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APOSTILA
PSICOFARMACOLOGIA
RESUMO DAS AULAS

a
Prof . Dra. Caroline Mendes

Principal referência: Rang & Dale; Farmacologia.

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CRONOGRAMA

Aula 1 Conceitos em farmacologia

Aula 2 Farmacodinâmica e farmacocinética

Aula 3 Neurofarmacologia

Aula 4 Fármacos antidepressivos

Aula 5 Ansiolíticos e hipnóticos

Aula 6 Fármacos antipsicóticos

Aula 7 Fármacos antiepiléticos

Aula 8 Abuso de substâncias

Aula 9 Transtorno bipolar

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AULA 1

Conceitos em farmacologia

 Fármaco: substância química de estrutura conhecida, que não seja um nutriente

ou ingrediente essencial da dieta, o qual, quando administrado a um organismo vivo,
produz um efeito biológico;

 Farmacologia: estudo dos efeitos dos fármacos no funcionamento dos sistemas

vivos; entender o que os fármacos fazem nos organismos vivos;

Como agem os fármacos

 As moléculas dos fármacos precisam exercer alguma influência química sobre a

célula, para produzir uma resposta;

 Alvo farmacológico: a interação do fármaco com a célula deve ser específica;

 Receptores farmacológicos: molécula alvo com a qual uma molécula de um

fármaco tem que se combinar para desencadear um feito específico;

 Quanto menor a potência de um fármaco, e maior a dose necessária, maior a

probabilidade de que outros tipos de ação, diferentes do sítio primário, também sejam
ativados; efeitos colaterais;

 Fármacos precisam exibir um alto grau de especificidade pelo sítio de ligação;

Interações fármaco-receptor

 Fármacos agonistas: ativam os receptores; afinidade – capacidade de se ligar ao

receptor; eficácia – capacidade de ativar o receptor;

 Fármacos agonistas parciais: menor eficácia; diferentemente dos agonistas

plenos, que produzem respostas máximas;

 Fármacos agonistas inversos: agente capaz de se ligar ao mesmo receptor que um agonista,
mas induzindo uma resposta farmacológica oposta.

 Fármacos antagonistas: combinam-se com o mesmo sítio sem causar ativação e

bloqueiam o efeito dos neurotransmissores sobre aquele receptor;

Dessensibilização e tolerância

 Dessensibilização: o efeito do fármaco diminui gradualmente quando ele é

utilizado de maneira contínua;

 Tolerância: redução da responsividade de um fármaco;

Podem ser devido:

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 Alteração em receptores, que induzem menores respostas ou redução da

quantidade destes receptores (exposição prolongada a agonistas);

 Alteração no metabolismo dos fármacos: maior degradação metabólica 

redução da concentração plasmática;

 Adaptação fisiológica;

Respostas imediatas e tardias

 Muitos fármacos agem diretamente sobre seus alvos produzindo uma resposta
fisiológica imediata. Se essa situação se mantiver, provavelmente causará alterações na
expressão de genes que darão origem a efeitos tardios;

 Alguns fármacos agem primariamente sobre a expressão de genes produzindo

respostas fisiológicas tardias;

 Fármacos podem agir pelas duas vias.

AULA 2

Farmacodinâmica e farmacocinética

 Farmacodinâmica: efeitos de um fármaco; diz respeito às ações farmacológicas e

aos mecanismos pelos quais os fármacos atuam (ou seja, aquilo que os fármacos fazem
ao organismo); ação dos fármacos.

 Farmacocinética: diz respeito aos processos de absorção, distribuição,

biotransformação e eliminação dos fármacos (ou seja, o que o organismo faz aos
fármacos). Consiste nas etapas de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação dos
fármacos.

Farmacocinética – Absorção e vias de administração

 Absorção: passagem de um fármaco do seu local de administração para o

sangue;

 Biodisponibilidade: percentual de aproveitamento, pelo organismo, de um

fármaco;

 Meia vida: tempo gasto para que a concentração plasmática ou a quantidade

original de um fármaco no organismo se reduza à metade; cada intervalo de tempo
correspondente a uma meia-vida, a concentração decresce em 50% do valor que tinha
no início do período;

Administração oral
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 Maioria;

 Mediado por transportadores ou difusão simples;

 Cerca de 75% do fármaco é absorvido em 1 a 3 horas;

Pode ser influenciado por:

 Motilidade do TGI; movimento excessivamente rápido pode comprometer a

absorção;

 Alterações no fluxo sanguíneo (estado alimentado ou hipovolemia);

 Interações medicamentosas podem afetar absorção;

 Biodisponibilidade: metabolismo de primeira passagem ou eliminação pré

sistêmica;

Sublingual

 Sabor do fármaco; efeito rápido principalmente se o fármaco for instável no pH

gástrico ou se for rapidamente metabolizado pelo fígado;

 Passam diretamente para circulação sistêmica sem entrar no sistema porta;

Administração retal

 Fármacos que devem produzir um efeito local ou sistêmicos; absorção pouco

confiável;

Cutânea

 Efeito local na pele; pode ter absorção e efeito sistêmico; adesivos de nicotina e
de hormônios; não tem metabolismo de primeira passagem;

Administração por injeção

 Via mais rápida e confiável;

 Via cutânea ou via intramuscular; absorção depende do local de injeção e do

fluxo sanguíneo local;

 Biodisponibilidade geralmente de 100%;

 Injeção intratecal: espaço subaracnóide; agulha de punção lombar; tratamento de

alguns tipos de leucemia, anestesia, analgésicos, fármacos que atravessam a BHE muito
lentamente;

Metabolismo e eliminação dos fármacos

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 Metabolismo: biotransformação do fármaco em outra substância; metabólito;

pode ou não ter atividade biológica;

 Eliminação: saída dos metabólitos do organismo, principalmente pela urina;

 Metabolismo de segunda passagem (biotransformação) é importante para que o

fármaco seja eliminado do corpo, e está associado ao aumento da hidrossolubilidade,
para que este possa ser excretado pelo rim; metabólitos polares; enzimas hepáticas;
citocromo P450;

 Substâncias lipofílicas não são eficientemente eliminadas pelos rins; são

metabolizados em produtos polares.

AULA 3
Neurofarmacologia
Sistema nervoso central

 SNC: dentro do crânio e da coluna vertebral; apresenta a grande maioria das

células nervosas (neurônios);
SNP: Distribuído por todo nosso corpo; apresenta principalmente o prolongamento dos
neurônios (axônios), chamados fibras nervosas, agrupados em nervos;

 Córtex cerebral: principal diferença entre humanos e outras espécies;

 Substâncias que atuam centralmente são as mais comumente administradas por

motivos não médicos (ex.: álcool, chá, café e maconha);

 Bases biológicas das alterações psiquiátricas; abismo entre compreensão da ação

do fármaco ao nível celular e nível comportamental;
Sinalização química no SNC

 Neurotransmissão: substância liberada por um neurônio que atua na membrana

de um outro neurônio, causando excitação ou inibição;

 Duas células principais no SNC: neurônio e glia;

 Unidade funcional do SNC; operam em conjunto, formando os circuitos ou redes

neuronais;

 Neurônios mielinizados apresentam bainha de mielina, que acelera a velocidade de

condução do impulso nervoso;

 Glia: mais numerosas; células de apoio, que mantém a estrutura nutrem os

neurônios; menor que os neurônios; não apresentam axônio; regulam concentração de
íons e neurotransmissores; formam as bainhas de mielina; fazem parte do sistema
imunitário do SNC.
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 BHE: Barreira hematoencefálica: Barreira de vasos sanguíneos ao redor do

SNC; protege o SNC, impedindo a entrada de algumas substânicas;

 Fármacos psicotrópicos: aqueles que afetam o humor e o comportamento;

Potenciais de ação

 Lei do tudo ou nada: ou tem potencial, ou não tem potencial;

 Todos os potenciais de ação são iguais; não diminuem seu poder enquanto
viajam pelo neurônio; transmissão de sinais a longas distâncias;

 Potencial de repouso ou de membrana: -70 mV;

 Despolarização de todos é por volta de +30 mV de amplitude; intensidade do

estímulo é interpretada pela frequência de disparos;

 Quanto maior a frequência, maior a liberação de neurotransmissores;

Origem do potencial de ação

 Um estímulo despolariza do proeminênica axônica ao seu limiar (-55 mV);

 Canais de Sódio se abrem e o Na fui para o meio intracelular;

 Conforma o Na vai entrando, a membrana celular vai ficando progressivamente

mais positiva e ocorre a passagem fora dos limites (potencial acima de 0 mV, ou seja,
sua polaridade foi revertida);

 Pico da despolarização: +30 mV. Neste ponto, os canais de Na começam a se

fechar e os canais de K, que são mais lentos, se abrem;

 O potássio, a favor do seu gradiente de concentração, começa a sair do

citoplasma (meio intracelular) e o potencial de membrana vai se tonando mais negativo;

 Os canais de potássio se fecham mais lentamente, criando uma hiperpolarização

(aproximadamente -90 mV); pós hiperpolarização;

 Conforme os canais de potássio vão se fechando, o potencial vai voltando ao seu

estado de repouso (-70 mV);

 O movimento de um potencial de ação através do axônio é denominado

condução; o fluxo de corrente elétrica é sempre para frente.

