Toxicologia 26/08/19 Ana Heleonor

Toxicocinética: Absorção de agentes tóxicos, Biodisponibilidade, e vias de administração.

Toxicocinética é o estudo da inter-relação dos processos cinéticos como Absorção, Distribuição,

Metabolismo E Eliminação dos toxicantes no organismo, em função da intensidade dos seus efeitos.

O estudo da toxicocinética nos leva entender o que o corpo faz com o Xenobiótico.

Estudos da Fiocruz mostram dados estatísticos dos casos registrados de intoxicação humana por
agentes tóxicos, estes estudos revelaram que o principal agente químico responsável por tais
intoxicações são Medicamentos.

Esquema geral da cinética mostra um fármaco ou uma substancia qualquer em uma determinada
dose, que precisa ser liberado para depois ser absorvido. Após absorvido, ele entra no
compartimento central e somente a porção livre que vai ter ação, ou seja, vai para o local
terapêutico, fica nos tecidos de armazenamento, chega no local de ação. O fármaco que não é livre
se liga em proteínas plasmáticas, sofre metabolismo e então é excretado.
De modo que o organismo precisa absorver, para ele chegar numa determinada concentração no
sistema, ser distribuído, para ter ação e ser eliminado. O efeito disso é a Farmacodinâmica que pode
ter um efeito clínico desejado/eficaz ou um efeito tóxico
Para a cinética avaliar as concentrações do fármaco e seus metabólitos nos diferentes
compartimentos/ tecidos, é preciso pensar em 3 situações importantes:

1) Via de Administração

2)Dose e posologia

Dose é quantidade (500mg) e posologia é quantidade/hora. (500mg/h)

3) Eliminação

Gráfico da concentração gerada por uma dose em função do tempo

- dose baixa – cara triste 🙁 pode ser feliz :) se tratar de um agente tóxico já que a dose é baixa.

- dose adequada – cara feliz 😊 efeito desejado

- dose elevada - Cara engrenhada :s ultrapassa as concentrações limites necessárias e ocorre efeito
adverso.

Absorção

É o processo de passagem de um composto químico do sitio de administração para a circulação

sistêmica e sua eficácia e velocidade vai depender da sua via de administração. Por isso o processo
endovenoso é importante já que não ocorre absorção, ele cai direto no sangue, portanto tem efeito
mais rápido.

Seja qual for o local de administração do composto químico, ele precisará passar por uma barreira
biológica para cair na corrente sanguínea e ser distribuído pelo corpo.

Biodisponibilidade (F)

É a fração da dose que chega no sistema de maneira inalterada, sem ter sofrido metabolismo por
exemplo.

Mede a extensão da absorção

[F ].[DOSE] - Que pode ser Absoluta e Relativa

 Absoluta: Compara vias de administração (quanto é a disponibilidade uma via extravascular)

– Na via endovenosa, não tem absorção, então a biodisponibilidade é de 100% .
 Relativa: É o estudo da bioequivalência de fármacos administrados pela mesma via, porem
em formulações diferentes.

É preciso considerar as perdas no processo de absorção, como acontece no metabolismo de

primeira passagem na via Oral.

*O Metabolismo de primeira passagem é a metabolização do fármaco no fígado antes de alcançar a

circulação sistêmica
AUC - ÁREA SOBRE A CURVA.

Perfusão Tecidual: É chegada de sangue no tecido.

FATORES QUE MODIFICAM A ABSORCÃO DO FÁRMACO:

--- Fatores dependentes do fármaco

1) Passagem através da membrana:

Considerar a composição da membrana e suas características lipoproteicas nas quais, a depender do

local, favorecem interações com as moléculas químicas, para que ela vença/atravesse a barreira
biológica e entre no sistema circulatório. Para isso existem os transportes de membrana.

 Transporte por difusão acontece através do gradiente osmótico.

