18/09/2018

UNIVERSIDADE FEDERAL DA BAHIA

FACULDADE DE FARMÁCIA Polimorfismo
 incidência se dá entre 1-2% da
população população;
Polimorfismo, Eliminação e
Cálculos Cinéticos

Ana Leonor Pardo Campos Godoy

Polimorfismo – implicações
clínicas

Diferenciam em EM – metabolizador intermediário;

PM – metabolizaodor lento;
UM- metabolizador ultra-rápido

Luizon, M. R. et al Bases da Farmacogenética, 2010

Polimorfismo genético do Polimorfismo genético

CYP2D6 CYP2D6
fase I
Administração VLX
fase II
Administração Paroxetina + VLX
100 PM - Administração
Paciente 10 - Fase I VLX
PM- Administração
Paciente 10 - Fase IIParoxetina + VLX
METOPROLOL
Concentração Plasmática (ng/mL)

10

Metabolizadores lentos

1
Metabolizadores extensivos
0 10 20 30 40 50
Tempo (h)

Godoy et al; 2015

1
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O que acontece depois que um fármaco é

administrado?
EXCREÇÃO
(“Destino do Fármaco")

Liberação É o processo pelo qual os

Absorção xenobióticos (Fármacos) são
Distribuição removidos do organismo de forma
Metabolismo quimicamente inalterada ou na
forma de metabólitos.
Excreção

Excreção Eliminação
1. Excreção urinária 3. Ar exalado

Expressada por 2
2. Excreção fecal 4. Leite materno paramêtros toxicodinâmicos
1. Fração não absorvida
2. Excreção biliar
3. Excreção intestinal 5. Suor
4. Biotransformaçao Meia-vida Depuração
- Parede intestinal (t1/2 ) ou clearance
- Flora intestinal
6. Saliva

Plasma
pH 7.4
Meia Vida de eliminação Glomerulus
FILTRATION
[GFR = 120 ml/min]
É o tempo em que a concentração
do xenobiótico no sangue Proximal Tubule
t1/2 ACTIVE
leva para cair para a metade dos
SECRETION pump
valores originais
H20
0,693 0,693 x Vd pH
Distal Tubule
t½= = pKa
K Cl PASSIVE
REABSORPTION
+
Unidade tempo (min, h, dia)
Urine 1-2 ml/min; pH = 5 –7.8

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Fração da dose eliminada pelos

Excreção 1. Filtração glomerular
- %pp, molec pequenas
rins (Fe)
- taxa de filtração;
- fluxo sangue

1. Secreção tubular ativa

(envolve transporte ativo)
- Pouca especificidade Esta fração refere a fração da dose da droga que
- Lipo/hidrossolubilidade
- 80% da secreção pelos é eliminada de forma inalterada pelos rins em
rins
voluntários sadios com função renal normal .
1. Reabsorção tubular
passiva

- pKa Quantidade excretada

- pH da urina Fe= Ae
- Lipo/hidrossolubilidade
- taxa da diurese
Dose

Fração da dose eleiminada pelos

rins (Fe)
fe Fração excretada na forma inalterada
varia de 0-1

fe < 0,3 Fármacos lipofílicos (mto metaboliza-

dos), pouco é eliminado inalterada Pode ser usado para ajuste de dose em
pacientes com função renal reduzida
fe ~ 1 Excreção renal tende a ser principal
Rota de eliminação ex. atenolol

1-fe = outras vias de eliminação – ex hepático

Rowland & Tozer, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodinamics, pag 63

Clearance total
Clearance Total (Cl) volume / tempo

0,693 x Vd
O clearance total representa a parte do volume de distribuição do fármaco Clearance total =
que é totalmente depurado pelo órgão por unidade de tempo t½
Clearance total = Dose / AUC0-
Unidade volume/tempo (mL/min, L/h)
dose
Cl= Vd x K =
AUC
Cl= ClH + ClR

ClH= Q x E Fluxo sanguíneo hepático é de

aproximadamente de 1.5 L/min
ClH= Cl - ClR
Ae Fluxo sanguíneo renal é de
ClR= Cl x aproximadamente de 1.2 L/min
Dose