A informação passa de célula a célula através da sinapse

 Uma sinapse é o ponto no qual um neurônio encontra sua célula alvo;

 Possui 3 partes: terminal axônico da célula pré sináptica, fenda sináptica (espaço
entre as células) e a membrana da célula pós sináptica;
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 Células com muitos dendritos fazem muitas sinapses (10.00 a 150.000);

 Podem ser elétricas ou químicas;

Sinapses elétricas

 O sinal elétrico de uma célula passa para outra célula por meio de junções
comunicantes; condução mais rápida do sinal;

Sinapses químicas

 Grande maioria;

 Utilizam neurotransmissores para carregar a informação de uma célula para

outra;

 Síntese: corpo celular; o corpo celular sintetiza o material necessário e leva ao

axônio por meio do transporte axônico;

 Vesículas sinápticas estão presentes no terminal axônico; armazenam

neurotransmissores, que são liberados quando há um sinal;

Cálcio é o sinal para a liberação de neurotransmissores

 Ocorre por exocitose;

 Etapas: chega uma onda de despolarização no terminal axônico que possui

canais de cálcio que se abrem;

 O Ca do meio extracelular, fui para o meio intracelular a favor do seu gradiente

de concentração;

 Os íons de Ca ligam-se a proteínas regulatórias e iniciam a exocitose;

Ocorre a liberação de neurotransmissores na fenda sináptica; estes se ligam aos seus
receptores presentes na membrana da célula pós sináptica.
A atividade dos neurotransmissores é rapidamente finalizada

 Remoção ou inativação rápida do neurotransmissor na fenda sináptica;

 Várias vias: o neurotransmissor simplesmente se difunde ou é removido por

células gliais e sai da fenda sináptica;

 Podem ser inativados por enzimas;

 Pode ser devolvido para a célula pré sináptica (recaptação).

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Atividade
(para discutir em sala de aula)

1) Quando usamos anestésicos, como no dentista, eles interrompem o mecanismo de

transmissão do sinal da dor. O dentista aplica o anestésico na região onde o dente problemático
está. Esses anestésicos tem, geralmente, substâncias que reagem quimicamente com os
neurônios da região machucada, impedindo assim, que a sensação de dor seja transmita até o
encéfalo. Explique de que maneira estas substâncias são capazes de bloquear a dor.

2) A “Síndrome do Restaurante Chinês” foi descrita inicialmente na década de 60 e

relatava a ocorrência de sintomas como dor de cabeça, aceleração dos batimentos cardíacos e
sudorese, possivelmente, após o consumo de alimentos formulados com glutamato
monossódico, um ressaltador de sabor comumente adicionado a muitos alimentos. Além disso, o
consumo excessivo de glutamato monossódico por mulheres grávidas caracteriza um insulto
neurológico, podendo ser prejudicial ao desenvolvimento fetal. Levando em consideração os
principais neurotransmissores do nosso SN, por que você acha que um “simples” tempero como
Ajinomoto (rico em glutamato monossódico) pode ser tão prejudicial?

3) A POMC (pró opiomelanocortina) é uma proteína que, quando clivada, origina diversos
peptídeos, dentre eles, o ACTH, um hormônio que regula a secreção de glicocorticoides, como
o cortisol, liberado em situações de estresse. Reza a lenda que durante a guerra do Vietnã um
soldado, durante a batalha, teve seu braço mutilado e sequer percebeu. Além do cortisol, qual
outra substância neurotransmissora também é derivada da POMC?

4) A sibutramina foi sintetizado na década de 80 e sua proposta inicial foi para o

tratamento da depressão. Nestes pacientes, observou-se a redução significativa na ingestão de
alimentos e, como consequência, a redução do peso corporal, o que motivou a sua utilização
para o controle da obesidade. Seu mecanismo de ação baseia-se na inibição da inativação dos
neurotransmirrores de serotonina. Discuta de que modo isso poderia ocorrer.
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AULA 4

Fármacos antidepressivos

Depressão

 Tipo mais comum de distúrbio afetivo;

 Varia desde alterações leves (beirando a normalidade) até depressão grave;
 Está associada a outras condições psiquiátricas, como ansiedade, distúrbios
alimentares e dependências químicas;
Principais sintomas emocionais:
 Humor depressivo, pessimismo, apatia;
 Autoestima baixa;
 Indecisão, perda de motivação;
 Anedonia;
Principais sintomas biológicos:
 Retardo do pensamento e da ação;
 Perda de libido;
 Distúrbios do sono e perda do apetite;

Depressão Unipolar
 75% dos casos: depressão reativa;
 25% dos casos: depressão endógena;

Regiões encefálicas envolvidas

 Córtex pré frontal, amídala e hipocampo.

Teorias sobre depressão

 Teoria das monoaminas: principal; depressão pode ser causada por um défcit de
neurotransmissores de monoaminas (noradrenalina e serotonina);
 Inibidores da captura de noradrenalina e serotonina são igualmente eficazes
como antidepressivos;
 Efeito bioquímico é diferente de efeito antidepressivo; o primeiro, aparece muito
rapidamente (minutos ou horas), enquanto o segundo, leva semanas;
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 Isso sugere que adaptações secundárias adaptativas do cérebro, e não o efeito

primário do fármaco, são os responsáveis pela melhora clínica;
 libera CRH (hormônio liberador de corticotrofina) e estimula a hipófise a liberar
ACTH (hormônio adrenocorticotrófico), induzindo, finalmente a secreção de cortisol;
 Cortisol é mais elevado em pacientes depressivos;
 Teste clínico: teste da supressão de dexametasona: cortisol sintético; em
pacientes depressivos, apresenta maior tempo na queda;
 Monoaminas controlam a descarga de CRH no hipotálamo;
 Hipofunção das monoaminas e hiperfunção do CRH;
 Efeitos tróficos e neuroplasticidade: comportamento depressivo está associado à
redução de BDNF; antidepressivo eleva os níveis desta proteína;
 Elevados níveis corticais de glutamato;
 Depressão está associada à perda neuronal no hipocampo e córtex pré frontal;

Tipos de Fármacos antidepressivos

Inibidores as captura de monoaminas

 Inibidores da captura de noradrenalina. Inibe também a captação da dopamina.
Ex.: Bupropiona e reboxetina;
 Erva de São João, que contém hiperforina, que é um inibidor fraco da recaptação
de serotonina;
 ISCSs: inibidores seletivos da captura de serotonina. Ex.: fluoxetina, paroxetina,
sertralina;
 Alterações adaptativas crônicas: downregulation de alguns receptores de
monoaminas (principalmente beta1 e alfa2 adrenérgico);
 Níveis elevados de serotonina na fenda sináptica induzem menor inibição da
recaptação;
 ISCSs: grupo de fármacos mais comumentes prescritos; não causam a reação do
queijo; tratamento de depressão de grau moderado;
 Meia vida plasmática de 18-24 horas;
 Efeitos adversos: náusea, anorexia, insônia, libido e frigidez;
 ADTs: antidepressivos tricíclicos. Variam em sua capacidade de inibir a
recaptação da serotonina e da noradrenalina. Ex.: imipramina e desipramina.
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 Sugere-se que a melhora dos sintomas emocionais reflita ao aumento da

transmissão da serotonina e a melhora dos sintomas biológicos reflita ao aumento da
transmissão noradrenérgica;
 Metabólitos do ADTs também apresentam atividade farmacológica
 Efeitos adversos: sedação, confusão e falta de coordenação motora (primeiras
semanas). Boca seca, visão embaçada, constipação e retenção de líquido;
 Meia vida: 10-80 horas, sendo mais longo em idosos.

Inibidores da MAO (monoamino-oxidase)

 Inibem a MAO cerebral, aumentando assim os níveis de serotonina e

noradrenalina nas terminações nervosas. Ex.: fenelzina e maclobemida.
 MAO-A: degrada principalmente serotonina;
 MAO-B: degradada principalmente dopamina (usada no tratamento contra
doença de Parkinson);
 Efeitos adversos: ganho de peso, insônia, hepatoxicidade e reação do queijo
(resposta hipertensiva intensa a alimentos contendo tiramina);

Terapias de estimulação cerebral

 Os tratamentos de estimulação cerebral podem ser utilizados como auxílio

terapêutico de última escolha no caso de pacientes que não responderam ao tratamento
com fármacos antidepressivos;
 ECT: eletroconvulsoterapia; eletrodos colocados em cada lado da cabeça;
respostas rápidas; pode causar perda de memória por algumas semanas; envia impulsos
elétricos a regiões específicas do cérebro, alterando a atividade cerebral;
TMS: estimulação magnética transcraniana; não causa dano cognitivo; ativa ou inibe
determinadas regiões no cérebro, de acordo com o objetivo terapêutico.

