F Á RMA CO S

TERA TO G Ê N IC O S
PROF: ALYNNY CARVALHO
TERATOLOGIA

• É a ciência que estuda todos os aspectos do

desenvolvimento anormal pré-natal, incluindo o estudo
das causas e da patogênese dos defeitos congênitos
• Estudo do desenvolvimento pré-natal anormal
 O QUE É UM AGENTE TERATOGÊNICO?

É tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gestação

MALFORMAÇÕES CONGÊNITAS
• Congênito = congenitus = nascido com
•

• Defeitos congênitos, malformações congênitas e

anomalias congênitas são termos utilizados para
descrever os defeitos presentes no momento do
nascimento
 HISTÓRIA
AT É A D É C A D A D E 4 0 , E R A
C O N S I D E R A D O Q U E E M B R I Õ E S E F E TO S
E S TAVA M P R O T E G I D O S

• Membranas fetais e paredes

abdominais da mãe protegiam o
embrião e feto de agentes
ambientais (drogas, vírus)
• Todas as malformações eram
atribuídas a causas genéticas
 HISTÓRIA
TA L I D O M I D A – S E D AT I V O P O P U L A R ,
USADO COMO ANTIEMÉTICO NO ALÍVIO
D O S E N J O O S M AT I N A I S – S É C U L O X X

• Efeitos induzidos no concepto por

medicamentos utilizados pela
mulher grávida foi uma questão
levantada no século XX,
especialmente após a tragédia da
“TALIDOMIDA”, no início dos
anos sessenta
• Focomielia
 % Anomalias Congênitas

50-60 Etiologia desconhecida

20-25 Herança Multifatorial – Fatores genéticos e ambientais atuando juntos

Numéricas – resultado da não
disjunção de um par de cromossomas
Anomalias
6-7
cromossômicas Estruturais – resultado da quebra de
cromossomas seguido de
reconstituição em uma combinação
anormal
Genes Mutantes – envolve Herança dominante
perda ou alteração da função
7-8 de um gene Herança recessiva autossômica
Síndrome de Turner, Down (21)
Trissomia dos autossomas
Trissomia dos cromossomas sexuais
Translocação
Deleção
Acondroplasia
Síndrome do X-frágil

Medicamento
Drogas
Não medicamento
Agentes Ambientais Substâncias Químicas Metais,
7-10
Infecções Rubéola, Herpes, HIV, Sífilis, T. gondii
Radiação
 % Anomalias Congênitas
Medicamento
Drogas Não medicamento - fumo,
7-10 Agentes álcool, cocaína
Ambientais
Substâncias Solventes, organoclorados,
Químicas organofosforados, metais
pesados, pesticidas

Radiação - RX
MEDICAMENTOS
• Dezenas de novas drogas são aprovadas anualmente, e se somam aquelas já em uso , no entanto,
a maioria das drogas (mais de 75%) que são prescritas nos dias de hoje continuam a trazer o
alerta "A segurança sobre o uso durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente
estabelecido"

• Bula
• Gravidez e lactação: não deve ser usado durante a gravidez nem durante a amamentação. Informe seu médico a ocorrência de
gravidez na vigência do tratamento ou após seu término. Informar ao médico se está amamentando. A segurança sobre o uso
durante a gravidez não tem sido ainda definitivamente estabelecido.
 MEDICAMENTOS
• Estima-se que o ser humano possa estar
exposto a 5.000.000 agentes teratogênicos
(diferentes substâncias químicas)
• Em torno de 1.500 dessas são teratogênicos
em animais de laboratório e pouco mais de
30 são comprovadamente teratogênicos na
espécie humana
• Este pequeno número se deve, em parte, às
dificuldades de investigação de
teratogenicidade nos humanos
PESQUISA COM MEDICAMENTOS
TERATOGÊNICOS
1) Casos e controles
– Retrospectivos (dependem da memória da mãe)
• Crianças com malformações – casos
• Crianças normais – controle

