UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

Toxicologia de fármacos
e fitoterápicos.
Toxicologia I
Profa. Nancy dos Santos Barbi

Faculdade de Farmácia
Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas
 Toxicologia de Fármacos e Fitoterápicos
Medicamentos -principal causa de notificações aos Centros de
Intoxicação

SINITOX (Sistema Nacional de Informações Tóxico-Farmacológicas) -

coordena o processo de coleta, compilação, análise e divulgação dos
casos de intoxicação e envenenamento registrados por uma Rede
composta por Centros de Informação e Assistência Toxicológica (Ciats)
distribuídos por vários estados do Brasil
✓ Farmacovigilância – ciência e atividades relacionadas à
identificação, avaliação, compreensão e prevenção de efeitos
adversos ou qualquer outro problema relacionado a
medicamentos (OMS)
http://www.who-umc.org
 Resultados
• Restrições de uso
• Cancelamento de registro
• Recolhimento de medicamentos
• Fomentar o uso racional dos medicamentos
 Conceitos gerais
✓ Remédio – termo genérico que concentra quaisquer formas de
terapêutica, como por exemplo: massagem, fisioterapia, dieta e
radiação ultra-violeta.

✓ Droga – matriz complexa, constituída por várias substâncias

químicas, que encerra propriedades terapêuticas ou tóxicas.

✓ Medicamento – produto farmacêutico que contém o princípio

ativo.

✓Fármaco – é a substância farmacologicamente ativa, com

estrutura química definida, de origem natural ou sintética.
✓ Dose – concentração de uma substância
que determina um efeito farmacológico ou
tóxico

✓ Biodisponibilidade – termo usado para

descrever a quantidade e a velocidade de
absorção de uma substância que se torna
disponível na circulação sistêmica após a
administração por qualquer via.
✓ Reação adversa a medicamentos (RAM) - qualquer efeito prejudicial ou
indesejado, não intencional, causado por um medicamento utilizado em doses habituais
em seres humanos para fins terapêuticos, profiláticos ou diagnósticos (OMS).

✓ Farmacovigilância – ciência e atividades relacionadas à identificação, avaliação,

compreensão e prevenção de efeitos adversos ou qualquer outro problema relacionado
a medicamentos (OMS)
 A Organização Mundial de Saúde (OMS), por meio de sua newsletter
WHO Pharmaceuticals, nº 4, 2010, disponibilizou um compilado com as
principais notícias sobre aspectos regulatórios envolvendo medicamentos
vendidos no mercado internacional.
http://www.sivs.org/images/stories/WHO_PHARMACEUTICALS_n.4._2010.pdf

DEXTROPROPOXIFENO - opióide com

ação analgésica, indicado no tratamento da
dor aguda e crônica. número significativo de mortes
associadas a sobredosagem

OMEPRAZOL
O Medsafe informou que foi identificada uma associação entre desenvolvimento de
hipomagnesemia e pacientes em tratamento com omeprazol apresentando sintomas como cãibras
musculares, fraqueza, irritabilidade ou confusão. Por isso, as bulas de todos os medicamentos
contendo omeprazol na Nova Zelândia serão atualizadas para incluir informações sobre esta
associação.

http://www.sivs.org/pt/conteudo/noticia/339-informativo-da-oms-divulga-
medicamentos-retirados-do-mercado-e-outros-assuntos-da-area-regulatoria.html
 Riscos aceitáveis

Probabilidade de que um efeito ou dano seja tolerado por um

organismo. Ou seja, que o benefício real trazido pelo uso da
substância seja maior do que o risco
 Riscos relacionados a medicamentos

• Riscos relacionados a medicamentos

 Principais classes de fármacos responsáveis por casos de intoxicação

• Analgésicos/antitérmicos, anti-inflamatórios)
• Antidepressivos/estimulantes
• Cardiovasculares
• Depressores do SNC

Rev Med Minas Gerais 2022; 32: e-32101

 Automedicação
riscos da automedicação de acordo com a
OMS, :
• diagnosticar a doença incorretamente;

• escolher uma terapia inadequada;

• tomar medicamentos de modo errado;

