A síntese de proteínas é realizada pelo ribossomo. O ribossomo bacteriano, é chamado de

70S, o eucarionte é 80S.

- O 80S tem 2 subunidades: 40S (pequena) e 60S (grande).

- O 70S tem 2 subunidades: 30S (pequena) e 50S (grande).

 Aminoglicosídeos e Tetraciclinas – inibem subunidade 30S.

 Macrolídeos, Cloranfenicol e Clindamicina – inibem subunidade 50S.

- Os medicamentos que inibem síntese proteica, vão se ligar na subunidade 30S ou 50S, mas
eles não são totalmente seletivos. Quanto menos ele se liga na subunidade 40S e 60S, melhor,
porque nesse caso vai interferir menos na síntese proteica do hospedeiro.

TETRACICLINAS

- Elas são consideradas uma classe de medicamentos antibióticos: Tetraciclina, oxitetracilina,

doxiciclina, minociclina.

MECANISMO DE AÇÃO

- Elas se ligam na subunidade 30S do ribossomo bacteriano.

- Para ocorrer a síntese da cadeia peptídica, o RNA transportador chamado de RNA

transportador aminoacil, traz o aminoácido para ser incorporado na cadeia de polipeptídeo que
está sendo formado. Então, no sítio A, esse RNAt tem que se ligar para que o aminoácido faça
uma ligação com o último aminoácido.

- A tetraciclina se liga na subunidade 30S, se ligando na região em que o RNAt deveria se

acoplar, com isso, o RNAt não se liga, não há ligação peptídica com o ultimo aminoácido e não há
crescimento da cadeia polipeptídica, consequentemente a proteína não é formada e a bactéria
não consegue se multiplicar, logo esses medicamentos são considerados bacteriostáticos.

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA

- Participam de muitas interações medicamentosas: medicamentos e alimentos podem

prejudicar a absorção das tetraciclinas.
 Não deve ser ingerido junto com íons metálicos (cálcio, ferro, alumínio, magnésio) porque
dessa forma não são absorvidas e não chegam na corrente sanguínea como deveriam – é melhor
ser usada de estômago vazio.

 Alimentos podem tornar a absorção das tetraciclinas de maneira irregular.

 Sofrem distribuição ampla ao cair na corrente sanguínea e pode se complexar com íons no
organismo: complexa com o cálcio dos dentes, dos ossos, causando deformidades ósseas e
dentárias no paciente.

CONTRAINDICAÇÃO

- Como pode se complexar com íons no organismo, como o cálcio, é contraindicado para crianças
em fase de desenvolvimento ósseo e dentário e gestantes.

- Gestante se tomar tetraciclina, ela vai ultrapassar a barreira placentária, pode se complexar
com o cálcio do osso do feto que está sendo formado e pode causar deformidades ósseas no
feto.

FARMACOCINÉTICA

- Usada por via oral ou parenteral.

- A tetraciclina tem uma ampla distribuição, pode ser usada para tratar diversos tecidos, pode
ser usada para tratar tecido ósseo entre outros.

REAÇÕES ADVERSAS

- As reações adversas são consideradas mais leves, geralmente desconforto no TGI. Quando
usados em tempo prolongado, podem causar problemas renais e até mesmo problemas na medula
óssea, na produção de células sanguíneas: somente em períodos prolongados.

- Pancitopenia: redução drástica dos elementos figurados do sangue. É uma reação grave, mas
só ocorre se o paciente usa por um período de tempo prolongado.

- É considerado nefrotóxico – a maioria dos antibióticos (principalmente os que inibem síntese

proteica) são nefrotóxicos.

AMINOGLICOSÍDEOS

- São medicamentos que possuem estrutura química muito variável entre eles. Porém, todos
possuem o mesmo mecanismo de ação.

- Estreptomicina (muito usado em hospital), gentamicina, tobramicina, framicetina, netilmicina,

amicacina, neomicina.
MECANISMO DE AÇÃO

- Inibem a subunidade 30S do ribossomo bacteriano e causam um erro de leitura do RNA

mensageiro. Impedem a ligação ou a incorporação de aminoácidos na cadeia polipeptídica recém-
formada, vai formar proteínas defeituosas. Essa ligação é irreversível. As tetraciclinas podem
ligar e desligar.

- São bactericidas dependendo da dose que são utilizadas. Em doses mais baixas podem ser
bacteriostáticos. À medida que a dose vai aumentando, se tornam bactericidas. Como causam
inibição irreversível, na grande maioria das vezes são bactericidas.

