Farmacologia 06/10/20

Farmacocinética

OBS.: vias enterais (oral e retal) e

parenterais (todas que não são
enterais

🡺 Farmacocinética:
relacionada aos
processos pelos quais
um medicamento passa
no momento em que
ele é introduzido no
organismo
🡺 Farmacodinâmica:
forma como os
fármacos agem no
organismo para gerar
seus efeitos

Farmacocinética

1. Absorção

● Biodisponibilidade: fração da dose administrada que chega à circulação sistêmica

Em alguns casos, o fármaco é administrado na forma nativa e precisa ser metabolizado pelas enzimas
para gerar metabólito ativo -> Pró fármacos

Exemplo: Enalapril (inibidor da Enzima Conversora de Angiotensina no tratamento da

hipertensão sistêmica). O enaprilato que funciona de vdd.

● Fatores que afetam a absorção

- Propriedades físico-químicas dos fármacos:

1) Forma farmacêutica (comprimido, cápsulas, soluções): líquidos são mais rapidamente absorvidas pq o
princípio ativo já está solubilizado naquele meio, diferente de formas sólidas

2) Tamanho das partículas: as menores são absorvidas mais rápido

3) Lipossolubilidade X hidrossolubilidade

......Como é formada uma membrana? É uma bicamada fosfolipídica com a parte externa hidrofílica e a
externa hidrofóbica
A principal forma pela qual os fármacos atravessam a membrana é por difusão passiva dependente do
gradiente de concentração. Então moléculas menores, mais lipossolúveis e sem carga atravessam a
membrana com mais facilidade.

Como calcular o grau de lipofilicidade/solubilidade de um medicamento:

Coeficiente de partição óleo:água

Log P = Log concentração do fármaco na fase orgânica (óleo)

concentração do fármaco na fase aquosa

Quanto maior o número mais lipossolúvel

4) Grau de ionização do fármaco – pKa vs pH do meio

A maioria do fármacos são ácidos ou bases fracos, ou seja, não se dissociam completamente; só é capaz
de atravessar membrana a forma do fármaco que não tem carga

Fármaco ácido: quando ele tá num meio cujo pH é inferior ao pKa ele ganha um próton (H+) ele
fica na forma não ionizada/protonada (sem carga) e atravessa a membrana; no meio básico ele fica
ionizado e não atravessa a membrana.

Fármaco básico: quando ele tá num meio básico ele ganha um próton ele fica na forma
ionizada; quando ele perde o próton ele consegue atravessar a membrana porque está na forma não
ionizada.

**Sequestro pelo pH através de duplas camadas lipídicas. Noexemploilustrado, considere um fármaco

hipotético compKa=4. Embora seja um ácido fraco, está predominantemente em forma protônica (HA)
no ambiente superácido do estômago.Se o pH do estômago for de aproximadamente 1,paracada1.001
moléculas de fármaco,1.000 moléculas estarão em forma neutra e apenas 1 estará ionizada com carga
negativa. A forma protônica e neutra do fármaco é capaz de difundir-se através da barreira mucosa
gástrica para o sangue. Como oplasma sanguíneo temp pH de cerca de 7 (na realidade, é
7,4),eofármacotempKa4,a maior parte deste se encontra, agora, na forma ionizada (com carga negativa):
para cada 1.001 moléculas do fármaco, apenas uma está em forma protônica (e neutra), enquanto 1.000
estão ionizadas (e com carga negativa). A forma do fármaco com carga negativa perde a capacidade de
difundir-se através das duplas camadas lipídicas da mucosa gástrica, e ele se encontra efetivamente
sequestrado no plasma.

Equação de Henderson-Hasselbach

- Propriedades fisiológicas:

1) Área de superfície disponível para absorção

O intestino delgado é o principal órgão de absorção. Porém um paciente pode ter essa área de absorção
comprometida (ex.: by-pass do estômago e do intestino; retirou parte do intestino delgado)
2) Tempo de esvaziamento gástrico

O tempo que ele leva para chegar no intestino influencia no tempo de início da ação do medicamento
demora mais

3) Tempo de contato com a superfície absortiva

Por exemplo, na diarreia o medicamento não vai ser absorvido

4) Interação do medicamento com constituintes do TGI

Por conta dos processos de interação entre medicamentos e alimentos

5) pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção

A região deve estar bem vascularizada para que haja absorção. Em casos de choque e atividade física o
fluxo é diminuído.

** Todos os fármacos administrados por via oral estão sujeitos ao metabolismo de primeira passagem no
fígado. Nesse processo, as enzimas hepáticas podem inativar uma fração do fármaco ingerido. Qualquer
fármaco que sofra metabolismo de primeira passagem significativo precisa ser administrado em
quantidade suficiente para assegurar a presença de uma concentração efetiva na circulação sistêmica, a
partir da qual possa alcançar o órgão-alvo. Fármacos administrados por vias não enterais não estão
sujeitos ao metabolismo hepático de primeira passagem.