 De maneira geral, estas terapias reestabelecem a função das áreas envolvidas na

depressão.
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Eficácia clínica
 Antidepressivos produzem benefícios significativos em pacientes com depressão
moderada a grave, sua eficácia não está clara nos casos de depressão leve;
 Depressão leve: melhor tratada com medidas que não envolvam fármacos;
 A eficácia e o tipo de fármaco variam entre indivíduos;
 Polimorfismos genéticos induzem melhor ou pior adaptação a um determinado
tipo de fármaco;
 Substâncias placebo;

Suicídio

 Relatos de antidepressivos de que antidepressivos aumentariam o risco de

suicídio principalmente em crianças e adolescentes;
 Potencial suicida: pensamentos e planejamentos suicidas, mas com tentativas
falhas;
 Aumenta apenas durante as primeiras semanas de tratamento;
 Risco é menor em adultos;
 Suicídio real muito mais raro.

AULA 5

Ansiolíticos e hipnóticos

 Ansiolíticos: fármacos para tratar ansiedade;

 Hipnóticos: fármacos para tratar a insônia;

Ansiedade

 Respostas normais ao medo: comportamentos defensivos, reflexos autonômicos

(aumento da FC), despertar e alerta, secreção de corticosteroides, emoções negativas,
etc.
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 Estados ansiosos: ocorrem as respostas ao medo, sem um estímulo específico;

Ansiedade patológica: tais sintomas interferem muito na vida do paciente;

Tipos de transtornos de ansiedade

 Transtorno de ansiedade generalizada: estado constante de ansiedade sem uma

razão clara;
 Transtorno de ansiedade social;
 Transtorno do pânico: crise súbita de um medo incontrolável; parece ter um
componente genético;
 Fobias: medos intensos a coisas específicas;
 Transtorno de estresse pós-traumático: ansiedade desencadeada por lembranças
de experiências estressantes;
 Transtorno obsessivo compulsivo: rituais compulsivos devido a um medo
irracional;
 Ansiolíticos: afetam o nível de inibição comportamental produzida por uma
situação de conflito;

Fármacos para tratamento da ansiedade

 Antidepressivos: ISRS (fluoxetina, paroxetina, sertralina) e inbidores da

recaptura de serotonina e noradrenalina; usados na ansiedade generalizada, fobias,
transtorno de estresse social e pós traumático;
 Em alguns pacientes pode ser necessário o uso de Inibidores da
monoaminoxidase (iMAO), estes pacientes devem ser orientados quanto à restrição de
alguns alimentos que se ingeridos podem causar grave crise hipertensiva;
 Benzodiazepínicos: ansiedade aguda, pode ser combinado com um ISRS;
 Buspirona: Agonista do receptor de 5HT1a; eficaz no caso de ansiedade
generalizada; Dias ou semanas para produzir seus efeitos (assim como os ISRSs); não
causa sedação ou falta de coordenação motora, nem tolerância ou abstinência;
 Fármacos antiepilépticos e antipsicóticos;
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 Antagonistas dos receptores beta adrenérgicos (propranolol): bloqueio de

respostas simpáticas periféricas, sem ação central;

Fármacos Hipnóticos

 Benzodiazepínicos;
 Anti-histamínicos;
Benzodiazepínicos (BZD)

 Clordiazepóxido – primeiro benzodiazepínico, sintetizado em1961;

 Estrutura química específica; alguns fármacos não apresentam tal estrutura
química, no entanto, atuam da mesma maneira;
 Diferenças no comportamento farmacocinético entre os benzodiazepínicos são
mais importantes que o perfil de atividade;

 Mecanismos de ação: Atuam em receptores GABAa; (ácido gama

aminobutírico);
 Aumentam a atividade de GABA ao seu receptor;
 GABAa são receptores que apresentam 3 subunidades (alfa, beta e gama); os
BZD ligam-se entre as subunidades alfa e gama;
 BZD ligam-se somente em receptores que apresentam as subunidades gama2,
alfa1, 2, 3 ou 5)

Principais efeitos

 Redução da ansiedade e agressividade;

 Indução de sono e sedação: diminui latência e aumenta duração do sono;
redução de sono REM; indicados para tratamento de insônia a curto prazo, pois ocorre
tolerância após 2 semanas de uso contínuo;
 Redução do tônus muscular: ação inibitória na medula espinhal graças suas
ações nos receptores GABAa; efeito relaxante;
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 Efeitos anticonvulsivos: clonazepam também pode ser usado para tratar

epilepsia;
 Amnésia: rohipnol – droga de estupro; vítimas não conseguem lembrar
exatamente do que aconteceu; BZD que se ligam aos receptores GABAa com
subunidade alfa 5;
 A terapêutica adequada é limitada a 4 semanas de uso.

Farmacocinética

 Por via oral: pico de concentração plasmática em 1h;

 Variam na duração da ação;
 Ação curta: hipnóticos; ação longa: ansiolíticos a anticonvulsivos;
 Metabólitos ativos: efeitos cumulativos;

Efeitos adversos

 Toxicidade aguda: BZD não são tão perigosos em superdosagem; na presença do

álcool (depressor do SNC) pode causar depressão respiratória grave;
 Efeitos colaterais durante o uso: sonolência, confusão. Amnésia e
comprometimento da coordenação;
 Tolerância: está relacionado ao número de receptores ocupados (dose) e pela
duração da ocupação do receptor (tipo de BZD); relacionado com o uso contínuo;
 Dependência: suspender abruptamente após semanas ou meses, induz ansiedade,
tonturas e sono perturbado devido ao aprofundamento do sono REM (sonhos);

Antagonistas e agonistas inversos dos BZD

 Flumazenil: antagonista competitivo; usado para reverter o efeito de

superdosagem;
 Agonistas inversos: ligam-se a receptores de benzodiazepínicos e exercem o
efeito oposto, produzindo aumento de ansiedade e convulsões;
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AULA 6

Fármacos antipsicóticos

 Transtornos psicóticos: incapacidade de distinguir entre a experiência subjetiva e

a realidade externa;
 Exemplos de transtornos psicóticos: Transtorno Esquizofreniforme, Transtorno
Esquizoafetivo, Transtorno Delirante e Transtorno Psicótico Breve;
 De uma forma geral, a pessoa com crise psicótica pode ter alucinações, delírios,
mudanças comportamentais e pensamento confuso como na esquizofrenia;

 Fármacos utilizados para tratar esquizofrenia (doença mais comum e debilitante

das doenças mentais);

 Também podem ser usados para tratar mania e outras alterações agudas do
comportamento;

 De maneira geral, são antagonistas dos receptores de dopamina;

Natureza da esquizofrenia

 Incidência: 1% da população;

 Indivíduos jovens na maioria dos casos, crônica, e apresenta um fator

hereditário;

Principais sintomas:

 Sintomas positivos: delírios, alucinações, alterações do pensamento,

comportamentos anormais e desorganizados, catatonia;

 Sintomas negativos: redução de sociabilidade, nivelamento das respostas

emocionais e anedonia (incapacidade de sentir prazer), déficit de função cognitiva,
ansiedade, culpa e depressão;

 Tentativas de suicídios em 50% dos casos; suicídio de fato, 10% dos casos;

 Geralmente jovens apresentam mais os sintomas positivos, e idosos mais os

sintomas negativos;

 Pode ser recidiva e remissiva, ou crônica e progressiva (inicio mais tardio);

 Dificuldade na atenção seletiva; não são capazes de selecionar quais estímulos

são importantes e merecem atenção;

Etiologia
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 Fatores genéticos e ambientais: diversos genes que predispõem à esquizofrenia,

mas pode ser necessária a exposição a fatores ambientais para que ocorra o
desenvolvimento da doença; Forte tendência hereditária;

 Genes relacionados com o desenvolvimento neural, conectividade sináptica e

neurotransmissão glutamatérgica;

 Fatores químicos e anatômicos: mau funcionamento de alguns circuitos

cerebrais; alterações na via mesolímbica estão associados aos sintomas positivos
(superatividade da via mesolímbica dopaminérgica - receptores D2) e alterações na via
mesocortical estão associadas aos sintomas negativos (redução da atividade na via
mesocortical dopaminérgica – receptores D1);

 Principais neurotransmissores: dopamina e glutamato;

Dopamina

 Anfetamina: aumenta a liberação de dopamina e induz comportamento típico

esquizofrênico;

 Doença de Parkinson (L-Dopa): induz alucinações;

 Em animais: liberação de dopamina induz o aparecimento de comportamentos

estereotipados;

 Agonistas de receptores D2: efeitos semelhantes à anfetamina;

 Antagonistas: eficazes no controle de sintomas positivos e prevenção na

alteração comportamental;

Glutamato

 Antagonistas do receptor NMDA: podem gerar sintomas positivos e negativos;

 Esquizofrenia: redução da neurotransmissão glutamatérgica;