• retardar o reconhecimento da doença, com a possibilidade de agravá-la;

• usar uma dosagem insuficiente ou excessiva;

• utilizar o medicamento por período curto ou prolongado demais;

• tornar-se dependente do medicamento;

• possibilitar o aparecimento de efeitos indesejáveis graves;

• não reconhecer riscos farmacológicos especiais;

• possibilitar o aparecimento de reações alérgicas;

• desconhecer as possíveis interações com outros medicamentos ou

alimentos;
Principais medicamentos relacionados com acidentes

Rev Saúde Pública 2006;40(6):1056-64

 Fatores que predispõem a Reações Adversas a
Medicamentos (RAM)

✓ Extremos de idade
Neonatos e crianças
Idosos

✓ Gênero
✓ Gestantes
✓ Patologias
✓ Hipersensibilidade
✓ Variabilidade Genética
✓ Polimedicação
Grupos de risco
AntesMedicamentos
da tragédia e risco na gravidez
da talidomida
acreditava-se que
a barreira
placentária agia
como proteção
para o feto contra
qualquer
agressão
farmacológica.
• Os medicamentos que uma mulher toma durante a gravidez pode afetar o
feto de várias maneiras:

• Por atuar diretamente no feto, causando dano, desenvolvimento anormal

ou morte.

• Por alterar a função da placenta, usualmente pela constricção dos vasos

sanguíneos e consequente redução da troca de oxigênio e nutrientes entre o
feto e a mãe.

• Por causar contração intensa dos músculos uterinos, prejudicando

indiretamente o feto pela redução do suprimento sangüíneo.
podem causar:

aborto espontâneo

anormalidades congênitas

retardo do crescimento intra-uterino

retardo mental

carcinogênese

e mutagênese.
 MECANISMOS DE
MALFORMAÇÕES
0-2 SEMANAS:
Morte → aborto ou
Recuperação sem danos
3-9 SEMANAS:
Grande susceptibilidade à
teratogênese
PERÍODO FETAL (após
organogênese – 3a à 8a semana):
Grande redução da
susceptibilidade aos agentes
teratogênicos
ONDE OS TERATÓGENOS
PODEM AGIR:
Migração celular
Proliferação celular
Interações celulares
Associações célula-matriz
Morte celular programada
(apoptose)
Influências hormonais e forças
mecânicas
 Mudanças fisiológicas durante a
gravidez
• Aumento da água corporal acima de 8 l
• Aumento do volume plasmático cerca de 50%
• albumina plasmática diminui cerca de 5-10 g/l
• Aumento da gordura corporal em 3-4 kg
• Aumento do peso corporal
• O metabolismo e a excreção dos medicamentos também podem sofrer
alterações, devido à aceleração de reações metabólicas (em função do elevado
nível de progesterona encontrado) e
aumento da filtração glomerular
(decorrente, principalmente, do aumento
do volume sangüíneo)
 Caracteristícas fisiológicas no feto:
• Maior susceptibilidade a efeitos tóxicos dos fármacos;
• Barreira hematoencefálica plenamente madura aos dois anos de idade;
• Menor concentração de ptns. plasmáticas;
• Maior proporção de sangue chegando ao cérebro;
• Menor quantidade de enzimas hepáticas
• Excreção mais lenta.
 Tragédia da Talidomida
Talidomida (Kavadonâ, Sedalis®, Softenon®, Distaral®, Contergan®)

• 1950: sedativo prescrito para insônia e

enjôos matinais
• 1961: descoberta de que:
Provocava aborto
Deformações severas

(S)-talidomida

• cerca de 20.000 recém nascidos apresentaram focomelia, bem como outras

alterações, tais como surdez, paralisia oculomotora e facial, dano ocular e estenose
anal, más-formações cardíacas fatais, além de neuropatia e más-formações vaginais
e uterinas (identificadas posteriormente).