OBS.: Nos indivíduos com elevada massa corporal, tanto a área de superfície absortiva como os volumes
teciduais maiores disponíveis para distribuição tendem a remover a substância do local da administração
e aumentar a velocidade e a magnitude da absorção do fármaco. A velocidade de absorção de um
fármaco influencia a concentração local da substância (inclusive sua concentração plasmática) e o
período de ação da mesma

2. Distribuição

Depois de ser absorvido/administrado diretamente na circulação, o fármaco pode chegar a qualquer

local do corpo pois todos são perfundidos

Penetração no sistema nervoso central, os testículos e barreira plancentária

A distribuição é determinada por:

a) Perfusão (débito cardíaco e distribuição do fluxo): determina a velocidade em que os órgãos são
expostos aos fármacos, a concentração local entra em equilíbrio com a concentração plasmática
mais rapidamenten-> cérebro, coração, rins ; depois musculatura esquelética; depois tecido
adiposo e ossos
b) Afinidade tecidual
c) Características físico-químicas dos fármacos (tamanho, lipossolubilidade e grau de ionização)
d) Ligação a proteínas plasmáticas
 Os fármacos podem circular na forma livre ou ligados a proteínas, principalmente à albumina
(presente em maior concentração no sangue, muitos grupos funcionais ionizáveis e leva os
fármacos ácidos) e alfa-1 glicoproteína ácida (carrega os básicos)
OBS.: a ligação do fármaco a ptn é fraca e reversível, então quando a concentração de fármaco
livre diminui, uma parte das moléculas ligadas se dissocia e fica na forma livre.
Somente a fração livre é capaz de atravessar a membrana

Em que situação pode acontecer aumento na fração livre? Falta de proteínas plasmáticas. Mas
na maioria das vezes isso não é problema pq a mesma fração que é disponível para os órgãos
também vai pra eliminação.
OBS.: Fenitoína apresenta 95% de ligação com as proteínas e possui baixo índice terapêutico,
que significa que a dose para exercer efeito terapêutico é muito próxima da dose para
apresentar efeitos adversos.
Percentual do sitio de ligação ocupados é o percentual de todos os sítios presentes nas
proteínas plasmáticos que estão ocupados. Os fármacos que têm alto percentual são chamados
de deslocadores, que podem afetar o percentual de outros fármacos. Ex.: um antiepiletico com
alta afinidade pode deslocar um diazepam, por ex, e aumentar o poder sedativo deste.

***Sistema nervoso central

O processo de distribuição pra cá é diferente, se chama distribuição restritiva. Os capilares
dessa região são menos perfusivos, há a barreira hematoencefalica que possui uns
transportadores de efluxo, principalmente glicoproteína P. Eles jogam os fármacos pra fora do
cérebro.
Para um fármaco ter acesso ao SNC ele precisa ter um alto grau de lipossolubilidade.

3. Metabolismo
Metabolismo é o processo os fármacos são convertidos em metabólitos por meio de alterações
químicas por ação de enzimas inespecífica (não existe uma enzima para cada fármaco). O
objetivo é transformar os fármacos em compostos que sejam mais polares e por esses
compostos serem diferentes dos originais há uma diminuição ou interrupção da atividade
farmacológica.
O metabolismo no fígado pode tornar um fármaco ativo em -> inativo, ativo (menor atividade),
ativo (igual atividade) e ativo (maior atividade). Outras vezes um fármaco ativo/inativo pode se
tornar -> ativo (tóxico), ativo (pró fármaco)
Paracetamol: a maior parte dele, uns 85%, é metabolizado por reações de fase II e seus
metabolitos são inativos. Mas 5-15% é oxidado e gera iniquinona, que pode reagir com
proteínas e ácidos nucleicos, o que não é um problema para indivíduos saudáveis pq a
quantidade desse metabólito é pequena e pode ser detoxificado pela sua conjugação com a
glutationa. Porém, se for administrado com medicamentos que são indutores enzimáticos ou o
consumo crônico de álcool (que aumenta produção de CYPs – transformam em inoquinona,
além de normalmente serem desnutridos, o que diminui a quantidade de moléculas
antioxidantes). A superdosagem/intoxicação do paracetamol normalmente resulta em
insuficiência hepática aguda que pode ser fatal.

As reações de fase não precisam uma da outra para acontecer. Tem medicamentos que passam
direto para a fase II

Reações de fase I: fármaco é metabolizado e eliminado. Envolve reações de:

- oxidação (são as principais): mediada pela superfamília de enzimas citocromo p450 no retículo
endoplasmático. Principal CYP é a CYP3A4, que metaboliza mais de 50% de todos os
 medicamentos, e depois a CYP2D6 (OBS.: ela é suscetível a polimorfismos genéticos o que pode
gerar uma diferença nas respostas terapêuticas aos fármacos)
- redução
- hidrólise

Reações de fase II: a metabolização continua.