Caso - parte-se de uma série de crianças com malformações específicas e se questiona suas mães sobre ingestão de medicamentos
durante a gravidez
Controle - faz-se a mesma averiguação para um grupo de igual número de crianças normais

O grande problema deste tipo de investigação é que depende muito da memória materna e sabe-se
atualmente que mães de crianças malformadas e normais valorizam e relatam de forma diferente as
medicações usadas durante o período gestacional
PESQUISA COM MEDICAMENTOS
TERATOGÊNICOS
2) Estudo de coorte

– Acompanha-se a mãe grávida registrando tudo o que ela usa como fármacos.
– Após o nascimento verifica-se a incidência de malformações

– Ou parte-se de uma série de mulheres grávidas que estiveram expostas a um determinado fármaco e
observa-se, após o nascimento, a saúde dos bebês. Como controle usa-se uma série igual de mulheres
grávidas com exposições consideradas seguras
PRINCÍPIOS BÁSICOS DE
TERATOLOGIA
• A ação dos fármacos sobre o concepto depende de:
1) Estágios de desenvolvimento no momento da exposição
• Pré-embrionário (1a e 2a sem.)
• Período Embrionário (3a a 8a sem.)
• Período fetal (9a sem. até nascimento)

2) Relação dose efeito

3) Genótipo materno
1) ESTÁGIOS DE DESENVOLVIMENTO
“Tudo ou Nada”
• Pré-embrionário - 1a e 2a sem
– Destrói todas ou maioria das células
• Resulta na morte do embrião

– Danifica apenas algumas células

• Permite que o concepto se recupere e o
embrião se desenvolve normal
 PERÍODO EMBRIONÁRIO - 3 E 8 A A

SEMANA
• O período de organogênese
entre a 3a e 8a semana é o
mais crítico com relação às
malformações
 PERÍODO FETAL – A PARTIR DA 9 A

SEMANA
• No período fetal, os efeitos
se produzem principalmente
em sistema nervoso central
(que continua se
diferenciando), como
também sobre o crescimento
fetal
 Período embrionário e fetal

Vermelho períodos
altamente sensíveis,
produzir defeitos graves
Amarelo indica estágios
menos sensíveis, induzir
efeitos pequenos
2) Relação DOSE / EFEITO
•  Dose  Efeito
– variando desde nenhum defeito,
– passando por defeitos funcionais e malformações
– até a morte do concepto

3) Genótipo materno
• Hereditariedade genética da mãe e do feto contribui para uma maior
ação da droga ou resistência do concepto
• Representa um papel importante no fechamento do tubo neural
 CLASSIFICAÇÃO DE RISCO DOS MEDICAMENTOS PARA USO NA GRAVIDEZ. FONTE: BRIGGS ET AL. 13.

A Estudos controlados realizados não demonstraram riscos para o feto durante o primeiro trimestre de gravidez,
nem existem evidências de riscos em trimestres posteriores, sendo improvável possibilidade de teratogênese.
B Divide-se em:
1. Estudos em animais não demonstraram risco teratogênico, enquanto não se dispõe de estudos controlados na
gravidez humana; ou
2. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos que não foram confirmados em grávidas
humanas durante o primeiro trimestre da gestação, e não existem evidências de riscos em trimestres
posteriores.
C Divide-se em:
1. Estudos em animais têm demonstrado efeitos teratogênicos sobre o feto e não existem estudos em mulheres;
ou
2. Não existem estudos disponíveis em mulheres, nem em animais.
São medicamentos que só devem ser administrados se o benefício esperado para a mãe justificar o risco
potencial para o feto.
D Existem claras evidências de risco teratogênico, mas os benefícios acarretados com o uso possam
torná-los aceitáveis.
X Os estudos em animais ou em humanos demonstraram evidentes risco de teratogênese, o que
claramente supera o possível benefício em mulheres grávidas. Os medicamentos dessa categoria
estão contra-indicados em mulheres que estão ou possam ficar grávidas.
ALGUMAS DROGAS TERATOGÊNICAS