• O primeiro caso: 1959 na Alemanha - uma menina nascida sem os membros

superiores e inferiores, de uma mãe primigesta e sem antecedentes familiares de
más-formações congênitas.
 • Exemplo de drogas consideradas comprovadamente teratogênicas em
humanos:

• Inibidores da ECA (ex. Captopril); Antineoplásicos; Antitireioideanos;

Barbituratos; anticonvulsivantes

• Carbamazepina; Etanol ( em altas doses); Fenitoína; Iodetos e Iodo

radioativo; Lítio;

• Misoprostol; Retinóides; Talidomida; Tetraciclina; Valproato de sódio;

Vitamina A

• (>18.000 UI/dia) e Warfarina.

• Alguns antiinflamatórios não esteroidais (ibuprofeno, naproxeno e

fenoprofeno) não devem ser utilizados no terceiro trimestre da
gravidez, pois o seu uso nessa fase está associado ao fechamento
prematuro do canal arterial e a consequente hipertensão pulmonar
no feto ou neonato.
 Medicamentos em idosos
terapêutica múltipla ou de uso prolongado;

ingerem medicamentos de baixo índice terapêutico;

ingerem medicamentos que alteram o apetite, sabor, peso corporal ou

causam distúrbios gastrintestinais;

portadores de doenças que prejudicam o estado nutricional;

estado de subnutrição;

ingerem suplementos vitamínicos e minerais;

dietas desequilibradas;

alterações farmacocinéticas e farmacodinâmicas

Fármacos Sintéticos – Procedimentos Industriais

Fármacos

Princípio ativo excipientes

Solventes
Conservantes
Antioxidantes
Corantes
Flavorizantes
Emulsionantes ...
 Princípio ativo
rota sintética

Reação incompleta
Catalisadores ( não retirados na íntegra)
Sub-produtos da reação
Solventes
Contaminantes ambientais
Contaminantes no processo farmacotécnico (barris,
containers ...)

● grau farmacêutico e teor de qualidade

● monografias de controle
 Controle do processo e garantia da qualidade

• Qualificação de fornecedores e processos

• Validação
• Garantia documental
• Controle de estoque

Aferição da qualidade – doseamento do princípio ativo

• Identificação do fármaco
• Quantificação do fármaco
• Identificação de outras substâncias presentes
• Estudos de estabilidade do fármaco e do medicamento
 Medicamentos Falsificados
medicamentos falsificados ou de má qualidade
ineficiência de tratamentos médicos

quantidade insuficiente do princípio ativo,

produtos adulterados ou produzidos deliberadamente com substâncias
tóxicas inadequadas.

Quanto às falsificações e ou irregularidades nos medicamentos a OMS

agrupa em seis categorias:
• Medicamentos sem princípio ativo.
• Quantidade incorreta de princípio ativo.
• Princípio ativo errado.
• Quantidade de princípio ativo correta mais com
embalagem falsa.
• Cópia de um produto original.
• Produto com alto grau de impureza ou
contaminantes.
R$ 42,90
R$ 1.273,00
R$ 1.017,00
R$ 9.063,90
ESTUDO DE CASOS
 Celobar (BaSO4 1g/ml)

• 2003– 153 casos de intoxicação

30 mortes

uso: contraste em exames gastrintestinais

• grande quantidade de carbonato de bário e sulfeto de

bário (veneno para rato) - laboratório ENILA Indústria e
Comércio de Produtos Farmacêuticos AS.
• carbonato de bário - diminuir os custos na fabricação do
produto.
Ba – mudanças na permeabilidade e polarização da célula muscular
estimulação indiscriminada das células musculares (rigidez do
pescoço e face)
Aumento da excitação e conductibilidade do coração
 Colírio de Metilcelulose

• 2003: cegueira em 13 pacientes após uso do colírio Methyl

Lens 2% (metil celulose) ao se submeterem a cirurgia de
catarata (hospitais do estado do Rio de Janeiro). A cegueira
foi constatada nos pacientes 48 horas após a cirurgia.

• contaminação com a bactéria intestinal Enterobacter cloacae.