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Mecanismo de “manobra” Excreção renal

renal Influência do pH da urina
Se: Ácido salicílico (pKa=3)
Não há reabsorção
CLR = fu.GFR nem secreção, ou seja,
excreção=reabsorção

CLR > fu.GFR Há excreção

CLR < fu.GFR Há reabsorção

Fração não ligada Velocidade de filtração glomerular

filtração Rowland & Tozer, Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodinamics, pag 136

Modelo Esquemático do sistema Excreção renal

de transporte nos rins – túbulo
proximal Secreção tubular
Transportadores aniônicos (oat)
p-amino hipurato penicilinas
cefalosporinas probenicida
captopril salicilatos
ibuprofeno sulfonamidas
metotrexato zidovudina

Transportadores catiônicos (oct)

N-metilnicotinamida pindolol
atropina procainamida
cimetidina quinidina
disopiramida ranitidina
A família de transportadores são: transportadores organicos aniônicos
famotidina amilorida
(oat), transportadores organicos catiônicos (oct), proteínas resistentes a
multi drogas(mdr), proteínas multi resistentes a drogas (mrp), e
transportadores de peptídeos (PEP).
ECF= Fluído extra celular

Excreção Biliar Excreção biliar de toxicantes

 É a que mais contribui para excreção fecal dos
(fluxo biliar) . (concentração na bile)
xenobióticos clearance biliar =
(concentração no plasma)
remoção agentes tóxicos do sg
 Fígado (sistema porta-hepático) fluxo biliar = 0,5 - 0,8 mL/min
principal órgão de biotransformação
bili  fezes (ou reabsorvido)
toxicantes polares

Compostos com PM alto peso molecular

PM > 500

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Depuração ou Clearance hepático Clearance Hepático

 Cl H varia com :

* Diferença de perfusão ao órgão

* Ligações a proteínas plasmáticas

* Características de eliminação à célula

(metabolismo e secreção)

CL = Q.E
Rins Fígado

CLR CLH

Dependente do Fluxo;
Eliminação não-restritiva Razão de extração
Q EH ER
E Alto Propranolol Glucuronídeos
(>0.7)

CL (<0.3)
Médio Codeína Procainamida
E
Ligação/função dependentes
Eliminação restritiva fu.CLuint Baixo Diazepam Digoxina

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QH CLuint
Repouso indução
hipertiroidismo
(cigarro, fármacos)
Isoprenalina
Exercícios inibição
Disfunção cardíaca (Fármacos)
propranolol cirrose

Excreção Intestinal Excreção Intestinal

 da lipossolubilidade GI  a excreção de
 Transferência direta: sg  conteúdo
compostos lipossolúveis
instestinal

 A biotransformação pela flora intestinal

 Difusão passiva (> parte)
parece favorecer mais a reabsorção que a
eliminação
 Processo lento – importante para compostos
com taxa de biotransformação ou
 Considerável quantidade de xenobióticos
clarificação (renais e biliares)
excretados  bactérias excretadas

Excreção intestinal Excreção pulmonar

 A quantidade de um líquido eliminado pelo
Toxicantes Clhepático Clbiliar Clrenal pulmão é proporcional à pressão do seu
vapor

 Simples Difusão

 Eliminação proporcional a sua taxa de

DIGOXINA
absorção
sol. Sg  velocidd elim
 Eliminação sol. Sg  ventilação

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MESMO O LEITE MATERNO TEM XENOTÓXICOS

Leite
 Secreção compostos leite:
* Leite mãe  prole
* Homem  vaca através de laticínios

 Difusão Simples

 Compostos básicos > afinidade ao leite

 Xenobióticos lipossolúveis = difundem

plasma gl. Mamárias  leite

SECREÇÃO DE FÁRMACOS NO LEITE

Saliva e Suor
fármaco [leite] / [plasma]
aspirina 0,6 - 1  Quantitativamente de importância MENOR
cloranfenicol 0,5 - 0,6
clorpromazina 0,3
diazepam 0,1
 Excreção  difusão (forma lipossolúvel)
digoxina 0,8 - 0,9
eritromicina 2,5 - 3
 Excretados na saliva podem ser deglutidos e
etanol 1
reabsorvidos TGI
meprobamato 2-4
metotrexato 0,1
fenobarbital 0,2 - 0,3
 Excretados pelo suor  induzir dermatites