*Difusão passiva: O tamanho e a característica lipofílica da molécula vai definir sua

permeabilidade pela membrana, quanto menor for seu tamanho, mais fácil será sua passagem.
((substâncias lipofílicas atravessam melhor a membrana celular.))
 Transporte paracelular (entre células)

DIFUSÃO MEDIADA POR TRANSPORTADORES

 Difusão facilitada, que acontece através de uma proteína que facilita essa passagem.
 O transporte ativo pode ocorrer
contra o gradiente de concentração.

 Transportadores de membrana:
transportadores de influxo: aqueles que favorecem a entrada de moléculas dentro da
célula.
transportadores de efluxo: favorecem a saída de moléculas químicas.

2) lipossolubilidade

A lipossolubilidade é um dos mais importantes determinantes das características

farmacocinéticas de um fármaco.

A medida da lipossolubilidade lipídica de uma droga é feita através do coeficiente de partição.

3) Estado de ionização e as influências do pH

A substância penetra melhor na membrana na sua forma não ionizada, então:

Um Ácido doa H+ para ficar ionizado e Base recebe o H+ para ficar não ionizada

pka é Coeficiente de dissociação ácida.

Quando se diz que o pka de uma substância é 5, quer dizer que em pH 5 existe 50% em estado
ionizado e 50% de forma não ionizada, em de forma de equilíbrio.

--Uma droga que o pka se iguala o pH ela começa a absorver a faixa não ionizada, e vai
entrando em equilíbrio na dissociação.
  Se for colocado um fármaco ácido em compartimento muito ácido a forma não ionizada
predominará e acontecerá absorção.
 Base em pH próximo do básico, estará na forma não- ionizada e acontecerá absorção.

Exemplo: Varfarina é um fármaco ácido, que tem pka 4,8, no estômago ela estará na forma não-
ionizada, então será absorvido e atravessará a membrana lipídica.

OBS: pka não diz se a substância é ácida ou básica. Ele mede a força do ácido e da base.

Observar o DUODENO pH 4.8 a 8.2em que se consegue fazer processo de absorção.

Exemplo: Sibutramina ao longo do trato gastro-intestinal. É uma amina, a tendência é de que seja
uma base. pKa = 7,5 (pK da sibutramina) pH = 1,5 (pH do estômago).
Então não será absorvida no estômago mas será absorvido no intestino.
pkb= pH + log10[ionizado]/[não-ionizado]

7,5 = 1,5 + log [BH+]/[B]

5 = log [BH+]/[B]
10^5 = [BH+]/[B]
100.000/1 = [BH+]/[B]

Significa que tem 100.000 partes de forma BH+ para cada 1 da forma B. Portanto a absorção é baixa
nesse meio.(ESTÔMAGO).

4) Forma Farmacêutica

A velocidade de ação vai depender da velocidade de sua absorção, que por sua vez está diretamente
relacionada com sua forma farmacêutica.
Solução oral (líquida)> cápsulas > comprimido.

-----Fatores dependentes do local de administracão.

Influência sobre a área de absorção e perfusão local

1)Gastrointestinal: bucal, gástrica, intestinal, retal

2)Respiratória: brônquica, alveolar, nasal, traqueal

3)Subcutânea

4)Intramuscular

5)Cutânea

6)Conjuntival

7)Peritoneal

8)Genitourinária: vaginal, uretral, vesical

Atenção: O ácido Salicílico mesmo sendo ácido, será melhor absorvido no intestino porque nesse
compartimento há maior área de absorção. (Absorção Intestino > Estômago). A absorção no
estômago acontece, porém em menor quantidade porque o fármaco ficará menor tempo nesse
compartimento.
Estômago: superfície 0,15m2 débito sanguíneo 0,15ml/min

Intestino: superfície 200 a 400m2, débito sanguíneo 1l/min (Tem maior área de absorção e maior
fluxo sanguíneo, isto aumenta a sua absorção.)

Estômago: superfície 0,15m2 débito sanguíneo 0,15ml/min

 Influência do alimento na absorção:

Para alguns fármacos evita-se alimentos para facilitar absorção, como hormônios
tireoidianos.
Fármacos como Albendazol (é anti-helmíntico) e na presença de alimentos gordurosos
aumenta absorção.