 Animais transgênicos com redução de NMDA: comportamento estereotipado e

redução da interação social;

 Redução da atividade do receptor NMDA na via mesocortical: redução da

atividade de neurônios dopaminérgicos (sintomas negativos);

 Redução da atividade do receptor NMDA na via mesolímbica: induz maior

atividade de neurônios dopaminérgicos (sintomas positivos);

 Alvo terapêutico: fármacos que melhorem a função de NMDA, porém não em

nível neurotóxico;
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Classificação dos fármacos antipsicóticos

2 grupos:

 Antipsicóticos de primeira geração (típicos ou convencionais): os que foram

inicialmente desenvolvidos. Ex.: clorpromazina e haloperidol;

 Antipsicóticos atípicos: desenvolvidos mais recentemente. Ex.: clozapina e

risperidona. Causam menos efeitos motores adversos; seu uso pode beneficiar muitos
pacientes que não respondem ao tratamento com antipsicóticos típicos; atuam
principalmente nos sintomas positivos;

Propriedades farmacológicas

Receptores de dopamina

 Antipsicóticos que bloqueiam o receptor D2 (via mesolímbica); cerca de 80% de

receptores bloqueados;

 Fármacos bloqueiam também receptores D2 de outras áreas cerebrais (via

dopaminérgica nigorestriada), induzindo efeitos motores adversos; redução do prazer;

 Novos fármacos também apresentam agonistas parciais de D2 = redução de

efeitos motores adverosos;

 Podem piorar sintomas negativos graças ao bloqueio de D2 na via mesocortical;

 Fármacos antipsicóticos apresentam atraso no início de sua ação terapêutica,

porém o efeito sedativo costuma ser rápido;

Efeitos comportamentais

 Produz estado de apatia, redução de iniciativa, poucas emoções, lentidão a

responder estímulos externos e inibição das tendências agressivas.

Efeitos adversos

 Alterações motoras: bloqueio do receptor D2 na via nigroestriatal;

principalmente psicóticos de primeira geração; podem ser de 2 tipos:

 1) Distonias agudas: movimentos involuntários muitas vezes acompanhados por

sintomas de mal de Parkinson; principalmente nas primeiras semanas;

 2) Discinesia tardia: desenvolve-se depois de meses ou anos; 20-40% dos

pacientes tratados com antipsicóticos de primeira geração; movimentos involuntários
principalmente na face e na língua, mas também no tronco e nas extremidades, podendo
ser intensamente incapacitantes;
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 Efeitos endócrinos: o bloqueio de receptores D2 pode aumentar a concentração

plasmática de prolactina: edema nas mamas, dor e lactação, tanto em homens quanto em
mulheres;

 Outros efeitos adversos: sedação, hipotensão e ganho de peso;

Farmacocinética

 Concentração plasmática e efeito clínico é variável; dose ajustada na tentativa e

erro;

 Não há grande toxicidade aguda;

 Meia vida plasmática: 15-30 horas;

 Maioria via oral, e em situações urgentes, via intramuscular (meia vida de 2 a 4

semanas); minimiza problemas na aderência do tratamento;

Uso e eficácia clínica

 Uso: esquizofrenia, tiques motores, emergências comportamentais agudas e

soluço intravável;

 Eficácia: possibilita aos esquizofrênicos vida social mais normal; 2

inconvenientes principais:

 1) Nem todos pacientes respondem à terapia medicamentosa, provavelmente

graças a polimorfismos em receptores de dopamina e serotonina;

 2) Eficiente em relação aos sintomas positivos, porém ineficientes em relação

aos sintomas negativos;

AULA 7

Fármacos antiepiléticos

Natureza da epilepsia

 Epilepsia: grupo de alterações neurológicas, caracterizadas por convulsões

periódicas (despolarizações neuronais episódicas);

 Despolarização de alta frequência por um grupo específico de neurônios (foco);

pode propagar-se para outras áreas do cérebro;

 Epileptogênese: transmissão excitatória facilitada e transmissão inibitória

inibida;
21

 Nem todas as crises envolvem convulsões;

 Local da despolarização primária e o grau de sua propagação determinam os

sintomas que irão ocorrer: breve lapso de atenção, crise de ausência ou uma convulsão
completa;

 Os sintomas dependem da região do cérebro afetada;

 Incidência: 0,5 – 1% da população;

 Causas: idiopática, trauma, AVE, infecção, tumor, outras doenças neurológicas,

mutações genéticas (genes envolvidos no controle de potenciais de ação);

 Antiepilépticos: usados para tratar ou impedir convulsões;

Tipos de epilepsia

 Podem ser parciais ou generalizadas;

Crises parciais

 Podem ser classificadas como simples (se não houver perda da consciência) ou
complexa (quando ocorre perda da consciência);

 Despolarização local;

 Durante a crise, pode transformar-se em convulsão generalizada: crise parcial

com generalização secundária;

 Sintomas: depende da região cerebral envolvida;

 Se atingir o tronco cerebral, a crise parcial será complexa;

 Epilepsia psicomotoras: efeitos sobre humor e comportamento; despolarização

anômala geralmente em um único hemisfério; geralmente do tipo complexa

 Epilepsia jacksoniana: perda do controle motor, mas não da consciência;

geralmente do tipo simples;

Crises generalizadas

 Envolvem todo o encéfalo, inclusive sistema reticular (perda da consciência);

 Atividade elétrica anômala em ambos hemisférios;

Podem ser principalmente:

 Tônico clônica (grande mal): Perda da consciência seguida de contrações

sustentadas (tônica) dos músculos seguida de períodos de contrações musculares
22

alternadas com relaxamento (clônica). Forte contração da musculatura como um todo;

grito involuntário; respiração cessa (cianose); defecção, micção e salivação
involuntariamente, inconsciência;

 Crises de ausência (pequeno mal): crianças; mais frequentes; o paciente cessa o

que está fazendo (podendo parar de falar abruptamente), fixa o olhar em um ponto com
pouca ou nenhuma alteração motora; ficam inconscientes, mas depois recuperam-se
rapidamente, sem efeitos posteriores;

 Grande mal: fármacos atuam principalmente bloqueando canais de Na ou

potencialização de GABA;

 Pequeno mal: fármacos atuam bloqueando canais de cálcio tipo T;

Antiepilépticos (anticonvulsivos)

 Usados para tratar epilepsia e crises convulsivas não epilépticas;

 Geralmente controlam completamente a epilepsia (75% dos casos);

 Uso contínuo por muitos anos;

 Mecanismos de ação: objetivo - inibir a despolarização neuronal anômala;

potencialização de GABA, inibição da função de canais de sódio e inibição da função
de canais de cálcio;

 Potencialização da ação de GABA: fenobarbital e benzodiazepínicos -

potencializam a ativação de receptores GABAa, facilitando a abertura de canais de
cloro; vigabatrina – inibe a enzima GABA transaminase, que inativa o
neurotransmissor; tiagabina – aumenta a concentração do neurotransmissor na fenda
sináptica (inibe recaptação e destruição por células gilais);

 Inibição da função dos canais de sódio: afeta a excitabilidade da membrana

inibindo a abertura de canais de sódio (que induzem o potencial de ação); quanto maior
a frequência do disparo, maior o bloqueio;

 Inibição dos canais de cálcio: crises de ausência; bloqueiam canais de cálcio do

tipo T; este canal do tipo T induz a despolarização rítmica de neurônios talâmicos;

Principais Fármacos

 Carbamezapina: bloqueio de canais de Na; crises parciais complexas (epilepsia

psicomota); também usada para tratar dor neuropática e depressão bipolar; meia vida de
15 a 30 horas e metabólitos ativos; indutor de enzimas hepáticas e por isso acelera o
metabolismo de outros fármacos (contraceptivos e corticosteroides); poucos efeitos
adversos;
23

 Fenitoína: bloqueio de canais de Na; eficaz em muitas formas de epilpsia, mas

não nas crises de ausência (podem até piorar); liga-se à albumina, porém outros
fármacos podem influenciar nesta ligação, aumentando a sua quantidade livre; efeitos
adversos: confusão, hiperplasia gengival (crescimento excessivo da gengiva), erupções
cutâneas, anemia e teratogênese (anomalias uterinas);

 Valproato: baixa toxicidade e baixa ação sedativa; epilepsia infantil; eficaz em

muitas formas de epilepsia, inclusive crises de ausência; múltiplos mecanismos de ação:
inibidor fraco das enzimas que destroem o neurotransmissor GABA, efeito sobre os
canais de Na e de cálcio; principal efeito adverso: teratogênico, causando espinha bífida
e outros defeitos no tubo neural;

 Etossuximida: principal fármaco usado para tratar crises de ausência; bloqueia

canais de cálcio; poucos efeitos adversos (náuseas e anorexia);

 Benzodiazepínicos: convulsões agudas (estado de mal epiléptico – crises

contínuas); atua muito rapidamente; efeito sedativo; clonazepam – além de de atuar
sobre o receptor GABAa, também inibe canais de cálcio do tipo T; síndrome de
abstinência: exacerbação das crises convulsivas se o fármaco for retirado abruptamente;