- Todos os aminoglicosídeos tem espectro de ação interessante para bactérias aeróbias. Eles
não têm atividade farmacológica boa para as anaeróbias. Para que o aminoglicosídeo entre na
bactéria, ele precisa ir no ribossomo, eles dependem de um transportador. Esse transportador
é dependente de oxigênio, consequentemente, se a bactéria é anaeróbia, esse transportador
não funciona e o medicamento não entra. Por isso, que não tem espectro de ação para bactérias
anaeróbias.

FARMACOCINÉTICA

- Eles não são absorvidos pelo TGI, ou seja, não existe nenhum que seja usado por via oral. Eles
são usados por via tópica ou via parenteral.

- Ele tem estrutura muito grande, é muito polar (hidrossolúvel) e tem cargas elétricas. Devido
a isso, ele não consegue passar membranas com facilidade. Não atravessa BHE, tem baixa
absorção e baixa distribuição nos tecidos.

USO CLÍNICO

- As pomadas são muito usadas. Pomada de neomicina, colírio de tobramicina.

- Devidas as suas características têm uso clínico limitado.

REAÇÕES ADVERSAS

- Quando usados por via sistêmica (quando caem na corrente sanguínea) podem causar efeitos
colaterais importantes.

 Ototoxicidade: tóxicos para as células do ouvido. Ele pode ter lesão das células cocleares do
ouvido causando surdez irreversível. Existem várias pessoas que tem problemas de ouvido por
uso de aminoglicosídeos. Além disso, os pacientes têm tontura, vertigem, falta de equilíbrio
porque esse medicamento além de lesar as células cocleares, causam lesão do órgão vestibular
do ouvido.

 Nefrotoxicidade: lesão nos rins, néfrons. Eles são muito nefrotóxicos. Tem que fazer sempre
a monitorização renal, Clarence de creatinina, ureia.

- Não são usados como primeira escolha, mas são uma opção terapêutica para quem não pode
usar os outros medicamentos ou quando os outros não estão fazendo efeito.

MACROLÍDEOS

- Eritromicina, claritromicina, azitromicina.

- São muito usados.

- Se o paciente tiver alergia a penicilina, uma alternativa interessante são os macrolídeos.

Porque a estrutura química e o mecanismo de ação são diferentes, não tem risco de ter reação
cruzada. Macrolídeo abrange as bactérias que a penicilina abrange e a estrutura química é
diferente.

- Eritromicina é um protótipo, os outros medicamentos foram feitos a partir dela, ela é o

modelo.

MECANISMO DE AÇÃO

- Todos os macrolídeos se ligam na subunidade 50S do ribossomo bacteriano.

- A 30S e 50S formam um sanduíche e vão lendo a fita de RNA mensageiro, buscando o códon
de iniciação. A leitura é chamada de translocação.

- Os macrolídeos se ligam na 50S e inibem a translocação dos ribossomos sobre a fita de RNAm,
a fita de RNAm não vai ser lida, os RNAt não vão trazer os aminoácidos, logo impede a
incorporação de novos aminoácidos na cadeia polipeptídica.
 A diferença entre os medicamentos é farmacocinética e interações adversas. O mecanismo
de ação é o mesmo: todos são macrolídeos.

ERITROMICINA

- Mais antigo.

Desvantagens farmacocinéticas:

- Pouco instável em ambiente ácido, sua absorção pode ser mais limitada do que de outros
medicamentos.

- Distúrbios no TGI: desconforto.

- Meia vida de eliminação mais curta: se for prescrita deve ser tomada de 8/8hrs. A meia vida
de eliminação é de 3 a 4 horas.

- Traz mais chances de efeitos colaterais, risco de alergia. Estrutura química mais antiga, pode
ser que o organismo reconheça como algo estranho.

- Tem mais risco de os pacientes desenvolverem resistência, por ser mais antiga mesmo, as
bactérias vêm desenvolvendo resistência por mais tempo.

AZITROMICINA

- Meia vida de eliminação de 24-30 horas.

- É usada apenas uma vez ao dia – aumenta a adesão ao tratamento.

- Gera menos desconforto gastrointestinal – é mais prescrita.

CLARITROMICINA

- Meia vida de eliminação de 9-10 horas.

- É usada de 12/12 horas.

- Também gera menos desconfortos gastrointestinais se comparado a eritromicina.