• Fabricantes:
Ophthalmos Indústria e Comércio de Produtos
Farmacêuticos Ltda;
For Eyes Oftalmologia;
HEJ Cosméticos Ltda-ME;
Lenssurgical Oftalmológica.
Contaminação microbiana em colírios de
pacientes em tratamento de glaucoma

Rev Bras Oftalmol. 2018; 77 (6): 320-3

Caso recente – dietileno glicol
Xarope para tosseDietileno
(Afebril®)–glicol
excipiente glicerol
(poder adoçante)

Dietileno glicol (baratear o produto) – 260.000

frascos (China)
Haiti – novembro 1995 – junho 1996 (morte de 75
crianças)
Panamá – 2007 (100 mortes confirmadas)

Efeitos: hepatoxidez, falência renal, disfunção

neurológica, coma, morte
 Plasil – Cuidado !!!!!!!

• Em pacientes tratados com metoclopramida

podem ocorrer sintomas extrapiramidais, os quais
são mais frequentes em crianças e adultos jovens e
podem ocorrer após uma única dose. Na maioria dos
casos, consistem de sensação de inquietude;
ocasionalmente podem ocorrer movimentos
involuntários dos membros e da face; raramente se
observa torcicolo, crises oculógiras, protrusão
rítmica da língua, fala do tipo bulbar ou trismo.
 etilenoglicol, dietilenoglicol e
etilenoglicol butílico, substâncias
consideradas nocivas, haviam sido
encontrados nas vítimas.

ácido diglicólico insuficiência renal aguda

E AS PLANTAS MEDICINAIS e OS
FITOTERÀPICOS ..... ?????
 O RETORNO DA FITOTERAPIA

menor custo (baixa qualidade assistencial) ???

aumento da iatrogenia (fármacos sintéticos)

 efeitos adversos

“natural não faz mal”

 Planta Medicinal
(OMS)

“É todo e qualquer vegetal que contém em

um ou mais órgãos, substâncias que podem
ser utilizadas para prevenir, aliviar, curar
ou modificar um processo fisiológico
normal ou patológico, como fontes de
fitofármacos ou como precursores de
fármacos sintéticos.”
 Droga vegetal
(Resolução RDC n0 48 – 16/03/2004)

“Planta medicinal ou suas partes, após

processo de coleta, secagem,
estabilização e conservação, podendo
ser íntegra, rasurada, triturada ou
pulverizada.”
 Fitoterápico
(Resolução RDC n0 48 – 16/03/2004)
“Medicamento obtido empregando-se
exclusivamente matérias-primas ativas
vegetais. É caracterizado pelo
conhecimento da Eficácia e dos Riscos de
seu uso, assim como pela Reprodutibilidade e
Constância de sua qualidade.”

Não se considera medicamento fitoterápico

aquele que, na sua composição, inclua
substâncias ativas isoladas, de qualquer
origem, nem as associações destas com
extratos vegetais .
 Fitoterápico

• Comprovação da Eficácia e Segurança:

• 1.através de documentações técnico-

científicas em publicações de estudos
farmacológicos e toxicológicos.

• 2.testes pré-clínicos e clínicos até fase

III.

• 3.levantamento etnofarmacológico
demonstrando a eficácia e segurança do
produto que tenha uso comprovado por
um período igual ou superior a 20 anos.
 Fitofármaco
• Substância ativa, de
origem vegetal, isolada
de matérias-primas
vegetais.

Digitalis purpurea
Exemplos de plantas como fontes de fármacos
Alcalóides anticolinérgicos

Datura
stramonium

Usos: bradicardias, em paradas cardíacas, nas

ressuscitações cardio-pulmonares, em anestesia,
como antídoto em intoxicações por inseticidas Atropa belladonna L.
organofosforados ou carbamatos, ...
 Exemplos de plantas como fontes de
fármacos

vinblastina

Catharanthus roseus

Princípio ativo: vincristina, vinblastina

antineoplásicos
POR QUE AS PLANTAS PRODUZEM METABÓLITOS
SECUNDÁRIOS (OU ESPECIAIS) ?
 ✓São os fitoterápicos destituídos de efeitos colaterais?

PLANTAS

TÓXICAS MEDICINAIS

como diferenciar?
Digitalis purpurea – tóxica (?)

Symphytum officinale – medicinal (?)