Toxicantes aflatoxina M1, DDT, dieldrin, lindano,

paration, paraoxon, chumbo

Excreção de fármacos na saliva Fármacos de abuso na saliva

fármaco [saliva] / [plasma]
anfetamina 2,8
carbamazepina 0,3 fármacos concentração tempo de
cocaína 1,3 ng/mL detecção
cotinina 1,1 9-THC 5 - 200 7h
lítio 2,2
cocaína 0,5 5 - 10 dias
fenitoina 0,1
digoxina 0,7 anfetamina 20 - 40 50 h
diazepam 0,001 diazepam 2 50 h
ácido valproico 0,04
heroina 11 3-4h
teofilina 0,6
(morfina)
amobarbital 100 50 h
Saliva pH = 5,5 - 7,9

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EXERCÍCIO - ácido fraco

Fatores que alteram a Alcalinização
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toxicocinética fenobarbital da urina

• Estados fisiológicos • Patologias pKa = 7,3

– Influência da idade – Hepatopatias 8
• Neonatos – Insuficiência renal

CLR (ml/min)
• Crianças – Obesidade
• Idosos – Cardiopatias
– Gestação
4
pH da Urina
• Interações
Normal
• Polimorfismos - Entre fármaco
– Enzimas de biotransformaçao - Fármaco-alimentos
– Carreadores
0
4 8 12 16

Fluxo da urina (ml/min)

Alcalinização da urina – consiste na administração

de bicarbonato de sódio com o objetivo de obter um
pH urinário entre 7,5-8,0. Na urina alcalina, ácidos
fracos ionizam-se o que diminui sua reabsorção MODELAGEM :
tubular e aumenta sua exceção renal. Além disso, A ARTE DE PREVER ATRAVÉS DA
os ácidos não ionizados presentes no líquido MATEMÁTICA
peritubular buscam o equilíbrio difundindo-se para
dentro do túbulo. Com o fluxo urinário constante
através do túbulo, não ocorrerá equilíbrio,
promovendo uma maior difusão da substância para
a luz tubular, aumentando sua eliminação. E
aumento da diurese.

Utilidade dos modelos Modelos na Farmacocinética

• Prever níveis plasmáticos, teciduais e urinários e
fármacos com qualquer dosagem Modelo linear
• Calcular o regime terapêutico ótimo para cada
paciente Modelo não linear
• Prever a possível acumulação de fármacos e/ou
metabólitos Modelos Fisiológico
• Correlacionar as concetrações dos fármacos com a
sua atidade farmacológica ou tóxica Modelo Compartimental

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Modelo Linear

Modelo de transferência
de 1 ordem

Modelo não linear

Acontece quando:

Velocidade de reação
de ordem zero

Modelo Compartimental

Parâmetros: constantes de velocidade, intercepto

regressão linear e não linear
Perfil Completo concentração-tempo
estado estacionário e não-estacionário

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Exercícios: dado Kel=0,693/t1/2

Resolução:
Tempo (h) Cp (µg/mL) Cálculo das áreas

0 5,8 → Valor Extrapolado (B+b)*(h)/2

5 4,7 26,25

10 3,65 20,875
Kel (h-1) 0,0462
15 3,05 16,75
Dose (ug) 300000
20 2,4 13,625
t 1/2 (h) 15
30 1,45 19,25

40 0,93 11,9

50 0,61 7,7

AUC 0-t (ug/mL*h) 116,35 → ∑ áreas

Kel = 0,693/ t1/2
AUC0 0-∞ (ug/mL*h) 129,55 → ∑ áreas + (Clast/kel)
Cl = dose/AUC
Vd (L) 50,12

Cl (L/h) 2,32 Vd = dose/AUC.kel

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