CLORANFENICOL

- Também se liga na subunidade 50S.

- Não deve associar medicamentos que inibem a ligação na subunidade 50S, eles podem competir
e o efeito farmacológico deles pode acabar reduzindo. Logo, não é interessante associar
cloranfenicol com algum macrolídeo.

- Várias vias: colírio, oral, parenteral.

- Ele ultrapassa facilmente as membranas, é amplamente distribuído para os tecidos, ultrapassa

BHE. Pode ser usado para infecções no SNC.

- É contraindicado para recém-nascidos porque pode causar a síndrome do bebe cinzento. Os

recém-nascidos não tem capacidade de metabolizar esse medicamento, que depende do fígado,
das enzimas hepáticas para ser metabolizado. Essas enzimas ainda não foram totalmente
formadas no recém-nascido, logo o medicamento fica acumulado do organismo desses pacientes.
Esse pigmento não é o maior problema, ele mostra que o paciente está acumulando o
medicamento. Além disso, a criança tem vômito, diarreia, queda da temperatura corporal,
flacidez da pele – ele tem efeitos sistêmicos.

- Em adultos, pode causar aplasia de medula óssea, podendo causar a anemia aplásica fatal,
caracterizada pela queda brusca das células da corrente sanguínea (pancitopenia). Isso pode
ser causado mesmo em doses terapêuticas – deve sempre solicitar o hemograma.

CLINDAMICINA

- Também se liga na subunidade 50S.

- Tem atividade farmacológica interessante para bactérias anaeróbias. Outro medicamento

interessante para tratar essas infecções é o metronidazol (1ª escolha), se o paciente for
alérgico a esse medicamento ou não tiver resposta farmacológica com metronidazol, a
clindamicina pode ser usada.

- Clindamicina também é usada como alternativa para quem é alérgico a penicilina.

- Pode causar um efeito colateral importante: é capaz de causar colite pseudomembranosa. A

clindamicina além de eliminar o foco infeccioso do paciente, ela vai eliminar as bactérias do
TGI. Mas não são todas as bactérias sensíveis a ela, algumas bactérias permanecem,
destacando-se o Clostridium difficile que vai começar a produzir toxinas que causam inflamação
no colo chamada de colite pseudomembranosa. Isso é tratado com vancomicina.

- Usados apenas em hospital, só existe por via endovenosa.

- Em algumas situações o paciente toma para esterilizar o TGI e, inclusive, eliminar o

Clostridium difficile. Ela não é absorvida no TGI.

- Mecanismo de ação muito parecido com o das penicilinas. Ela inibe a síntese da parede celular
da bactéria. A diferença é que a penicilina tem sítio de ligação na transpeptidase e a
vancomicina se liga na D-alanina.

- Ambos inibem a síntese da parede celular, com sítios de ação diferentes, são bactericidas.
Sem parede celular a bactéria não sobrevive, acontece uma lise.

EFEITO COLATERAL

- A injeção rápida pode gerar a síndrome do homem vermelho: quando administrada de forma
rápida aumenta a liberação de histamina e o paciente vai ter urticária, coceira, vermelhidão,
hipotensão arterial.

- É nefrotóxica e ototoxicidade (monitorado por audiometria).

- Existem 2 tipos: B e E.

Polimixina E: também chamada de colistina. Pode ser usada para esterilizar o TGI, haverá
eliminação dessas bactérias do TGI sem que ela seja absorvida. Assim, é usada por via oral.

Polimixina B: infecção de pele, de ouvido, do olho, das mucosas.

- Medicamento com propriedades detergências – vão nos fosfolipídios de membrana da bactéria

e causa uma desestruturação. Eles atuam na membrana da bactéria. Como atua na membrana
tem um espectro melhor para bactérias gram negativas, que tem a membrana interna, parede
celular e membrana externa, como ela tem mais membranas é mais afetada por esse
medicamento.

- Tópica ou endovenosa – não tem por via oral, elas são catiônicas e não são absorvidas pelo TGI.

EFEITO ADVERSO
- Como age sob membranas, pode causar lesão nas membranas dos rins, desestabilizando os
fosfolipídios ali da membrana - é nefrotóxico.

 Paciente está internado e foi infectado por uma bactéria gram-negativo, por exemplo,
Pseudomonas aeruginosas. Nesse caso, é necessário usar a polimixina porque ela tem resistência
a muitos antibióticos. Ou então esse medicamento é usado para bactérias gram-negativas que
não teve melhora clínica com outros medicamentos.