PROPRIEDADES TÓXICAS E MEDICINAIS


princípio ativo


metabólitos secundários ou especiais
ALGUNS FATORES DE RISCO RELACIONADOS AOS FITOTERÁPICOS
/ PLANTAS MEDICINAIS

- dose

- via de administração

- metabolização

- formulação

- padronização

- adulterações

-contaminações

-associações
 OS CONFRONTOS...

Terapias x segurança

Eficácia x segurança x qualidade

Estudos toxicológicos, farmacológicos e químicos: ordem de

importância e ordem observada

Contaminantes exógenos x saúde pública

PRINCIPAIS CLASSES QUÍMICAS DE ORIGEM VEGETAL
BIOLOGICAMENTE ATIVAS

✓alcalóides (pirrolizidínicos, quinolínicos, indólicos)

✓derivados glicosídicos (cianogênicos, cardiotônicos,
saponinas)
✓proteínas (lectinas, inibidores de protease)
✓ fenólicos (fitoestrógenos, taninos)
✓terpenóides (diterpenos neo-clerodanos,ésteres forbólicos)
✓poliacetilenos (cicutoxina)
✓cumarinas (psoraleno, bergapteno)
 PRINCIPAIS CAUSAS DE ACIDENTES TÓXICOS
COM PLANTAS

√ IDENTIFICAÇÃO ERRÔNEA DA PLANTA

Confusão botânica
Nomenclatura popular
√ ETIQUETAGEM INCORRETA
Erros intencionais ( custo do produto)
substitutos do ginseng

√ VIAS DE ADMINISTRAÇÃO INADEQUADA

“Confrei” por via oral
HO
O

O O
O

senecionina
 Presença de derivados cumarínicos em fitoterápicos
Melilotus officinalis (“trevo-doce-amarelo”)

potencializa ação anticoagulante antagonista da vitamina K
interfere na biotransformação da protrombina no fígado

Interação de plantas com tiramina com IMAO (hipertensão)

Viscum album (“visco”) - tiramina

Uso abusivo de cigarros antiasmáticos

Solanáceas dos gêneros: Alcalóides midriáticos: escopolamina, hioscina,
Brugmansia atropina
Atropa 
Datura relaxantes da musculatura bronquiolar devido
Scopolia ao bloqueio muscarínico
Hyosciamus

Fotossensibilidade com plantas contendo derivados

furocumarínicos
Bergaptenos – Ficus carica (Moraceae) – “chá-de-figo”
√ SUPERDOSAGEM
Uso abusivo de cigarros antiasmáticos
Solanáceas dos gêneros Brugmansia, Atropa, Datura, Scopolia,
Hyosciamus
Alcalóides midriáticos: escopolamina, hioscina, atropina
➔relaxantes da musculatura bronquiolar devido ao bloqueio
muscarínico

√ ADULTERAÇÕES
Adição de produtos de menor valor agregado:
Óleo de copaíba (sesquiterpenos e diterpenos): anti-inflamatório e
anti-séptico

óleo diesel (inflamação)

Adição de fármacos não declarados:

efedrina,
aspirina, betametasona,
diclofenaco,
corticosteróis,
teofilina,
ácido mefenâmico,
diazepam ...

Fórmulas para emagrecimento

Ma Huang (Ephedra sinica) – vendas via internet

morte de 15 adolescentes (EUA) -
nervosismo, taquicardia, psicose
Brit. Med. J. (1996) 312:1378.

fitoterápicos ansiolíticos
ADIÇÃO OU CONTAMINAÇÃO COM PLANTAS TÓXICAS
Aristolochiaceae (ácidos aristolóquicos)

nefrotóxicos e carcinogênicos

Aristolochia clematis

troca por espécies tóxicas

Aristolochia debilis e Aristolochia

fangchi
 Contaminação por metais
• Medicina chinesa:
Hg (cinnabaris - HgS, calomel – HgCl2, hydrargyri oxydium
rubrum - HgO);
• Pb em “mi tuo seng” (lithargyrium);
• As em “xiong huang” (realgar);

• Contaminação: acidental, proposital, através do solo, materiais

de origem natural ou mineral e durante a manufatura.