AULA 8

Abuso de substâncias

 Substâncias escolhidos, não prescritos;

 Fármacos medicinais, não terapêuticos (nicotina e etanol) e substâncias

consideradas ilegais;

 Alteram humor e percepção;

 Varia entre as sociedades e entre indivíduos;

 Geralmente, o abuso envolve mais de um tipo de fármaco concomitantes;

 Principais efeitos: euforia intensa, melhora do humor, alucinações, estimulação,

sedação ou calma;

 Efeitos cerebrais agudos e crônicos;

 Agudo: alteração imediata no humor;

 Crônicos: fase negativa subsequente, dependência psicológica e fisiológica,

desenvolvimento de tolerância;

 Administração: injetar ou fumar, maior absorção;

24

Principais danos

 Todas causam danos em diferentes extensões;

 Danos em outros tecidos que não o cérebro (necrose do septo nasal);

 HIV devido via de administração;

 Flunitrazepam: droga do estupro (boa noite cinderela);

 Dependência e maior suscetibilidade a algumas doenças;

 Nutt et al., 2010: etanol, heroína e cocaína são as mais danosas; cannabis, LSD e
ecstasy, menos lesivas;

Dependência

 Quando a utilização da droga se torna compulsiva, tendo prioridade em relação a

qualquer outra necessidade;

 Desejo altera o estilo de vida;

 Prejuízos: incapacidade mental, lesão hepática (etanol), doenças associadas

(tabagismo), infecções (HIV), superdosagem e comportamento criminoso;

 Suscetibilidade à dependência apresenta componente hereditário;

 Induzem experiências gratificantes e reforço positivo;

 Reforço positivo: relacionado com uma recompensa; aumento da probabilidade

de um comportamento que esteja associado com a droga;

 Testes com animais: alguns ratos mostram-se mais impulsivos que outros;
apresentam menor taxa de expressão de receptores de dopamina no núcleo accumbens;

 Todas as substâncias relatadas ativam a via de recompensa;

 Via de recompensa: circuito neuronal que induz sensações prazerosas; aumento

de dopamina com estímulos prazerosos, causados muitas vezes por alguns alimentos,
pela atividade sexual e por estímulos ambientais agradáveis; drogas de abuso agem no
neurônio dopaminérgico, induzindo um aumento brusco e exacerbado de dopamina no
núcleo accumbens, mecanismo comum para praticamente todas as drogas de abuso.
Esse sinal é reforçador, associado a sensações de prazer, fazendo com que a busca pela
droga se torne cada vez mais provável;

 Sistemas mesolímbico e mesocortical funcionam paralelamente entre si e com as

demais estruturas cerebrais configurando o sistema de recompensa cerebral; dopamina é
o principal neurotransmissor presente nesse sistema;
25

 Drogas aumentam o nível de dopamina no núcleo accumbens;

 Opioides: redução de GABA na área tegmentar ventral  desinibição de

neurônios dopaminérgicos;

 Anfetamina e cocaína: atuam nos terminais dos neurônios dopaminérgicos do

accumbens aumentando a liberação de dopamina ou impedindo sua recaptação;

 Antagonistas de D3 (antagonistas de D2 – antipsicóticos- não induziram efeito

sobre abuso das drogas);

 Dependência psicológica: vivenciar de novo aquela experiência gratificante;

memórias de tais experiências induzem a recaída;

 Alterações na plasticidade sináptica: drogas alteram a formação da memória para

intensificar a lembrança da experiência;

 Dependência física: síndrome de abstinência; intervenção farmacológica; varia

em tipo e intensidade;

 Tolerância: queda no efeito; desenvolve-se ao longo do tempo;

NICOTINA E TABACO

 Cigarros: responsáveis por 98% do consumo de tabaco;

 18% da população fuma (1,1 bilhão de pessoas);

 Nicotina: principal substância farmacologicamente ativa; atua nos receptores

nicotínicos para acetilcolina (ACh); principalmente córtex, hipocampo (função
cognitova) e ATV (via de recompensa)

 Induz redução da sensibilidade a estes receptores e cronicamente induz o

aumento do número de receptores;

 Pequenas doses: causa o despertar; grandes doses: induz relaxamento;

 Efeitos periféricos: estímulo de gânglios autônomos e receptores sensitivos

periféricos no coração (aumenta liberação de adrenalina e noradrenalina) e no pulmão;
taquicardia; aumento da PA, sudorese, aumento da motilidade do TGI, sudorese;
aumento de ADH e redução do fluxo urinário, aumento da concentração plasmática de
ácidos graxos; aterosclerose;

 Grandes doses: bloqueio da transmissão ganglionar, e não estimulação;

26

 Hábito de fumar envolve rituais e fatores sociais; 2 ou 3 semanas, embora desejo

compulsivo persista por mais tempo;

 Abstinência física: aumento da irritabilidade, comprometimento do desempenho

em tarefas psicomotoras, agressividade e alterações do sono;

Farmacocinética

 Fumaça do cigarro: absorvida principalmente pelos pulmões; induz aumento da

concentração plasmática de nicotina;

 10 minutos fumando cigarro comum: concentração de nicotina aumenta (15-30

ng por ml); cai pela metade em 10 minutos (redistribuída pelo sangue e outros tecidos) e
mais lentamente nas 2 horas seguidas (metabolismo hepático);

Tratamento

 Terapia de reposição de nicotina: goma de mascar ou adesivo de nicotina;

acompanhado com terapia duplicam a possibilidade de sucesso;

 Agonistas de α4β2 nAChR; substitui a nicotina com efeitos adversos menores;

 Bupropiona: antidepressivo que inibe a recaptação de dopamina no accumbens;

ETANOL

 Consumo de etanol excede o que qualquer outra substância;

 Depressor do SNC, apesar de induzir aumento da atividade da via mesolímbica;

 Aumento da inibição mediada por GABA;

 Inibição da entrada de cálcio;

 Inibição da função do receptor de glutamato (NMDA);

 Aumento da liberação de glicina e da atividade de seu receptor) (glicina:

neurotransmissor inibitório);

 Efeitos comportamentais: fala arrastada, falta de coordenação motora, aumento

da autoconfiança e euforia; efeitos sobre o humor varia entre indivíduos;

 Metabólitos do etanol: neurotoxicidade; uso crônico; dano neurológico

irreversível;

 Inibe ADH e ocitocina (neurohipófise);

 Lesão hepática: toxicidade celular; aumento de gordura (esteatose) que pode

evoluir para hepatite (inflamação) e necrose; cirrose é o estágio final (fibrose);
27

 2-3 unidades por dia: aumento de HDL; redução de placas de ateromas;

 Farmacocinética: rapidamente absorvido; grande fração removida no

metabolismo hepático de primeira passagem;

 90% metabolizado pelo fígado;

 Tolerância: uso crônico induz no SNC alterações opostas aos efeitos agudos;
redução da densidade de receptores GABA, aumento de canais de cálcio e receptores de
glutamato;

 Abstinência física pode se desenvolver após 8 horas sem o consumo; tremor,

náusea, sudorese, febre e alucinações, crises convulsivas;

Tratamento

 BZD: abstinência aguda;

 Antagonistas de NMDA;

 Antiepiléticos;

AULA 9

Psicofarmacologia no transtorno bipolar

28

 Depressão bipolar: menos comum que a unipolar; oscilação entre depressão e

mania;
 Episódios de mania bipolar podem ser confundidos com episódios de psicose;
 Forte tendência hereditária;
 Vários fármacos são usados para controlar oscilações de humor características
da doença maníaco depressiva:
 Lítio;
 Vários antiepilépticos; Ex.: valproato
 Alguns fármacos antipsicóticos atípicos; Ex.: risperidona;
 Podem ser chamados de fármacos de estabilização do humor;
 BZD: também podem ser usados para acalmar, induzir sonolência e reduzir
ansiedade;
 Latência: efeitos demoram de 3 a 4 semanas para aparecer;

Lítio

 Controle profilático da doença maníaco depressiva;

 Monitoração constante da concentração plasmática e potencial para problemas
no caso de paciente com lesão renal e de interações medicamentosas;

Efeitos farmacológicos e mecanismos de ação:

 Concentração acima de 1,5 mm/l produz vários efeitos tóxicos; abaixo de 0,5
mm/l não tem efeito;
 Ainda não está claro como as alterações bioquímicas deste fármaco estão
associadas com seu efeito terapêutico;
 Lítio se liga aos canais de sódio nos neurônios; no entanto, não é bombeado para
fora pelas bombas de Na e K, acumulando-se, portanto, no meio intracelular;
 Altera as concentrações de neurotransmissores;
29

 Induz a alteração de diversas enzimas, o que resulta em: aumento dos níveis de
serotonina, diminuição dos níveis de norepinefrina, alterações nas concentrações de
dopamina, glutamato, GABA e de acetilcolina;
 Aspectos favoráveis: estabilização do humor (eutmia); melhora da função
cognitiva; aumento da neuroproteção: diminui redução da substância cinza, amígdala,
hipocampo e córtex pré frontal; diminui ação excitatória do glutamato e da dopamina,
aumento de GABA; aumento de ação antioxidante (grande estresse oxidativo durante a
crise de mania), aumento de BDNF (neuroproteção)ç modula enzimas pró-apoptóticas
(previne apoptose); neuroplasticidade.