 Estudar o capítulo do livro de farmacologia de Rang & Dale.

 Antivirais

DEFINIÇÃO

- Agente infeccioso formado por ácido nucleico (que pode ser RNA ou DNA).

- Não possuem mecanismo metabólico próprio - microrganismo intracelular obrigatório: ele

adentra na célula hospedeira e usa da sua maquinaria para conseguir se replicar.

COMPONENTES

- Material genético (DNA ou RNA).

- Possui capsídeo que protege material nucleico.

- Alguns tem bicamada lipídica com proteínas

específicas importantes (que variam de acordo
com o vírus). Exemplo: HIV tem a Gp41 e Gp120.

* Essas proteínas são importantes para

reconhecer proteínas presente na membrana da célula hospedeira para que o vírus penetre na
célula hospedeira e use da sua maquinaria para se replicar.

CLASSIFICAÇÃO

- Vírus de DNA: varíola, varicela, conjuntivite, herpes.

- Vírus de RNA: Sarampo, rubéola, hepatite, resfriado.

- Retrovírus de RNA: HIV (AIDS) - possui transcriptase reversa, que é capaz de formar DNA
a partir de RNA, ou seja, faz uma transcrição reversa.

MECANISMO DE INFECÇÃO

- Para infectar vírus precisa reconhecer a membrana da célula hospedeira, precisa penetrá-la,
depois muitos vírus sofrem desnudamento viral (libera material na célula hospedeira), há
replicação e ele precisa sair para infectar novas células.
- O antiviral ideal é capaz de interromper a replicação do vírus sem afetar significativamente
o metabolismo de células do hospedeiro. Atua sobre proteínas, enzimas e compostos específicos
do vírus, gerando menos efeitos colaterais.

- Obs: para tratamento do coronavírus já foi protocolado o remdesivir. Ele atua inibindo a
replicação do material genético.

MECANISMO DE AÇÃO

- DNA polimerase é uma enzima importante para replicação do material genético de vírus de
DNA. Ela incorpora (adiciona) nucleotídeos na nova cadeia de DNA recém-formada. Esses
nucleotídeos estão na forma de trifosfato de nucleotídeo (de adenosina, de citosina, de
timidina, de guanidina). Esses nucleotídeos são ligados entre si por ligação de fosfodiester e
formam a fita de DNA.

- DNA polimerase liga um trifosfato de nucleotídeo a outro por meio de uma ligação
fosfodiester. Quanto mais a DNA polimerase leva esses nucleotídeos, mais a cadeia vai
aumentando.

- Exemplo, paciente tem herpes labial (herpes simples 1), você receita uma pomada de aciclovir.
Esse aciclovir entra na célula infectada. Dentro da célula infectada, o vírus do herpes tem uma
enzima chamada de timidina quinase que é capaz de transformar o aciclovir em monofosfato de
aciclovir, outras enzimas o transformam em difosfato e trifosfato de aciclovir. Então, o
aciclovir fica na forma de trifosfato de aciclovir, com isso, dentro da célula infectada, o
trifosfato de aciclovir vai competir com o trifosfato de nucleotídeo pela ligação na cadeia de
DNA.

- O trifosfato de aciclovir ganha a competição e se liga na cadeia. Quando ele é incorporado na

cadeia de DNA, a cadeia para de crescer porque o trifosfato de aciclovir não faz ligação
fosfodiester com o nucleotídeo.

- Esses medicamentos impedem a replicação viral.

* Esse mecanismo de ação é o mesmo para todos dessa classe dos inibidores da DNA-polimerase

 Você tem a célula saudável, se usar aciclovir ele vai interferir na replicação do DNA da célula
saudável? Não, porque pra ele virar trifosfato de aciclovir ele precisa sofrer ação da timidina
quinase, uma proteína do vírus. Se não tem essa enzima na célula não há transformação do
aciclovir e não há inibição do crescimento da cadeia.

USOS CLÍNICOS

- Tratar herpes simples 1 (labial), 2 (genital), herpes zoster, varicela, citomegalovírus.

- Chamado de anti-herpético.

ACICLOVIR

- Barato, muito utilizado – disponibilizado pelo SUS.

- Usado por via tópica ou oral.

