Farmacologia da

Grávida

João Rocha
 Evolução  da  terapêu0ca  na  grávida  

“BARREIRA”
PLACENTÁRIA
Circulação  Materno-­‐Fetal  
 Na administração de medicamentos a grávidas:

§  Na administração de medicamentos a grávidas pretende-se obter

efeito terapêutico na mãe mas deve-se ter em atenção a
possibilidade de poder afectar o feto

n  MEDICAR MÃE = MEDICAR FETO

n  Sabe-se que a maioria dos fármacos tomados pelas mulheres
grávidas podem atravessar a placenta e expôr o feto à sua acção
farmacológica

n  Medicamento não tóxico para a mãe pode sê-lo para o feto
 Na administração de medicamentos a grávidas:

n  Considera-se que todo o tempo da gravidez é susceptível à

teratogenicidade ou à toxicidade medicamentosa

n  Procura-se usar a mínima dose eficaz e durante o menor período de

tempo possível

RELAÇÃO BENEFÍCIO-RISCO
n  A administração de um fármaco a uma grávida só deve ocorrer
quando os benefícios para a mãe sejam superiores aos riscos para
o feto
Factores a considerar:

n  Investigar a existência de gravidez ou da sua possível

ocorrência

n  Medicamentos que possam ser teratogénicos ou fetotóxicos

n  Nunca utilizar medicamentos novos ou não testados em

grávidas

n  Desaconselhar sempre a automedicação não-orientada

n  Quando possível evitar a medicação no primeiro trimestre

Durante a gravidez a mulher experimenta várias mudanças fisiológicas
que podem afectar:

n  Farmacocinética
Alteração da actividade
n  Farmacodinamia farmacológica do
medicamento
n  Biodisponibilidade
 Alterações  farmacociné5cas  

Absorção   Distribuição   Volume  plasmá5co  

PO  
Não  relevante            Vd  fármacos  hidrofilícos  
 Via  inalatória   Ligação  
IM              [Albumina]  e  [α1-­‐glicoproteína  ácida]  
Monitorização  de  [fármaco]  livre:    
ácido  vallpróico  e  fenitoína  

Metabolização        Regulação  enzimá5ca  

Eliminação   GFR  
         CYP  3A4,  2D6,  2C9  
         UGT1A4,  2B7        Clearance  de  fármacos  eliminados  
         CYP  1A2,  2C19   predominantemente  por  via  renal  

Farmacociné5ca   Enzimas  e  transportadores  da  placenta  

transplacentária   CYP1A1  e  2E1:  ac0vidade  significa0va  
Glicoproteína  P-­‐gp    
   A5vidade  enzimá5ca  fetal  
   Fase  I  e  II  imatura  após  8  semanas  de  conceção  
CYP3A7  e  SULT1A3  
Placenta
Entre a 3ª-4ª semana pós-concepção
estabelece-se a circulação utero-placentária

> facilidade de acesso do feto aos

fármacos administrados via
materna

Fármacos podem atravessar a

placenta por:
  Difusão simples
  Difusão facilitada
  Transporte activo
  Pinocitose
Factores que afectam a passagem de
fármacos pela placenta
n  Propriedades fisico-químicas do fármaco
o Lipossolubilidade
o Grau de Ionização
o Tamanho molecular
n  Ligação do fármaco às proteínas plasmáticas
n  Tempo de exposição ao fármaco
n  Distribuição específica pelos tecidos (mãe e feto)
n  Estado de desenvolvimento da placenta e do feto
no momento da exposição

Todo o fármaco deverá ser considerado capaz de atravessar a

placenta até prova do contrário
Os medicamentos administrados durante a gravidez podem afectar o feto
por efeitos:

DIRECTOS INDIRECTOS
-  atrasos no
- acção no útero
desenvolvimento

-  toxicidade - sobre a placenta

-  teratogénese - sobre o equilíbrio hormonal

ou metabólico da mãe
-  morte
 Sistemas  de  Classificação  de  risco  (Guidelines)  

Três  sistemas  amplamente  usados  a  nível  internacional  

FDA   ADEC   FASS  

   
 