Aspectos farmacocinéticos e toxicidade:

 Via oral;
 Metade de uma dose oral: eliminado em 12 horas;
 Restante: lítio captado pelas células: eliminado durante os próximos 7-14 dias;
 Lítio acumula-se lentamente durante 2 semanas (ou mais), antes do estado de
equilíbrio ser alcançado;
 Principais efeitos adversos: insuficiência renal, tremor, náuseas, vômitos,
diarreia, hipotireoidismo, inibição dos efeitos do ADH no rim (atua em enzimas que
bloqueiam receptores celulares), ganho de peso e perda de cabelo;
 Toxicidade aguda: diversos efeitos neurológicos, como confusão,
comprometimento motor, coma, convulsões e morte (3-5 mm/l).

Fármacos antiepilépticos

 Menos efeitos adversos que o Lítio;

 Bloqueio de canais de Na;
 Volproato e carbamazepina: crises agudas de mania e tratamento a longo prazo;
carbamazepina ineficaz na fase depressiva;
 Iamotrigina: prevenção de mania e depressão;

Fármacos antipsicóticos atípicos

30

 Fármacos de segunda geração desenvolvidos para o tratamento da esquizofrenia;

 Antagonistas de D2; eficazes principalmente sobre a mania;
 Usados em combinação com lítio e valproato.

ARTIGO

Depressão Unipolar e Transtorno Bipolar:

um espectro da doença depressiva?

A Depressão é a epidemia da atualidade. A prevalência do Distúrbio Depressivo Maior

é de 10 a 30% e a Depressão inserida na Doença Bipolar tem vindo a aumentar a sua incidência.
Ambos os distúrbios acarretam sérias implicações na morbilidade e na mortalidade. Os
distúrbios do humor são atualmente diferenciados entre Depressão Unipolar e Distúrbio Bipolar
dependendo do tipo de alteração do humor, severidade e evolução clínica. O maior fator de
distinção entre os dois é a presença de mania ou hipomania em alguma altura do seu curso
clínico. Pacientes com doença bipolar geralmente apresentam-se inicialmente com depressão e
no curso da sua doença podem estar neste estado cerca de 3 vezes mais do que no estado de
Mania/Hipomania. Na ausência dos sintomas de mania, é difícil de diferenciar entre doença
bipolar ou depressão unipolar. Este trabalho tem por objetivo perceber as duas depressões,
estabelecendo as semelhanças e as diferenças entre elas na tentativa de inferir a sua proximidade
como pertencentes a um espectro da mesma doença ou confirmando os conceitos atuais de duas
doenças distintas (Depressão Unipolar e Doença Bipolar). Podemos então conceptualizar duas
teorias: Depressão Bipolar e Depressão Unipolar como diferentes distúrbios ou Depressão
Bipolar e Depressão Unipolar como pertencentes ao mesmo distúrbio sendo a Mania um
distúrbio paralelo.
A classificação atual definida pelo Diagnostic and Statistical Manual of Mental
Disorders, 4ª edição (DSM-IV) considera que a Depressão Unipolar e a Doença Bipolar são
distúrbios qualitativamente diferentes no que concerne à sua etiologia e à sintomatologia. Será
importante esclarecer os conceitos de Episódio Depressivo Maior, Mania e Hipomania que
ajudarão posteriormente a estabelecer os vários diagnósticos das perturbações do humor. O
Episódio de Depressão Maior exige um período de pelo menos duas semanas, durante a maior
parte do dia, quase todos os dias, de humor depressivo ou perda de interesse (ou irritável em
crianças e adolescentes). Tipicamente, se não for tratado, tem uma duração de quatro meses ou
mais.
31

O Episódio de Mania é definido pela elevação anormal e persistente do humor,

expansivo e irritável durante pelo menos uma semana, a menos que exista hospitalização.

A Hipomania tem uma apresentação clínica menos severa que a Mania, duração inferior
(quatro dias) e geralmente não acarreta distúrbios sociais significativos nem necessita de
hospitalização. Não são vistos como negativos pelo doente pois a atividade, energia e
produtividade estão até acrescidas.
Depressão Unipolar: De acordo com o DSM-IV a classificação de Depressão Unipolar
inclui o Distúrbio Depressívo Maior (MDD) e o Distúrbio Distímico. O MDD é caracterizado
pela presença de um ou mais Episódios de Depressão Maior, sem história de mania ou
hipomania. O episódio termina quando deixam de se verificar os critérios completos para
Episódio Depressivo Maior durante pelo menos dois meses. Se durante este período ainda
existirem alguns sintomas, mas não os suficientes para classificar como Episódio Depressivo
Maior, então entende-se que o doente está em Remissão Parcial (vs Remissão total na sua
ausência). Por vezes a MDD é precedida pelo Distúrbio Distimico (10 a 25% dos casos). A
prevalência do DDM é de 5 a 9% para as mulheres e 2 a 3% para os homens. É mais comum
nos familiares de primeiro grau com este distúrbio. O Distúrbio Distimico é diferenciado do
MDD pela cronicidade, severidade e persistência dos sintomas. Os sintomas vegetativos são
menos comuns que na MDD. Dado o seu sentimento de autodesvalorização, o doente considera-
se uma pessoa desinteressante. Quando o primeiro episódio ocorre antes dos 21 anos, existe
uma maior probabilidade de vir a desenvolver Episódios Depressívos Maior. A sua prevalência
é de 6% sendo que, na idade adulta, as mulheres têm 2 a 3 vezes mais probabilidades de
desenvolverem a doença. A incidência é superior em individuos com história familiar (em
primeiro grau) deste distúrbio.
A Doença Bipolar foi dividido em Bipolar I, Bipolar II e Ciclotimia. A Doença Bipolar
I é caracterizado pela presença de história de Episódios de Mania, com ou sem história de
episódios depressivos maior. A recorrência é indicada por uma alteração na polaridade do
episódio ou por intervalo de dois meses livre de sintomas maníacos. A taxa de suicídio é de
cerca de 10 a 15% nesta doença, mas a ideação suicida é mais prevalente nas fases depressivas.
Está associada em muitos doentes a história de problemas pelo uso de álcool ou de outras
substâncias, essencialmente naqueles com início precoce de Disturbio Bipolar I. Estima-se que
10 a 15% dos adolescentes com Episódios Depressivos Maior recorrentes irão desenvolver
Doença Bipolar I. A incidência é aproximadamente igual nos homens e nas mulheres, contudo
nos homens é mais provável que o primeiro episódio seja maníaco enquanto nas mulheres será
um episódio depressivo maior e estes episódios ocorrem em maior frequência que os episódios
de mania (no homem a frequência é semelhante). A sua prevalência é de 0,4 a 1,6%. Uma
32

frequência de 4 ou mais episódios de alteração de humor por ano, ciclos rápidos, está associada
a um pior prognóstico. A existência de perturbações de humor em familiares biológicos em
primeiro e segundo grau está associada a uma maior incidência de doença bipolar assim como
numa idade de início mais precoce. A Doença Bipolar II exige um ou mais Episódios de
Depressão Maior e pelo menos um Episódio de Hipomania. A presença de um episódio maníaco
exclui o diagnóstico de Doença Bipolar II.
Os sintomas causam mal-estar clinicamente significativo ou deficiência no
funcionamento social, ocupacional ou em qualquer outra área importante. A informação de
pessoas próximas do doente é importante pois estes não se consideram afetados nem se
recordam de outros episódios de hipomania. O suicídio ocorre na fase de Depressão Major e
atinge uma taxa de 10 a 15%. A prevalência é de 0,5%. Parece ser mais prevalente em mulheres
e nestas verifica-se um maior número de ciclos rápidos e de episódios de Depressão Major
comparativamente com os episódios de Hipomania; já nos homens, estes episódios igualam-se.
Se houver referência de episódios maníacos, o diagnóstico deverá ser alterado para Doença
Bipolar I, o que se verifica em 5 a 15% dos doentes num período de 5 anos. Tal como na doença
Bipolar I, a história de perturbações de humor na família, está associada a uma maior incidência
de Doença Bipolar II. Aqui há também a Doença Bipolar sem outra especificação que inclui as
perturbações com características bipolares que não preenchem os critérios para nenhuma das
Perturbações Bipolares. Existe uma alternância muito rápida entre os sintomas maniacos e os
sintomas depressivos (apenas dias) que não podem ser classificados como Episódio Maníaco ou
Episódio Depressivo Maior.
A Ciclotímia é caracterizada por pelo menos dois anos com numerosos períodos de
sintomas hipomaníacos que não preenchem critérios para Episódio Maníaco e numerosos
períodos de sintomas depressivos que não preenchem critérios para Disturbio Depressívo Maior.
Dada a sua evolução crônica e flutuante, não há períodos ausentes de sintomas superiores a dois
meses. Durante os dois primeiros anos da doença, não poderá verificar-se Episódios de
Depressão Major, Mania ou Mistos. Os sintomas causam mal-estar clinicamente significativo ou
deficiência no funcionamento social, ocupacional ou qualquer outra área importante, sendo o
doente considerado imprevisível, inconsciente ou não merecedor de confiança. A sua incidência
é semelhante em ambos os sexos e a prevalência é estimada em 0,4 a 1%. É mais comum
quando se verifica uma história de Doença Bipolar I ou II nos parentes de primeiro grau. De
referir que todas as perturbações são distintas daquelas com os mesmos sintomas induzidas por
outros estados patológicos ou por substâncias. Quando o início das perturbações ocorrem na
idade adulta, dever-se-á suspeitar desta relação.
É importante realçar que o diagnóstico de doença bipolar não implica necessariamente
uma história de depressão. Os critérios de diagnóstico para a doença bipolar I requerem apenas
33