- Baixa biodisponibilidade 20-30% por via oral (a quantidade de aciclovir que chega no sangue
é muito baixa), então posologia é maior (1 cp 200 mg 5x ao dia durante 5 dias) – sua frequência
posológica é muito grande.
- Tem versão tópica, mas também deve ser aplicado 5x/dia por 5 dias.

- Por esse inconveniente, foi criado o valaciclovir

VALACICLOVIR

- É um pró-fármaco do aciclovir: pró-fármaco não tem atividade farmacológica inicial, precisa

ser metabolizado por enzimas no intestino e no fígado para se transformar em fármaco ativo,
que no caso é o aciclovir.

Obs: por isso ele não pode ser usado via tópica, pois precisa ser ativado.

- Maior biodisponibilidade – a quantidade de aciclovir que chega no sangue é maior, isso reduz
a frequência posológica.

- 1cp de 500mg de 12/12h durante 5 dias, menor posologia melhorando adesão ao tratamento.

PENCICLOVIR

- Só existe via tópica.

FANCICLOVIR

- Pró-fármaco do penciclovir

- Só existe via oral – precisa ser metabolizado para exercer a sua ação

GANCICLOVIR

- Usado para tratar citomegalovirose.

- Possui uma diferença no mecanismo de ação, pois o citomegalovírus não tem timidina quinase.
No caso ele tem a enzima fosfotransferase, que transfere grupo fosfato para ganciclovir, que
se transforma em monofosfato de ganciclovir, depois em trifosfato e ele vai inibir a DNA
polimerase: também compete com os nucleotídeos pela replicação do DNA.

- Pode ocasionar depleção de medula óssea: pancitopenia (diminuição de todas as células do

sangue). Por isso usado em casos de infecção mais grave por citomegalovírus.
- Usados para tratar doenças do vírus
da influenza (A e B principalmente)

- Para que o vírus entre na célula, são

necessárias proteínas que reconhecem
carboidratos da membrana da célula
hospedeira, como hemaglutinina que
reconhece a membrana das células
respiratórias do paciente e o vírus é
endocitado.

- O vírus precisa sair do endossomo e ir para o citoplasma dessa célula. À medida que o
fagossomo for adentrando a célula hospedeira, na membrana do vírus tem uma proteína M2 que
forma um canal de prótons (H+). O endossomo se funde com lisossomos que tem pH ácido
(hidrolases ácidas).

- À medida que os prótons vão entrando no vírus, esse vírus vai mudando o seu pH, ficando mais
ácido. Isso culmina no desnudamento viral, ou seja, o vírus perde o capsídeo e libera o material
genético dentro da célula. Esse material genético vai replicar na célula hospedeira, o vírus
precisa ser liberado da célula para infectar novas células.

- Para acontecer o desnudamento o vírus precisa da proteína M2.

- Para o vírus sair da célula ele tem outra enzima na sua membrana chamada de neuraminidase,
uma enzima que degrada os resíduos de ácido siálico na membrana da célula hospedeira. Com
essa degradação, o vírus é liberado da célula e infecta outras células.
Resumindo: para o mecanismo de infecção são necessárias 3 enzimas/proteínas:

 Hemaglutinina – reconhece a membrana das células e faz com que o vírus seja fagocitado.

 Proteína M2 – responsável pelo desnudamento e liberação do material genético.

 Neuraminidase – importante para a liberação do vírus da célula infectada.

AMANTADINA

- O fármaco Amantadina (usada hoje para tratar o Parkinson) foi desenvolvida para ser um
antiviral: ela bloqueia a proteína M2, impede entrada de prótons e consequentemente o
processo de desnudamento viral. Porém, amantadina só é utilizada para influenza A, pois o vírus
influenza B não possui proteína M2.

OSELTAMIVIR, ZANAMIVIR

- O fármaco oseltamivir e zanamivir inibem a neuraminidase, impedindo que novos vírus saiam
da célula e infectem novas células.

- O oseltamivir foi usado no tratamento da H1N1 e pode ser usado para influenza B.

- Oseltamivir é o princípio ativo do tamiflu.

- Coquetéis utilizam várias classes de medicamentos. O coquetel nada mais é que o paciente
tomar 3 ou mais medicamentos que inibam a replicação do vírus HIV.

- Coquetel pode ser usado para profilaxia – nesse caso deve ser iniciado em até 72h após a
infecção.
- Quando o paciente já tem HIV instalado, ele precisa usar esse coquetel para inibir a replicação
do vírus. HIV infecta muito as células do sistema imune causando uma imunossupressão. Quando
o paciente usa esse coquetel ele pode ter uma vida normal, sua carga viral pode ficar até mesmo
indetectável nos exames laboratoriais.