Australian  Drug     Swedish  Catalogue  of    
Food  and  Drug    
Evalua3on  Commi7ee     Approved  Drugs  
administra3on  
 

≠  sistema  de  classificação  

≠  fator  de  risco  

Classificação  ambígua  
Definições  e   Exigência  dos   Risco  estabelecido  com  base   Fatores  de  risco  
categorias  ≠   critérios  ≠   em  estudos  humanos  ≠    contraditórios    

Fabricantes:  aspetos  legais  sobreponíveis  aos  aspetos  médicos  

 Sistemas  de  Classificação  de  Risco  

Categoria A – fármacos para as quais os estudos controlados em humanos não

têm mostrado risco para o feto durante o primeiro trimestre e a
possibilidade de lesão fetal é bastante remota.

•  Acido fólico •  Levotiroxina

•  Dimeticone •  Ácido ascórbico

Categoria B – estudos em animais não indicam risco, mas não há estudos

controlados em humanos ou medicamentos com riscos para o feto em
animais, mas que em humanos se apresentam seguros.

•  ß lactámicos •  Paracetamol
•  Anti-ácidos •  Heparina
 Sistemas  de  Classificação  de  Risco  
Categoria C - estudos em animais demonstram que estes medicamentos
podem exercer efeitos teratogénicos ou tóxicos para os embriões, mas
não há estudos alargados disponíveis I Risco fetal desconhecido.
•  Gentamicina •  Ciclosporina
•  Antipsicóticos •  Zidovudina
•  Ácido acetilsalicílico •  Nicotina

Categoria D – existe evidência de risco para os fetos humanos, mas os

benefícios em certas situações, como por exemplo, nas doenças graves ou que
põem em risco a vida e para as quais não existe outra alternativa terapêutica,
podem fazer com que o uso durante a gravidez esteja justificado.
•  Ciclofosfamida •  Anti-depressivos IMAO
•  Metadona •  IECAs
•  Ibuprofeno •  Metotrexato
 Sistemas  de  Classificação  de  Risco  

Categoria X – os estudos em animais ou humanos têm demonstrado

que o medicamento causa alterações fetais.

O risco supera claramente qualquer possível benefício

CONTRA-INDICADO NA
GRAVIDEZ

•  Fluorouracilo
•  Sinvastatina
•  Isotretionina
 Isotre0noína  

Case  1.  A\er  taking  isotre0noin  for  1  month,  a  25-­‐year-­‐old  woman  was  no0fied  by  
her  dermatologist  that  her  pregnancy  test  was  posi0ve,  despite  nega0ve  results  on  
a  pregnancy  test  before  beginning  isotre0noin.  She  had  been  using  two  forms  of  
contracep0on   but   did   not   wait   for   menstrua0on   before   star0ng   isotre0noin  
therapy  as  recommended  by  the  PPP.  Her  infant  was  born  with  mul0ple  anomalies  
including   complex   congenital   heart   disease   consis0ng   of   double   outlet   right  
ventricle   with   dextrocardia   and   aor0c   atresia,   hydrocephalus,   and   facial  
dysmorphism.   A\er   extensive   medical   treatment   and   cardiac   surgery,   the   infant  
died  at  age  9  weeks.  
 MNSRM  e  segurança  na  gravidez  

DOENÇA DE REFLUXO GASTRO-ESOFÁGICO / AZIA

Sucralfato (B): protector da mucosa digestiva; pouco

EST aparentemente seguro quer para a mãe, quer
absorvido,
IMUL
+ para o feto
ESTIL
A
R ALT
O DE
ERAÇ
ÃO D
O
VIDA (B): sais
Sais de magnésio/alumínio de magnésio de
preferência na grávida com obstipação

- Sais de bicarbonato (B): podem provocar

alcalose metabólica no uso crónico e
retenção hídrica materna e fetal
 MNSRM  e  segurança  na  gravidez  

LAXANTES
ESTIM
ULAR

+ problemas de uso.
ALTmuita
Lactulose (B): Não existe
ESTIL
O DE
ERAÇinformação disponível; sem
VIDA
ÃO D
O

Sene (C): Não há referência a toxicidade fetal ou

teratogenicidade, mas não deve ser usado na grávida.