um Episódio de Mania. De fato, algumas investigações suportam a existência de Mania

Unipolar. Karkowski & Kendler demonstram que 33% de uma amostra de doentes com doença
bipolar sem tratamento não apresentaram alguma vez Episódios de Depressão Major.
Adicionalmente, Solomon et al, 2003, demonstrou sete casos de doentes com mania sem
episódios depressivos durante 20 anos de follow-up. Devemos ainda ter em conta que pelo fato
dos doentes deprimidos procurarem tratamento mais facilmente que os doentes maníacos, a
prevalência da Mania Unipolar está subdiagnosticada.
A fisiopatologia da Depressão Unipolar e da Depressão Bipolar tem como chave a
regulação do circuito emocional que envolve o córtex pré-frontal e suas ligações com a
amigdala cerebral, hipocampo e núcleos da base. A obtenção e estudo de imagens neurológicas
permetirá portanto estabelecer alguma relação entre estes dois distúrbios depressívos.
Investigações da função cerebral através do PET (positron emission tomography) revelam que
em ambas as depressões ocorre uma diminuição do fluxo sanguineo, do metabolismo e do
volume do córtex cerebral pré-frontal (Cuellar, 2005). Este achado verifica-se mais
frequentemente em doentes com história familar de Depressão. De referir que, num estudo de
doentes com Depressão Unipolar vs Controle, o volume do cortex pré-frontal e o seu
hipometabolismo demonstraram responsividade ao tratamento com antidepressívos (Yucel, et
al; 2009). Além disso, Dreverts, utilizando imagens de Ressonancias Magnéticas, demonstrou
uma redução da massa cinzenta nestas regiões em 48% de doentes com Depressão Unipolar e
39% de doentes com Depressão Bipolar.
Os núcleos basais (corpo estriado, globos pálidos, núcleo subtalâmico e substância
negra) têm funções no controle motor, cognição, emoções e aprendizagem. Foram descritas, nas
duas depressões, perdas de volume nos núcleos basais, associadas mais frequentemente às
depressões de aparecimento tardio e com maior cronicidade e severidade (Videbech, 2000). A
amigdala cerebral é a responsável pela expressão do medo, raiva e tristeza. A sua atividade
metabólica apresenta-se aumentada apenas nos estados depressivos da Doença Bipolar e na
Unipolar o que sugere ser característico deste estado (Drevert, 1999). O hipocampo é importante
na conversão a memória a curto prazo em memória a longo prazo e atua, em interação com a
amígdala, estando envolvido no registro dos padrões perceptuais e nas reações emocionais. A
Depressão Unipolar tem sido associada a uma atrofia desta estrutura num grau de 8 a 19% e
ainda a uma perda de células da glia no hipocampo e na amigdala cerebral (Sheline, 2002). Na
Depressão Bipolar, estes dados são ainda controversos sendo que alguns estudos apontam para
uma atrofia enquanto outros afirmam a preservação do hipocampo (Savitz, 2009). Assim, tanto
a Depressão Unipolar como a Depressão Bipolar parecem semelhantes na diminuição da
atividade do córtex pré-frontal e nas alterações da atividade límbica.
34

Neurotransmissores: Sabendo a importância de alguns neurotransmissores na regulação

do humor e comportamento e havendo evidência sobre o seu papel no desenvolvimento dos
distúrbios afetivos, é importante estudar aqui a sua contribuição para o desenvolvimento da
Depressão Unipolar e Bipolar. Várias observações apontam para a importância do déficit de
regulação da dopamina e da norepinefrina no processo patológico da depressão, nomeadamente
na perda de prazer e interesse. A Dopamina é um neurotransmissor sintetizado por células
nervosas que age no Sistema Nervoso Periférico e Central (encontrada em alta concentração nos
núcleos da base) promovendo, entre outros efeitos, o controle do movimento, a produção de
prolactina e a estabilização do humor e da cognição por via dos neurônios dopaminérgicos.
Estudos farmacológicos realizados em doentes com Depressão Bipolar afirmam uma
desregulação dopaminérgica ao mostrar que a bromocriptina, estimulante dos receptores
dopaminérgicos, melhora os sintomas depressívos. Este efeito não foi encontrado em doentes
com Depressão Unipolar.
A norepinefrina é encontrada, essencialmente, no tronco cerebral e no hipotálamo.
Encontra-se envolvida na regulação do humor e na resposta de ansiedade. O estudo da atividade
da norepinefrina tem sido conturbado pela sua variabilidade de acordo com os estresses
externos, resultando estes estudos em conclusões controversas. Contudo, quando equiparadas
estas circunstancias, este neurotransmissor parece apresentar níveis semelhantes na Depressão
Bipolar e Unipolar (Altshuler et al., 1995). A serotonina é formada a partir de um aminoácido
precursor, o triptofano, proveniente de alimentos que apresentam um alto conteúdo de proteínas.
Este neurotrasmissor tem um papel importante na regulação do humor, do sono, da atividade
sexual, do apetite, do ritmo circadiano, das funções neuroendócrinas e da temperatura corporal,
na sensibilidade à dor, na atividade motora e nas funções cognitivas. Há evidências substanciais
de um decréscimo na concentração da serotonina em ambas as depressões. Avaliações pós-
morte das zonas de recaptação da serotonina no cortex pré- frontal, revelam uma diminuição
significativa dos mesmos em doentes com Depressão Unipolar e Bipolar (Cuellar et al; 2005). A
medição dos metabolitos da serotonina no líquido cefaloraquidiano mostra níveis inferiores nos
doentes com Depressão Unipolar e Bipolar quando comparados com controle (Asberg et al,
1984).
Antecedentes psicossociais: Inicialmente era considerado que a Depressão Unipolar
seria uma reação a eventos vivenciados (Life Events) enquanto que a Depressão Bipolar seria
um resultado de alterações nos processos biológicos. Contudo, estudos recentes têm
demonstrado a influência do meio também na Doença Bipolar. Life events parecem ser
desencadeadores comuns de ambas as depressões sem prevalência em qualquer uma delas
(Hirschfeld et Cross, 1982). Isometsa et al., 1995, mostrou ainda que doentes com Doença
Unipolar ou Bipolar experimentavam o mesmo nível de stress antes de cometerem o suicídio. O
35