- conjugação: há adição de grandes moléculas aos fármacos. Ela é mediada pelas transferases

Exemplo: Fenitoína (medicamento anticonvulsivante) -> é altamente lipofílica para poder

atravessar a barreira hematoencefálica. Ela passa por reações de fase I, ganhando uma hidroxila
e se tornando mais hidrossolúvel. Em seguida, ela sofre uma reação de fase II, recebendo um
glicuronídeo, se tornando uma molécula farmacologicamente inativa para ser eliminada pela
urina.

● Fatores de afetam o metabolismo

Genética:
- Metabolizadores lentos: não possuem determinada enzima ou tem uma pouca funcional. Se
não metaboliza, não elimina -> acaba tendo maior concentração do fármaco -> predispondo o
desenvolvimento de toxicidade.
- Metabolizadores rápidos: tem o dobro da quantidade de enzimas do que o esperado -> o
fármaco é eliminado muito rápido do organismo -> pode não atingir a concentração mínima
necessária para que se tenha o efeito medicamentoso = sem efeito terapêutico

Idade: Muito jovem ou muito idoso tem menor atividade enzimática que pode afetar o
metabolismo de medicamentos

● Indução VS Inibição enzimáticas

O metabolismo pode ser influenciado por esses processos. Indução enzimática: se aumento a
quantidade de atividade das enzimas acelera o metabolismo e aumenta a velocidade de
depuração/eliminação do fármaco e menor concentração plasmática.
Inibição enzimática: na presença de inibidores enzimáticos há um retardo no metabolismo, o
que retarda a eliminação do medicamento no organismo e aumenta a concentração plasmática
- Fatores que contribuem para os processos de indução ou inibição enzimáticas: interações
medicamentosas, alimentos, fatores ambientais, tabagismo, etilismo.
Exemplo.: a toranja é um potente inibidor da CYP3A4
Felopidino é um bloqueador de canais de cálcio que precisa da CYP3A4 para ser metabolizado.
Tem a potencialização da resposta farmacológica esperada quando há a ingestão de suco de
toranja, justamente por ela inibir a ação da enzima necessária para metabolizar o felopidino,
predispondo a hipotensão no cara que tomou o suco e o remédio.

Fármacos altamente hidrofóbicos podem penetrar de imediato nas células (inclusive nos
hepatócitos), e o fígado metaboliza preferencialmente os hidrofóbicos. Entretanto, contém
numerosos transportadores da superfamília de carreadores humanos ligados a solutos (CLS),
que também possibilitam a entrada de alguns fármacos hidrofílicos nos hepatócitos. As enzimas
hepáticas têm a propriedade de modificar quimicamente uma gama de substituintes nas
moléculas dos fármacos, tornando-os inativos ou facilitando sua eliminação. Essas modificações
são designadas, em seu conjunto, como biotransformação. As reações de biotransformação são
 classificadas em dois tipos: reações de oxidação/redução e reações de conjugação/hidrólise.
(Embora as reações de biotransformação sejam frequentemente denominadas reações de Fase
I e Fase II, os termos mais precisos são oxidação/redução e conjugação/hidrólise)

4. Excreção
Excreção é o processo pelo qual os fármacos são removidos do organismo de forma
quimicamente inalterada ou na forma de metabólitos

Eles podem ser eliminados de maneira inalterada (principalmente os fármacos hidrossolúveis)

ou na forma de metabólitos. Alguns são eliminados pelo pulmão como alguns anestésicos
voláteis e etanol. Outra forma de eliminação é através do leite materno.
Filtração glomerular (forma livre –sem a albumina, pequenos e sem carga): os néfrons são as
unidades funcionais dos rins e são formados pelo glomérulo (funciona como um filtro) e pelo
sistema de túbulos. O fármaco que não for filtrado vai sair pela arteríola eferente mas podem
ser secretadas de maneira ativa no túbulo proximal por meio de dois transportadores OAT
(transportador de anions organicos)e OCT(transportador de cátions orgânicos). Essa fração que
foi filtrada chega no túbulo distal e parte do fármaco pode ser reabsorvida passivamente (então
somente moléculas sem carga vão ser reabsorvidas), voltando para a corrente sanguínea.
Reabsorção: moléculas não ionizadas (B e HA)
Excreção: moléculas ionizadas (HB+ e A-)

Estratégias para excreção:

Para aumentar a excreção de um fármaco ácido ->alcalinizar a urina - bicarbonato
Para aumentar a excreção de um fármaco básico -> acidificar a urina
Excreção biliar e fecal: acontece com fármacos que não são absorvidos.