•Ácido Valpróico •Enalapril

•AINE •Etanol
•Aminopterina •Fenitoína
•Azaudina •5-fluoruracil
•Bussulfam •Iodo
•Captopril •Mercúrio orgânico
•Carbamazepina •Metimazol
•Ciclofosfamida •Metotrexato
•Citarabina •Misoprostol
•Chumbo •6-mercaptopurina
•Clorambucil •Penicilina
•Clorobifenis •Propiltiouracil
•Cocaína •Retinóides
•Cumarínicos •Talidomida
•Dietilestilbestrol •Tetraciclina
•Trimetadiona
 AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

Drogas usadas na quimioterapia do câncer e

têm em comum a capacidade de interferir
com a divisão celular

os tecidos do feto crescem com rapidez

AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

• Meningocele
– Cisto formado por membranas que estão ao
redor da medula espinhal e aparecem pela
parte aberta da coluna vertebral
• Meningomielocele
– Cisto da membrana e medula espinhal (SNC)
• Anencefalia
• Hipoplasia cerebral
• Malformação da face
Meningomielocele
Meningomielocele

Meningomielocele na região torácica e lombar, e mal formação dos membros inferiores.

Hérnia de encéfalo ou meninge

Anencefalia
Ausência da maior
parte do encéfalo
(meroanencefalia),
espinha bífida com
ausência de
fechamento das
pregas neurais
(mielosquise)
AGENTES ANTINEOPLÁSICOS

• Palato fendido
• Microftalmia: olhos pequenos
• Opacidade córnea: olhos brancos
• Agenesia do rim: não formação do rim
• Defeito nos membros
• Retardo do crescimento
• Outras anomalias múltiplas
 ANTICONVULCIVANTES

Representam um problema especial,

pois os riscos da epilepsia são tão
grandes para a mãe e o feto, e os
medicamentos são teratogênicos
ANTICONVULCIVANTES
FENITOÍNA (EPELIN®)

• Retardo no crescimento intra-uterino

• Retardo mental
• Microcefalia
• Fácies disfórmica
• Palato fendido
• Lábio leporino

Retardo mental é o funcionamento intelectual significativamente abaixo da

média que ocorre junto a uma deficiência no comportamento adaptativo
sendo manifestado durante o período de desenvolvimento da criança.
ANTICONVULCIVANTES
TRIMETADIONA (TRIDIONE®)

• Retardo no crescimento intra-uterino

• Anomalias cardíacas
• Microcefalia
• Fácies disfórmica
• Palato fendido
• Retardo mental e morte pós-natal
• Lábio leporino
ANTICONVULCIVANTES
• Carbamazepina (Tegretol®)
– Apresenta risco de 1% para o fechamento do tubo neural

• Ácido Valpróico (Depakene®)

– 2% de risco para fechamento do tubo neural; defeitos no SNC; microcefalia; anomalias cardíacas e
faciais; retardo mental

• Fenobarbital (Gardenal®)
– Não ocasiona uma síndrome específica, e sim seqüelas neurocomportamentais como diminuição do QI.
 ANTICOAGULANTE CUMARÍNICO
Tratamento e profilaxia de enfermidades tromboembólicas. Utilizados em pessoas com cirurgia
de válvulas artificiais. A Heparina não atravessa a placenta, mas após o terceiro trimestre
causa perda fetal.

• Warfarina (Marevan ®)

1.Hipoplasia da cartilagem nasal

2.Defeitos no SNC
3.Retardo do crescimento Hidrocefalia e
4.Hidrocefalia. fenda palatina
TALIDOMIDA
• Focomielia, deformidade em “nadadeira de
foca”, faltam os braços e pernas, mãos
unidas nos ombros e os pés nos quadris
• Meromielia, ausência de partes de membros
• Amelia, ausência de membros superiores
e/ou inferiores
• Micromielia, membros pequenos
• Anomalias faciais
• Anomalias cardíacas e renais
TALIDOMIDA

• No Brasil, continua a ser utilizada para o tratamento da hanseníase

• Atualmente, um outro potencial uso é para alguma complicações da AIDS, o que torna possível a
volta da síndrome da talidomida fetal no nosso tempo
 ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO-
ESTERÓIDES (AINE)
• Fechamento prematuro do ducto arterioso
– comunicação entre a artéria aorta e a artéria pulmonar (fecha ao
nascimento)

• Hipertensão pulmonar no feto ou neonato

INIBIDIRES DA ENZIMA CONVERSORA
DA ANGIOSTENSINA (ECA)
Utilizados na hipertensão arterial sistêmica.