baixo apoio social é também associado a uma maior frequência de episódios de depressão em
ambas as doenças (Johnson et al., 1999).
No que concerne aos fatores psicológicos, nas duas depressões, a personalidade
neurótica parece estar associada a um aumento dos sintomas depressivos (Cuellar, 2005).
Adicionalmente, há uma ligação destes distúrbios com uma baixa auto-estima. Contudo, após
remissão do estado depressivo, doentes com Depressão Bipolar apresentam maior autoestima
que os doentes com Depressão Unipolar (Ashworth et al, 1985). Durante os episódios, ambos os
doentes tem iguais interpretações negativas sobre acontecimentos da vida.
A terapia cognitivo-comportamental (TCC) é uma terapia breve e estruturada, orientada
para a resolução de problemas, que envolve a colaboração ativa entre o paciente e o terapeuta
para atingir os objetivos estabelecidos. A terapia é geralmente utilizada no formato individual,
embora técnicas de grupo tenham sido desenvolvidas e testadas. Os objetivos da TCC são
educar pacientes e familiares sobre a doença, o seu tratamento e as suas dificuldades associadas;
ensinar os métodos para prever a sua ocorrência, a gravidade e o curso dos sintomas; facilitar a
aceitação e a cooperação no tratamento; oferecer técnicas não farmacológicas para lidar com
sintomas e problemas; ajudar o paciente a enfrentar os fatores stressantes que interfiram no
tratamento; estimular a aceitação da doença; aumentar o efeito protetor da família e diminuir o
trauma e o estigma associado à doença.
A TCC tem sido a abordagem mais amplamente estudada na Doença Bipolar. Vários
estudos evidenciam a eficácia desta técnica no tratamento destes doentes. Zaretsky et al. (1999)
compararam 11 doentes em tratamento com estabilizadores do humor com 11 doentes que
recebiam TCC padrão. Houve diminuição significativa dos sintomas depressivos em ambos os
grupos. Fava et al. (2001) avaliaram a TCC em 15 doentes que recaíram apesar de estarem sob
medicação. O tratamento consistiu em dez sessões de 30 minutos por semana, que focavam no
tratamento dos sintomas residuais e incluía psicoeducação, reestruturação cognitiva para os
sintomas depressivos, ansiosos e para a irritabilidade. Este tratamento mostrou-se eficaz no
tratamento de sintomas residuais e aumentou o tempo de remissão da doença. Um estudo
controlado, desenvolvido por Scott et al. (2001), avaliou 42 doentes com Doença Bipolar tipo I
e tipo II e demonstrou que a TCC diminuía, significativamente, os sintomas depressivos mas
não tanto os sintomas maníacos. Nesse estudo também se verificaram aumento da adesão,
redução no número de hospitalizações e melhoria no funcionamento global. Portanto, os estudos
têm demonstrado a eficácia da TCC no tratamento da Doença Bipolar, tanto na configuração
individual como em grupo.
Estudos apontam para a mesma eficácia na Depressão Unipolar. Blackburn et Moore
investigaram por dois anos doentes com pelo menos um episódio prévio de Depressão unipolar,
divididos em três tratamentos: manutenção com antidepressivos, terapia cognitivo
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comportamental na fase aguda e mensalmente como manutenção e o último grupo recebeu

antidepressivos na fase aguda e terapia cognitivo-comportamental de manutenção. Eram doentes
que, na sua maioria, apresentavam depressão moderada a grave e estavam em média no seu
terceiro episódio. Não houve diferença estatisticamente significativa na taxa de recaídas entre os
três grupos ao fim de 24 meses (31% para manutenção com AD, 36% para AD na fase aguda e
TCC de manutenção e 24% para TCC aguda e de manutenção). Evans et al descreveram uma
avaliação de doentes em terapia cognitivo-comportamental em comparação com doentes em
tratamento com Imipramina (antidepressivo tricíclico). Foram excluídos os doentes que não
apresentaram resposta inicial a qualquer um dos tratamentos. Dos doentes que realizaram TCC
por 3 meses, 18% recaíram, contra 50% dos que receberam Imipramina durante o mesmo
período e 32% dos que a receberam por 12 meses.
A observação de que muitos doentes bipolares apresentam menos oscilações de humor
quando mantêm um modo regular nas suas atividades diárias (sono, alimentação, atividade
física) levou ao desenvolvimento de uma psicoterapia chamada de Terapia Interpessoal e de
Ritmo Social (TIP/RS). A TIP/RS, além das técnicas utilizadas na terapia interpessoal, inclui a
psicoeducação sobre a Doença Bipolar e uma abordagem estruturada para a normalização dos
ritmos sociais, que são os padrões pessoais esperados de atividade e estimulação social. A
TIP/RS objetiva regularizar os ritmos diários do doente e, ao mesmo tempo, resolver problemas
interpessoais que afetam os seus estados de humor e a sua estabilidade de ritmos diários. Há
dois ensaios clínicos, que utilizaram essa técnica no tratamento da Doença Bipolar. O primeiro
estudo (Frank et al., 1997) demonstrou que os doentes que foram tratados com TIP/RS
apresentaram maior estabilidade dos ritmos sociais e dos ciclos sono/vigília em comparação
com os que não receberam essa mesma abordagem. Porém, um estudo posterior desse mesmo
grupo (Frank et al., 1999) não demonstrou diferenças nas taxas de recidiva ou de remissão dos
episódios depressivos ou maníacos durante um ano de tratamento.
As Intervenções com Familiares tem por objetivo modificar as interações familiares que
interferem no tratamento; psicoeducação dos doentes e familiares sobre a doença;
desenvolvimento de habilidades de comunicação e desenvolvimento de habilidades de resolução
de problemas. Miklowitz et al. (2000) realizaram um ensaio clínico com 101 doentes bipolares e
com os seus familiares. Os doentes do grupo experimental foram tratados com 21 sessões de
uma hora, realizadas na casa do doente, durante um período de nove meses, e eram avaliados
trimestralmente durante um ano. No período de seguimento, os doentes que receberam
tratamento psicoeducacional focado na família apresentaram taxas significativamente mais
baixas de recaídas e mais tempo livre de sintomas do que o grupo controle que recebeu uma
breve psicoeducação e intervenções em crises. Esse estudo demonstra a eficácia de intervenções
psicoeducacionais focadas na família no tratamento de doentes com Doença Bipolar.
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A Abordagem Psicodinâmica varia conforme as características de maior ou menor

integração social do doente no período entre as crises, o seu grau de motivação e a sua vontade
de compreender-se melhor na relação consigo mesmo e com a doença. Pressupõe que efeitos
benéficos possam ser obtidos pelo esclarecimento de processos intrapsíquicos que podem
desencadear ou perpetuar as oscilações de humor em doentes vulneráveis. Espera-se que tais
conflitos e mecanismos de defesa associados se tornem conscientes e que isso permita que
dificuldades emocionais stressantes possam ser antecipadas e controladas, ou que os conflitos
sejam resolvidos por meio de insights progressivos. Loeb e Loeb (1987) constataram a utilidade
da associação de lítio com a psicanálise para uma série de doentes bipolares pelo fato de que tais
abordagens permitiam aos doentes estarem conscientes do ressurgimento de fantasias e desejos
anteriores ao início do episódio maníaco que serviriam como um sinal para a necessidade de
aumento da dose de lítio. Os estudos que avaliaram a psicoterapia psicodinâmica individual
sugerem que essa abordagem, associada à medicação, pode ser eficaz no tratamento da Doença
Bipolar, porém são estudos baseados em relatos de caso, com limitações metodológicas e com
desfechos clínicos subjetivos.

Fatores genéticos
Embora haja relatos de casos familiares de depressão associados a regiões
cromossômicas do par 11 e do cromossomo sexual X, os resultados têm sido controversos
(Marshall, 1994). Provavelmente, o estudo das bases genéticas da depressão é dificultado pelas
diferenças existentes entre as concepções diagnósticas e pela heterogeneidade etiológica,
produzindo resultados ambíguos (Loehlin, Willerman e Horn, 1988). Estudos com famílias
demonstram que o risco de um parente de primeiro grau de um bipolar é sete vezes maior de ser
bipolar e três vezes maior de ser unipolar quando comparados com não-parentes de bipolar. Em
relação aos estudos com gêmeos, um resumo de cinco estudos desde 1975 apresenta valores de
concordância, para gêmeos monozigóticos (MZ), entre 53% e 75%, e entre 13% a 29% para
gêmeos dizigóticos (DZ). Estudos de adoção não são muito freqüentes para transtornos de
humor; no entanto, em uma investigação com 29 adotados que apresentavam transtorno bipolar,
foi verificado que 31% dos pais genéticos desses adotados apresentavam distúrbios afetivos,
valor bem superior à prevalência do transtorno nos seus pais adotivos, que foi de 12% (Lima e
Valada Filho, 2000). A busca de marcadores genéticos de localização conhecida que possam
indicar portadores de uma doença sugere haver diversas regiões pertencentes a diferentes
cromossomos, que podem estar envolvidas no transtorno bipolar. A região com maior
ocorrência de famílias afetadas é a Xq28 (região 28 do braço longo do cromossomo X). Outros
estudos indicam regiões dos cromossomos 4, 6, 13, 15, 18, 21 e 22, mas há a dificuldade de
replicação em outros grupos de indivíduos (Lima e Valada Filho, 2000). Os estudos com genes
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candidatos têm sido realizados em relação ao transtorno unipolar e bipolar. Esses genes são
assim denominados por codificarem proteínas que são reconhecidas pelo envolvimento na
fisiologia da característica investigada, e os estudos realizados visam a verificar se as diferenças
encontradas nos indivíduos podem indicar predisposições importantes. No caso específico do
transtorno bipolar, são pesquisados os genes relacionados à enzima tirosina hidroxilase, que
participa da síntese das monoaminas, assim como os genes associados à monoaminoxidase A e
B, que metabolizam a serotonina, a adrenalina e a dopamina. No entanto, as evidências
encontradas para esses candidatos não foram replicadas em outros estudos. Polimorfismos no
gene que codifica o receptor serotoninérgico 5-HT2A foram investigados em pacientes
bipolares. Embora as investigações tenham resultados interessantes, indicando a participação de
fatores genéticos sobre os transtornos de humor, a grande maioria desses resultados não foi
replicada em outros grupos de famílias analisadas (Lima e Valada Filho, 2000).