- Parafina (C): O uso crónico como laxante pode levar a

reduzida absorção de vitaminas lipossolúveis.

Docusato (C): Em uso crónico pode causar

hipomagnesemia na mãe. Evitar.
 MNSRM  e  segurança  na  gravidez  

DOR

Paracetamol (B) : não há evidência de malformações; doses

+ elevadas por períodos prolongados podem causar doenças

renal ou hepática fetal de consequências fatais

AINEs– AAS (C/D), ibuprofeno (D), naproxeno (B/D): estão

associados a abortos espontâneos. Podem dar origem a

-
hemorragias (na mãe e no feto), icterícia e lesões cerebrais no
feto. Provocam fecho precoce do ducto arterioso.

Analgésicos narcóticos (B a D): Síndrome de privação no RN,

no final da gestação pode causar depressão respiratória no
recém-nascidos
 MNSRM  e  segurança  na  gravidez  

CONSTIPAÇÃO / GRIPE – COMBINAÇÕES

Ácido ascórbico (A/C*): Seguro em doses normais

+ Cafeína (B): Usada com moderação não representa risco

IMPOem doses altas pode produzir aborto
para o feto; RTÂ
espontâneo, baixo N
peso
CIA ao nascimento e redução do
perímetro craneano. DO
DO
M ED U SO
ICA RAC
MEN ION
TO AL

-
Pseudoefedrina (D): Encerramento defeituoso da parede
abdominal

Oximetazolina (C): Pode causar constrição dos vasos uterinos

com redução do fluxo sanguíneo, hipóxia fetal e bradicardia.
 MNSRM  e  segurança  na  gravidez  

CONSTIPAÇÃO / GRIPE – VIT. C

 MNSRM  e  segurança  na  gravidez  

CONSTIPAÇÃO / GRIPE - NÁUSEAS / ENJOOS

Antihistamínicos (C): Por períodos curtos não parecem induzir

teratogenicidade. Os produtores recomendam evitar a cetirizina,
desloratadina, hidroxizina, loratadina e mizolastina por toxicidade
embrionária em animais. Os anti-histamínicos sedativos no final do 3o
trimestre podem causar efeitos adversos no RN.
 NEW ENGLA ND JOURNAL MEDICINE
The
MNSRM  e  segurança  na  gravidez  
PERSPECTIVE ofDoxylamine–Pyridoxine Therapy for Use in Pregnancy

1976. From 1956 to 1983, Bendec- not on safety issues but on finan- Two independent meta-analy-
tin was widely prescribed; at the cial concerns. In the wake of the ses (pooled observational studies)
The NEW ENGLA ND JOURNAL
peak of its use, as many as 25% Bendectin allegations, MEDICINE
of the com- of Bendectin and congenital birth
NÁUSEAS / ENJOOS of pregnant women in the United pany’s insurance premiums had defects, published after the prod-
States took the product.1 risen to $10 million per year, only uct was withdrawn from the mar-
In the historical context of two $3 million less than the total in- ket, similarly concluded that
notorious teratogens, thalidomide come from Bendectin sales. Bendectin is not a human terato-

The NEW ENGLA ND JOURNAL

and diethylstilbestrol, initial re-
Perspective
In 1979, the FDA issued a gen.3,4 The first of these ana-
ports questioning the safety of “Talk Paper” stating that studies lyzed 17 cohort and case–control
MEDICINE
Bendectin ignited public fears. In in animalsofand several marchlarge 20,epi-
2014 studies conducted between 1963
the late 1960s and through the demiologic studies had provided and 1985, and the second involved

