Faculdade de Ciências de Saúde

Curso de Licenciatura em Farmácia

Cadeira de Toxicologia
4º Ano, 7o Semestre

Conferência 10
Duração: 100 minutos

Docentes: Dr Victor Nicobue

TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS

Benzodiazepinicos
• Toxicocinética,
• Toxicodinamica,
• Clínica
• Tratamento
 Objectivos de Aprendizagem
Ao final desta aula os estudantes devem ser capazes de:
 Caracterizar os medicamentos e explicar o seu
comportamento toxicológico;
 Descrever a Toxicocinética, toxicodinâmica e a fase
clínica dos medicamentos;
 Eleger um tratamento adequado para uma situação
clínica especifica.

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Introdução

 Os benzodiazepínicos são utilizados como

sedativos, hipnóticos, anticonvulsivantes,
relaxantes muscular, coadjuvantes anestésicos e
ansiolíticos.
 Esta extensa lista de indicações terapêuticas
explica a grande incidência de intoxicações por
esses fármacos.
 Toxicocinética (1)
 O uso de benzodiazepínicos pode ser oral, intramuscular,
endovenoso, ou retal. Independentemente da via de
administração eles passam rapidamente para o sangue,
alcançando concentrações plasmáticas máximas em 30 minutos
até cerca de 2 horas (em crianças, o pico plasmático é mais
rápido).
 Toxicocinética (2)
 Ao chegar na corrente sanguínea, a maioria dos
benzodiazepínicos se liga fortemente a proteínas
plasmáticas (por exemplo, o diazepan se liga numa
proporção de 80-100%) e se distribui uniformemente
pelos tecidos.
 Eles atravessam a barreira hematocerebral com
relativa facilidade - a concentração no liquido
encefalo-raquidiado é aproximadamente igual à
concentração da substância livre no plasma -, e
podem acumular-se na gordura corporal, pois são
lipossolúveis.
 Toxicocinética (3)
 A velocidade da distribuição depende da perfusão tecidual,
da ligação às proteínas e das características físico-químicas
de cada droga. O volume de distribuição é de,
aproximadamente, 1,5 L/kg.

 A biotransformação dos benzodiazepínicos é hepática, com

oxidação pelos sistemas enzimáticos microssomais
(citocromo P450) – relacionado a uma extensa lista de
interações medicamentosas). Subprodutos inativos e activos
são originados, esses últimos com efeitos sobre o sistema
nervoso central.
 Toxicocinética (4)
 A excreção é principalmente pela via urinária, como subprodutos livres
(cerca de 2% é eliminado sob a forma inalterada) ou conjugados
inactivos.
 A meia-vida desses produtos é variável e depende do agente, o que
permite uma classificação de acordo com o tempo de acção do produto:
I. acção ultra-curta (efeito quase imediato – exemplo: tiamilal),
II. acção curta (meia-vida inferior a 6 horas – exemplo: triazolam),
III. acção intermediária (meia-vida de 6 a 24 h – exemplo: estazolam,
lorazepam),
IV. acção longa.(meia-vida superior a 24 horas – exemplo: diazepam).
Toxicodinâmica (1)
 Seu mecanismo de acção mais conhecido é devido à facilitação e
potencialização do efeito inibitório mediado pelo ácido gama-
aminobutírico (GABA), ao se fixar em sítios específicos do sistema
nervoso central (receptor GABA-benzodiazepínico) com uma
afinidade que está estreitamente relacionada com a potência
neurodepressora.
O uso desse produto pode levar à
dependência física após uso
prolongado ou utilização de doses
muito elevadas.
Toxicodinâmica (2)
 Agem por agonismo aos receptores GABAA (ácido
gamaaminobutírico) aumentando a frequência de abertura
dos canais de cloreto, provocando hiperpolarização da
membrana e diminuindo a hiperexcitabilidade neuronal,
resultando em depressão generalizada dos reflexos da
medula e do sistema ativador reticular. Portanto, há risco
de coma e depressão respiratória.

 O zolpidem e a zoplicona são também agonistas nos

receptores GABA A, mas apenas naqueles contendo a
subunidade alfa 1 A.
 Toxicodinâmica (3)

 Quando há interrupção abrupta do uso dos

benzodiazepínicos podem ocorrer sintomas de abstinência
mais graves do que quando a interrupção é gradual.

 0s óbitos são raros, e geralmente estão associados com

outros medicamentos depressores do sistema nervoso
central ou depressores do sistema respiratório, ou até
mesmo com outros produtos que também tenham esses
efeitos, como por exemplo o álcool.
Clínica (1)
 É característica a depressão do sistema nervoso central,
com depressão do grau de consciência de grau variado
levando a sonolência, letargia, sedação, confusão mental,
ataxia e amnésia.

 Pode ocorrer acção de intensidade variável em relação à

depressão respiratória;
 Alguns efeitos no sistema cardiovascular, como
hipotensão, hipotermia e bradicardia;
Clínica (2)
 Alterações pupilares, como midríase, nistagmo e diplopia.
 Raramente a depressão do sistema nervoso central é
intensa á ponto de evoluir para coma profundo.

 Manifestações musculares podem ocorrer como hipotonia,

hiporreflexia e pode ocorrer também dificuldade de fala.

 Em alguns pacientes podem ocorrer reações paradoxais do

tipo de excitabilidade, com presença de excitação, euforia,
nervosismo, irritabilidade e insônia.
 Tratamento (1)
 Inclui inicialmente a assistência respiratória e
manutenção dos sinais vitais, como em todas as
emergências clínicas.

 Em caso de ingestão, a descontaminação está indicada,

porém deve-se evitar a indução de vómitos, pois o efeito
depressor do sistema nervoso central começa
precocemente.
 Tratamento (2)
 Apenas o uso de carvão activado quando a exposição é
em doses menores, de baixo risco, ou em outros casos, a
lavagem gástrica e posterior uso do carvão activado,
principalmente na superdosagem.

 No caso de hipotensão, medidas posturais podem

reverter, mas pode também ser necessário utilizar fluidos
endovenosos e vasopressores, assim como a manutenção
do equilíbrio hidro-eletrolítico;
Tratamento (3)
 Na hiperexcitabilidade paradoxal não é indicado o uso de
barbitúricos porque pode exacerbar o quadro ou
prolongar e intensificar o quadro de depressão
respiratória.

 Na crise de abstinência o indicado é utilizar doses

decrescentes de benzodiazepínicos de curta duração.
 Tratamento (4)
 O antídoto para a intoxicação benzodiazepínica é o
flumazenil: antagonista específico.

 O flumazenil bloqueia os efeitos centrais das substâncias

que agem nos receptores benzodiazepínicos, por inibição
competitiva, e reverte a sedação provocada por essas
substâncias, com melhora do efeito respiratório. No
entanto, este medicamento não substitui a assistência
respiratória.
 Tratamento (5)
 As indicações do uso do flumazenil são:

I. intoxicações graves onde não se conhece o agente

causador funcionando como teste terapêutico;
II. Intoxicações graves por benzodiazepínicos;
III. Intoxicações por benzodiazepínicos associadas à outros
agentes depressores, que podem causar tanto depressão
importante no sistema nervoso central quanto
depressão importante do sistema respiratório levando à
insuficiência respiratória;
 Tratamento (6)
IV. Finalmente intoxicações benzodiazepínicas graves em
crianças e idosos;
 Sua via de administração é sempre endovenosa e deve ser
diluído em solução de glicose a 5%, Ringer Lactato, ou cloreto
de sódio a 0,9%, e ser administrado lentamente.
 Fim

Prox:. Intoxicação por Paracetamol