• Determinação de níveis superiores aos permitidos pela legislação:

estudos na Índia, China, Singapura, EUA e Brasil ( Aesculus
hippocastanum – Pb 440% acima da dose máxima)
Food Chem. Toxicol. (2004) 42:599.
 Outros contaminantes

• Microrganismos: E.coli, S.aureus,

Salmonella
• Toxinas: aflatoxinas
• Pesticidas: organoclorados,
organofosforados, carbamatos
A importância do confrei na toxicologia de
fitoterápicos
Uso tópico - cicatrizante

Uso oral – hepatotóxico

proibido

Toxidez associada com processo

de biotransformação
Biotransformação de alcalóides
pirrolizidínicos
 Hypericum perforatum L. (“erva-de-são-joão”)

Propriedade terapêutica: antidepressivo

300 mg três vezes ao dia

Mecanismo de ação: inibição da recaptação de 5-HT, NA,

dopamina, GABA e L-glutamato

Princípio ativo: hiperforina / hipericina

R=OH pseudohipericina hiperforina

R=H hipericina
 Erva-de-são-joão e verapamil
• Verapamil – tratamento da hipertensão e
angina
bloqueador de canal de cálcio

• Mistura racêmica – R verapamil

S verapamil (mais ativo,
menor biodisponibilidade)

• Biotransformação – CYP3A4 (intestino e fígado)

Clin Pharmacol Ther 2004;75:298-309

 Piper methysticum (“kava kava”)

Substâncias ativas:
kavapironas

Propriedades farmacológicas:
Efeitos ansiolíticos

Efeitos adversos:
Distúrbios visuais, desconforto gastrointestinal, problemas
dermatológicos em altas doses

Interação:
Potencializa ação do álcool e outros ansiolíticos
Efeitos adversos:
Hepatotoxidez

Interação farmacocinética:
Inibição da CYP2C9, CYP2C19 CYP3A4, CYP1A2

Interação farmacodinâmica:
Álcool, benzodiazepínicos e barbitúricos: potencialização dos efeitos

Levodopa: eficácia reduzida

Anticonvulsivantes: efeito terapêutico aditivo e potencialização dos

efeitos colaterais

Inibidores da MAO: efeitos aditivos

Anticoagulantes: inibição da COX-2 (ação
antitrombótica da kavaína)
 Ginkgo biloba L.

EGb761 – extrato padronizado

22-27% flavonóides (derivados
glicosilados de quercetina,
Kaempferol, isorhamnetina,
miricetina e traços de suas
agliconas)
5-7% terpenóides (ginkgolídeos
A, B, C, J, M, bilobalideo)
0.5–1% ác. orgânicos (ác.
chiquímico, p- hidróxibenzóico,
vanílico, kinurênico e ascórbico)

Indicações terapêuticas:
Insuficiência cerebral e doença vascular
periférica (demência, perda de memória)
LACTONAS
TERPÊNICAS
Interação
Sangramento (aspirina, acetaminofeno, warfarina)

Ginkgolídeos são potentes inibidores do PAF

Inibição das enzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1, e CYP3A4

fração flavonoídica contribui com 88%

Biochemical and Biophysical Research Communications 318

(2004) 1072–1078
 Ginkgo biloba L.

ácidos ginkgólicos – alergênicos, inibidores enzimáticos

limite máximo aceitável: 5mg/g (5ppm)
solventes de extração: acetona/água – 200 a 10.000ppm
COMO MINIMIZAR AS INTERAÇÕES

Evitar a polifarmácia (múltiplas drogas) sempre que

possível

Perguntar ao paciente sobre todas as medicações

atualmente usadas antes de prescrever novas substâncias

Revisar, regularmente, os progressos farmacológicos e

clínicos

Dúvidas? Consultar a farmacologia/toxicologia para

esclarecê-las.
 Ricinus communis (Euphorbiaceae)

Óleo de rícino: purgativo

Grãos: ricina – extremamente tóxica – contração de
fibras musculares
cianina (de HCN) – aglutina hemácias, lesões
intestinais, degeneração renal
Quantidade mortal: 16g de grãos
Abuso dos
laxantes....

Perda de
minerais!
Ótimo final de semana para vocês !

nancybarbi@yahoo.com.br