Perspective
1970s, letters to the editors of “no adequate evidence linking 27 cohort and case–control stud-
medical journals began to report Bendectin with an increased risk ies conducted between 1963 and
an association between Bendectin of birth defects.” march 20, 2014 1991. In addition, data main-
In September
use and birth defects. The main- 1980, the FDA Fertility and tained by the Birth Defect Moni-
FDA Approval of Doxylamine–Pyridoxine Therapy for Use
stream media reported stories as Maternal Health Drugs Advisory toring Program of the Centers
well, and law firms launched pub- Committee reviewed 13 epidemi- for Disease Control and Preven-
in Pregnancy licity campaigns claiming that ologic studies, 11 of which had tion (CDC) did not show an as-

Perspective
FDA
Shelley R. Approval
Slaughter, Bendectin
M.D., Ph.D., ofRhonda was a teratogen. In
Doxylamine–Pyridoxine
Hearns-Stokes, Jan-Theresa
M.D., found vanno association
Therapy
der Vlugt, M.D., of Bendectin
for Use sociation between birth defects
and Hylton V. Joffe, M.D., M.M.Sc. uary 1980, the first major lawsuit with an increased risk of birth and Bendectin use. These data
in Pregnancy show that during the period from
march 20, 2014
Shelley R. Slaughter, M.D., Ph.D.,The decades-long history of doxylamine–
Rhonda Hearns-Stokes, M.D., Theresa van der Vlugt, M.D., 1985 through 1987, which was

I n 1983, the combination-drug

and Hylton V. Joffe, M.D., M.M.Sc.
(Merrell Dow), consisting pyridoxine
product
of 10 mgemphasizes
Bendectin
of doxylamine
characterized
the importance
iting, loss of
by persistent
more than
vom-the product was withdrawn,
after
5% of
the incidence
body weight, ketonuria, electrolyte
of birth defects was

I
succinate and 10 the same as that seen during the
n 1983, themg ofofmaking
pyridoxine
combination-drug hydrochloride
clinical
productdecisions
Bendectin per on the basis
characterized
imbalance, by persistent
acidosis, vom-
nutritional
peak
iting, loss ofandmore than 5% ofallperiod (1978 through 1980)
tablet, was voluntarily
(Merrell Dow),
FDA Approval of Doxylamine–Pyridoxine withdrawn
consisting offrom
10 mg the
of U.S. mar-
doxylamine
Therapy
deficiencies,
for Use
dehydration,
of scientific evidence. The
succinate and 10 mg of pyridoxine hydrochloride per ofimbalance,
FDA’s body approval
weight,
which ketonuria,
pose of Bendectin use. Given that as
electrolyte
further health
acidosis, nutritional
ket by the manufacturer. For the and lead to adverse public health risks to both mother and fetus. as one quarter of U.S. preg-
in Pregnancy many
next 30 tablet, waswere
years, there ofno Diclegis
voluntarily
med- withdrawn wasfrom
consequences.based on data
the U.S. mar- showing that
deficiencies, and
Bendectin
dehydration, all women were using Bendec-
had originallynant been
Shelley R. Slaughter, M.D., Ph.D., Rhonda Hearns-Stokes, M.D., Theresa van der Vlugt,of M.D.,
which pose further health
icationsketthat had been approved
the
by the manufacturer. combined Nausea
For the and lead and vomiting
treatment occur in
to adverse publicishealth
not risks to both mother and fetus. by 1980, the fact that birth-
approved
teratogenic.in 1956 as a tin
three-
and Hylton V. Joffe,
by the Food M.D., M.M.Sc. defectof incidence did not fall
next 30and Drug
years, thereAdminis-
were no med-as many as 80% of all pregnant agent
consequences. formulation,
Bendectin consisting
had originally been
tration ications
(FDA) forthat the
had treatment
been approvedwomenNausea
between
and6vomiting
and 12 occur
weeksin 10 mg ofin dicyclomine
approved hydro-
after product withdrawal is incon-
1956 as a three-
of nausea andFood
by the vomiting
and of preg-
Drug
(Mekdeci Adminis-of gestation.
v. Merrell as many asSymptoms
National 80% of all
Labor- are usu-
pregnant
defects and chloride
2agent (an antispasmodic
formulation,
of which consisting
suggested agent),
of
sistent with drug teratogenicity.5
 Doenças e Farmácos na grávida:
Em caso de: epilepsia antiepilépticos