INIBIDORES NUCLEOSÍDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA

- Transcriptase reversa incorpora nucleotídeos na cadeia de DNA que está sendo formada a
partir de um RNA, ou seja, sua função é muito parecida com a da DNA polimerase.

- Medicamentos que inibem a transcriptase reversa são:

- Esses medicamentos entram na célula infectada por HIV, se transformam em trifosfato e

passa a competir com o nucleotídeo natural pela ligação na fita de DNA que está sendo formada.
Essa fita de DNA não vai crescer mais.
 INIBIDORES NÃO NUCLEOSÍDEOS DA TRANSCRIPTASE REVERSA

- Nevirapina, Delavirdina, Efavirenz.

- Eles inibem a transcriptase reversa, mas não competem com o nucleotídeo para essa inibição.
Isso se deve ao fato deles fazerem uma inibição alostérica da enzima, ou seja, se ligam em
outro sítio de ligação da transcriptase reversa. Quando há essa ligação, há mudança de
conformação do sítio de ligação da transcriptase reversa e o nucleotídeo não consegue ligar
mais.

Obs: Não necessitam de processamento intracelular para se tornarem ativos.

INIBIDOR DE PROTEASE

* Sempre terminam com o sufixo “navir”.

MECANISMO DE AÇÃO

- O vírus HIV para se replicar precisa sintetizar proteínas. As proteínas que ele sintetiza são
consideradas inicialmente imaturas, para elas se transformarem em maduras, precisam sofrer
ação das proteases virais.

- Esses medicamentos vão inibir as proteases. Com isso, ele inibe o amadurecimento das
proteínas do HIV, sem essas proteínas o vírus não replica e a carga viral do paciente diminui.

- Esses fármacos são antigos, presentes na maioria dos coquetéis.

- Estão caindo em desuso porque causam efeitos colaterais importantes, destacando-se

alterações metabólicas do paciente (altera metabolismo de glicose, de lipídeos). Pacientes se
queixam de redistribuição lipídica: tem gordura abdominal e na região do pescoço. Na região da
face o metabolismo de lipídeo é mais acentuado, gerando uma fácie característica.

- Outro efeito colateral é que causam muitas interações medicamentosas: pode causar indução
da CYP450

INIBIDORES DE ENTRADA

- Dividido em 2 subclasses:

 Inibidores de Fusão: T-20 (Enfuvirtide, Fuzeon®)

 Inibidores de CCR5: Maraviroc, Celsentri®

MECANISMO DE AÇÃO

- Inibem a entrada do vírus HIV na célula hospedeira.

- Na membrana do vírus HIV estão as proteínas Gp41 e Gp120, que reconhecem o receptor CD4,
CCR5, CXXR na membrana da célula hospedeira.

- Inicialmente, esse reconhecimento é feito de forma que a gp120 se acopla ao receptor CD4
presente na membrana do linfócito, quando isso acontece ela aproxima a membrana do vírus
com a membrana do hospedeiro, ocorre reconhecimento da gp41 para CCR5. Quando isso
acontece, a membrana do vírus se funde e o material genético do vírus é eliminado dentro da
célula hospedeira.

- Começaram a produzir medicamentos que bloqueiam esses receptores, por exemplo, o

medicamento maraviroc, um bloqueador de CCR5. Se bloquear CCR5, gp41 não reconhece e o
vírus não consegue entrar na célula hospedeira.

Obs: Há pessoas que nascem com mutação no receptor CCR5, então são imunes ao HIV. Paciente
curado - paciente portador do vírus HIV e recebeu transplante de medula óssea de pessoa que
tinha essa mutação.
 INIBIDORES DE INTEGRASE

- Vírus entrou na célula hospedeira, quando isso acontece vou precisar da função da
transcriptase reversa para transformar RNA em DNA. Esse DNA viral vai para o núcleo da
célula hospedeira e se junta com o DNA do hospedeiro, quem faz essa junção é a integrasse.

- A inibição da integrase viral impede a integração do DNA do vírus ao DNA da célula

hospedeira, impedindo que o vírus se replique.

- Ratelgravir: está sendo muito utilizado e distribuído pelo SUS, pois é um fármaco mais novo
que causa menos efeitos adversos.