• Captopril (Capoten ®), enalapril (Vasotec ®)

• Displasia renal
• Oligodrâmio (pouco líquido amniótico, malformação do rim)
• Hipoplasia pulmonar e de ossos do crânio
• Hipotensão neonatal
 CARBONATO DE LÍTIO (CARBOLITIUM ®)

• Cardiopatias congênitas
• Malformação do coração e grandes vasos.
Desenvolvimento cardiovascular primitivo

Artérias intersegmentárias dorsais

Veias cardinais Vilosidades terciárias

anteriores Veia Aorta Pedículo do
Tubos embrião
endocárdicos

Artérias
umbilicais

Veias
vitelinas
Cordão
umbilical
Córion
Artérias vitelinas

Plexo vascular no saco vitelino

DIETILESTILBESTROL (EULEXIN®)
E S T R Ó G E N O S I N T É T I C O U S A D O E M C A S O S D E A M E A Ç A D E A B O R TO O U
T R A B A L H O D E PA R TO P R E M AT U R O .

• Na prole feminina • Na prole masculina

• Adenocarcinoma vaginal • Cisto de epidídimo
• Distúrbios menstruais • Criptorquidia, não descida do testículo
• Diminuição da fertilidade • Hipogonadismo
 PROPILTIOURACIL (PROPILRACIL ®)
E METIMAZOL (COUMADIN ®)
• Utilizados no hipertireoidismo

• Hipotireoidismo
• Retardo mental
RETINÓIDES SISTÊMICOS
Atualmente, esses medicamentos são os mais potentes teratógenos conhecidos em
humanos.

• Isotretinoína (Isoacne ®)
– é utilizada no tratamento da acne cística severa e resistente a outros tipos de terapia

• Etretinato (Tigason ®)
– é prescrito para pacientes com psoríase crosta na pele) e outros distúrbios de queratinização
RETINÓIDES
• Anomalias crânio-faciais
– Os defeitos de orelha são característicos e se apresentam como microtia e baixa implantação do pavilhão
auricular;

• Anomalias SNC
– Os defeitos de sistema nervoso central incluem microcefalia, hidrocefalia, retardo mental, entre outros;

• Anomalias cardiovasculares
– No sistema cardiovascular, mais frequentemente, se encontra transposição de grandes vasos, defeitos
septais ventriculares e defeitos de arco aórtico;

• Anomalias hepáticas
FÁRMACOS DO TRATO GASTRINTESTINAL

É utilizado na prevenção e tratamento de úlceras duodenais e gástricas.

Utilizado indevidamente como abortivo

• MISOPROSTOL (Cytotec ®)
• Pode ocasionar contrações uterinas e com risco para o embrião/feto
 OUTROS
• Antibióticos: como Tetraciclinas causam problemas de calcificação óssea e dentes (cor amarelo
pardo)
– Penicilina, anomalias no tecido conjuntivo

• Salicilatos – AAS (AINE) (aspirina)

• Iodo – usado em alterações da tireóide e em outros medicamentos como iodo-povidone

• Metais pesados, distúrbios do desenvolvimento cerebral

– Chumbo – tintura de cabelo (amônia)
– Cádmio, arsênio, selênio, cromo, zinco, alumínio, níquel e mercúrio
 ÁLCOOL - ETANOL
• Síndrome do alcoolismo fetal

– Retardo do crescimento intra-uterino

– Retardo mental
– Microcefalia
– Déficit de coordenação motora
– Anomalias oculares
– Anomalias das articulações
– Patologia de diversos órgãos

• O uso do dissulfiram, para ajudar a abandonar o vício, é

contra-indicado na gravidez pela suspeita de
teratogenicidade