IMPORTÂNCIA DO ÁCIDO FÓLICO

+ Carbamazepina (C): é o antiepiléptico de uso mais seguro

desde que administrado apenas no segundo e terceiro

-
trimestre, mas associado a toxicidade fetal

Fenitoína (D): geralmente provoca anomalias crânio-

faciais, defeitos cardíacos e deficiência mental

ácido valpróico (D): é teratogénico, provoca defeitos no

tubo neural e malformações cardíacas

Fenobarbital (D): risco de malformações congénitas,

(perímetro craneano reduzido, dismorfismo facial),
hipercalcémia neonatal; atraso do desenvolvimento;
hemorragia ao nascimento e dependência
 Doenças e Farmácos na grávida:
Em caso de:

Doenças da coagulação anticoagulantes

+ Heparina (B) : não altera a coagulação do feto, pois não

atravessa a barreira placentária, no entanto não deve ser
utilizado próximo do parto de modo a evitar hemorragias

- Varfarina (D) : provoca deficiências físicas, paragem do

parto, aborto espontâneo, malformações no SNC, risco de
hemorragia e crescimento físico anormal do bebé
 Doenças e Farmácos na grávida:
Em caso de: diabetes hipoglicemiantes

+ Insulina (B) : tem grande peso molecular e embora

atravesse a placenta, não tem qualquer efeito teratogénico.
No entanto, não deve ser administrada durante longos
períodos

- Metformina (BM) – Contra-indicada

Sulfonilureias (C) : indutor da toxicidade fetal, provoca

hipoglicémia dos recém-nascidos; suspeita-se de ter
efeito teratogénico
 Antibióticos
Mais seguros:
n  Penicilinas
n  Cefalosporinas
n  Macrolidos

Contra-indicados:
n  Tetraciclinas (anormalidades do crescimento ósseo)
n  Aminoglicosídeos (compromete a audição)
n  Quinolonas (interfere no desenvolvimento ósseo)
n  Sulfonamidas (agravamento da icterícia, hemólise neonatal, metahemoglobinémia)
n  Cloranfenicol (síndrome do bebé cinzento)
Vacinação
A vacinação durante a gravidez pode estar indicada se
houver um risco elevado de infecção, se a doença implicar
um risco significativo para a mãe e/ou para o feto e se o
risco de reacções adversas à vacinação for aceitável

vacinas seguras para

inactivas o feto

vacinas
vivas contra-indicadas
Fases do Desenvolvimento
 Aleitamento - Razão L/P
Quantidade de
L/P Fármaco excretado no
(Razão Leite – Plasma) leite materno

NÃO DEVE Não indica nível de

ser usada como factor exposição da criança ao
determinante fármaco
 Factores que afectam a excreção de
fármacos no leite materno e exposição
da criança ao fármaco
•  Dose de fármaco e duração da terapia
•  Via e frequência de administração
Parâmetros
•  Metabolismo
•  Clearance renal
Maternos •  Fluxo sanguíneo mamário
•  pH do leite
•  Composição do leite
•  Biodisponibilidade oral ( mãe e criança)
Parâmetros
•  Peso molecular
•  pKa
Fármaco •  Solubilidade lipídica
•  Ligação a proteínas
•  Idade
Parâmetros •  Modelo de aleitamento
Criança •  Quantidade de leite materno consumida
• Absorção, distribuição, metabolização e eliminação do fármaco
 Redução do risco de exposição ao
fármaco através do leite materno
•  Considerar se o fármaco é segura se for administrada
directamente na criança
•  Escolher fármaco com uma razão L/P baixa
Escolha do •  Evitar formulações de acção prolongada
fármaco •  Considerar possíveis vias de administração que
possam reduzir a excreção do fármaco no leite materno
•  Determinar a duração da terapêutica e, se possível evitar
terapêuticas de longa duração
•  Evitar amamentação em alturas de pico de concentração
Modelo de do fármaco
aleitamento •  Tomar fármaco logo após amamentação e/ou 3 a 4h
antes da próxima mamada