---- Fatores que modificam absorção.

1) Doenças
Doenças Celíaca e de Crohn – modificação da mucosa;
A absorção pode ser atrasada (amoxicilina), diminuída (tiroxina), aumentada (co-trimoxazola) ou
inalterada (indometacina).

--- Vias de administração e influencias na absorção.

Vai depender do tipo de ação desejada, rapidez desejada, natureza da medicação ou xenobiótico.

A) VIA ENTERAL: Oral, Sublingual, Retal

via Oral:

-VANTAGENS: Auto-administração : indolor, fácil e econômica

Segurança: remoção do medicamento

-DESVANTAGENS: Requer capacidade de deglutição: inconsc, pos-oper, crianças

Absorção variável (presença de aimento) , pH do TGI , Período de latência médio a longo.

Metabolismo de primeira passagem.

B) VIA PARENTERAL: Inicio mais rápido, alternativa em caso de vômito ou quando o fármaco é
desagregado no estômago. Ex : *Insulina é uma proteína grande e é degradada no estômago (suco
gástrico) quando administração é feita por via oral, por isso não existe Insulina em comprimido.

Podem ser: Intravenosa, Intramuscular, Subcutânea (ação lenta e contínua porque é um tecido
adiposo, como heparina), Intratecal.

Via Intravenosa: mais rápida de administração: não ocorre absorção.

A concentração plasmática máxima depende da velocidade de injeção

Exige: uso de soluções aquosas estéreis, fármaco dissolvido sem risco de precipitação.

DESVANTAGENS :Potencial perigo de superdosagem.

-Irritação da zona de administração. (Citoneurim, é hidrofílica, dói muito quando adm)

-Custo mais elevado.

-Necessidade de pessoal qualificado para administração.

Via Intramuscular

A velocidade de absorção depende: do local de injeção, lipossolubilidade do fármaco, pH do meio e

tipo de solução (aquosa/oleosa).

Tem rápido efeito, é de fácil aplicação (Antibióticos que precisam de horário regrado e concentração
precisa/efetiva.) e suas desvantagens são: dolorosa, não suporta grandes volumes, substâncias
irritantes.

C) OUTRAS VIAS: Inalatória, tópica, cutânea, mucosas, olho

Via Inalatória

Grande área de absorção e fluxo sanguíneo: rápidos ajustes da concentração plasmática.

-Utilizada para anestésicos gerais voláteis e gasosos

-Utilizada para fármacos que agem diretamente sobre os pulmões: broncodilatadores,

glicocorticóides.

-Podem produzir efeitos colaterais sistêmicos.

Via subcutânea:

Absorção lenta e constante - baixa irrigação sanguínea

Drogas que não sejam irritantes aos tecidos e não provoquem dor, é sada para administração de
hormônios, vacinas, anestésicos locais

Implante de Pellets sobre a pele.

Via Inalatória:

Grande área de absorção e fluxo sanguíneo: rápidos ajustes da concentração plasmática.

Utilizada para anestésicos gerais voláteis e gasosos

Utilizada para fármacos que agem diretamente sobre os pulmões: broncodilatadores,

glicocorticóides. (

Desvantagem: Podem produzir efeitos colaterais sistêmicos.

Via Pulmonar:
Absorve pequenas partículas, exemplo do caso da Boate Kiss, em que houve intoxicação por Cianeto
que são moléculas pequenas e lipossolúveis. E por Monóxido de Carbono, que se apresenta em
pequenas moléculas que se liga com a Hemoglobina.

Via percutânea:
Fatores que influenciam:

Ligados ao agente: lipossolubilidade, grau de dissociação, peso molecular, volatilidade, viscosidade

Ligados ao indivíduo: região da pele, integridade da pele, pilosidades locais, vascularização, área e
estado de hidratação

Ligados às condições de contato ou da exposição: duração e tipo do contato, temperatura local da

pele e do ambiente