Outras
•  Observar sinais estranhos na crianças (sedação,
irritabilidade, diminuição de apetite, erupções cutâneas etc.)
considerações
• Amamentação descontínua durante o aleitamento
 Consumo de drogas durante a
gravidez

  90% das mulheres grávidas tomam fármacos e/ou

consomem drogas sociais, como tabaco e álcool ou
drogas ilícitas. (OMS)

 2% a 3% de todas as anomalias

congénitas são provocadas por fármacos
e drogas, sendo que as restantes devem-
se a causas hereditárias, ambientais ou
desconhecidas. (OMS)
 Consumo de drogas durante a
gravidez
Cocaína
  Estreita os vasos sanguíneos e eleva a
tensão arterial
  Aborto
  Desprendimento da placenta
  Anomalia congénita do cérebro, rins, órgãos genitais
  Diminuição do comportamento interactivo do recém-
nascido
  Filho de consumidora esta droga tem maior propensão a
ter escasso peso ao nascer, assim como uma medida
corporal e uma circunferência da cabeça menores do que
é normal.
 Consumo de drogas durante a
gravidez
Anfetaminas
n  Padrão de desenvolvimento
anormal
n  Redução do aproveitamento
escolar
 Consumo de drogas durante a
gravidez
Heroína, metadona, morfina
  Raramente causam anomalias congénitas.

  Atravessam a placenta e as crianças podem nascer

dependentes destas drogas

  Os sintomas de abstinência manifestam-se dentro das 72

Horas após o nascimento: irritabilidade, choro excessivo,
nervosismo, tensão muscular, vómito, diarreia, suor,
respiração acelerada e convulsões.

  Tratamento: pequenas doses tintura ópio (narcótico)

gradualmente decrescente, de acordo com o
desaparecimento dos sintomas.
 Consumo de drogas durante a
gravidez
Álcool
Corrente sanguínea da Corrente sanguínea do
mãe feto

Eliminação duas Eliminação ineficaz

vezes mais rápida devido ao metabolismo
que o feto lento

• Malformações: corpo, órgãos e sentidos

• Síndrome de Down – atraso mental
• Incapacidade de desenvolvimento normal;
dificuldades de aprendizagem;
• O excesso pode causar aborto

No mundo, nascem por ano 12 000 bebés com síndrome fetal do álcool
 Consumo de drogas durante a
gravidez

Síndrome Alcoólico Fetal

Recém-nascidos:

  Pequenos
  Cabeça pequena (microcefalias)
  Escasso desenvolvimento no útero
  Olhos pequenos
  Achatamento da zona média da cara
  Pregas anormais das mãos
  Defeitos cardíacos e articulações
anormais
  Atraso mental

Não se deve consumir álcool durante a gravidez.

O tabagismo na gravidez

Quando a mãe fuma durante a gravidez “ o feto também fuma”,

recebendo as substâncias tóxicas do cigarro através da placenta

Fumar durante a gravidez significa:

- um risco quatro vezes acrescido de o bebé sofrer inflamação dos

brônquios e pneumonia nos primeiros anos de vida;
- quatro vezes maior probabilidade de morte súbita;
- risco de o bebé nascer com baixo peso e mais susceptível a doenças;
- reduzir as hipóteses de amamentar e a duração da amamentação
A cafeína na gravidez
Estudos em mulheres grávidas demonstraram que a
eliminação da cafeína está significativamente
reduzida durante este período, o que incrementa um
possível risco de toxicidade para o feto e para a mãe

Recém-nascidos Adulto

não apresenta capacidade de Tempo de semi-vida plasmática

desmetilar a cafeína entre duas a quatro horas

Tempo de semi-vida plasmática

na ordem dos 4 dias

Quantidades moderadas: não aumentam o risco de aborto nem diminuem a

taxa de reprodução

Doses extremamente elevadas: podem provocar deficiências no

recém-nascido
9Março de 2010
Prontuário Terapêutico

9
Março de 2010
9Março de 2010
Prontuário Terapêutico

9
Março de 2010
9Março de 2010
Prontuário Terapêutico

9
Março de 2010