EM2 TP Síndromes Endócrinos Familiares HCC

Síndromes Endócrinos Familiares

Neurofibromatose tipo I → Apresenta:
• Neurofibromas cutâneos e plexiformes
• Efélides a nível axilar e urinário
• Gliomas óticos
• Manchas café com leite; Nódulos de Lisch e displasias ósseas
• A nível endócrino associa-se a feocromocitomas
• Menos frequentemente a paragangliomas e tumores neuroendócrinos do
pâncreas

Síndrome de Cowden → dá maior predisposição para tumores (nomeadamente

tumores do cólon, tiróide, endométrio)

São síndromes raros, mas que conferem maior predisposição para neoplasias

Em relação ao slide, a profª referiu:

• Men 4 é identificado pela mutação
genética
o Em tudo é igual ao men 1
o Não tem uma clínica mais
sugestiva, é pela genética

• Quanto aos tumores associados a

outras neoplasias:
o É só para saber que existem

Neoplasia endócrina múltipla

Caracterizam-se por:
• Ocorrência de 2 ou mais tumores benignos/malignos que envolvem as
glândulas endócrinas

Diferenciação entre a MEN esporádica e familiar:

• Nem sempre é fácil → nem sempre a história familiar é conhecida
o Por exemplo: a pessoa já morreu e não se sabe o motivo
o O diagnóstico não foi feito → o doente nem sempre aparece com
>=2 neoplasias para suspeitarmos logo; Vão aparecendo

Com a evolução molecular foram identificados estes

genes que estão envolvidos nestas doenças, através
do diagnóstico/rastreio genético
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MEN1
• Mais frequente, mas ainda bastante rara (prevalência 1 para 50 000)
• É autossómica dominante (50% probabilidade de transmissão)
• Afeta todas as fáscias etárias
• Elevada penetrância (alta probabilidade de uma pessoa herdar o alelo e
ter a manifestação fenotípica)
o Elevada penetrância (se não clínica, pelo menos bioquímica)
• Tumores mais agressivos, de maiores dimensões, multifocais, recorrência
e metastização mais frequentes que os tumores esporádicos
▪ tumores com pior prognóstico
• O difícil é encontrar história familiar

Glândulas que a MEN1 atinge – 3P’s:

• Paratiróide
• Pâncreas
• Hipófise

Paratiróide: dá hiperparatiroidismo primário

Pâncreas: tumores neuroendócrinos enteropancreáticos que podem ser

funcionantes (secretam peptídeos e hormonas que causam um síndrome típico)
ou não funcionantes

Adenohipófise: podem dar tumores funcionantes ou não funcionantes

• Têm crescimento mais rápido que o normal

Outros tumores menos frequentemente associados:

• Carcinóides brônquicos, os adenomas da suprarrenal, angiofibromas,
lipomas e colagenomas

Imagem: mostra angiofibromas nos lábios e no nariz

Estes sinais podem-nos dar a indicação do diagnóstico!

Hiperparatiroidismo primário
• É a manifestação mais comum e precoce, muitos com MEN1 vão ter
o No entanto, o oposto não acontece → a incidência de men1 em
HPT é só de 1-18%
• Habitualmente são assintomáticos
• Podem ter manifestações de litíase renal, úlceras pépticas, fraturas por
osteoporose grave
• Nas doenças endócrinas múltiplas tipo 1 habitualmente a doença
manifesta-se numa idade mais precoce
o Cerca de 10 a 15 anos mais cedo que o hiperparatiroidismo
esporádico (média de 25 anos)
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• Atinge homens e mulheres de igual forma (ao contrário da doença

esporádica que atinge mais as mulheres)
• Dá habitualmente doença nas 4 paratiróides
• É mais frequentemente multifocal (em comparação com o esporádico)
• Elevada taxa de recorrência e por isso o tratamento tem de ser mais
agressivo (realiza-se uma paratiroidectomia total ou uma
paratiroidectomia de 3 glândulas e uma porção da quarta e implanta-se a
quarta no antebraço- porque se existir recorrência da doença é mais fácil
reoperar, devido à fibrose)

Tumores neuroendócrinos
• Associado ao MEN1 os do pâncreas são mais frequentemente não funcionantes
ou são gastrinomas (associam-se à secreção de gastrina):
o Dão frequentemente histórias arrastadas de doenças pépticas,
refluxo, acidez gástrica, gastrite e pode dar diarreia pela
hipersecreção de gastrina. NÃO ESQUECER ÚLCERAS

• Os insulinomas:
o Menos frequentes e caracterizam-se por hipoglicémias (níveis de
glicémia sérico capilar <40 na mulher e <55 no homem)
o O diagnóstico é realizado pela medição de hipoglicémia pelo
hiperinsulinismo endógeno e devem ser internados para realizar a
prova de jejum prolongado
o Não há o mecanismo do pâncreas em suprimir a secreção de
insulina em hipoglicémia → história típica de “acordo 3 vezes para
comer senão sinto-me mal”
▪ Podem chegar a engordar 20kg e muitas vezes são
intrepertados como tendo alterações psiquiátricas
o Surgem em idades mais jovens; têm potencial maligno

• Referir ainda o glucagonoma:

o Simula uma diabetes → antidiabéticos não surtem efeito
o Extremamente raro (tal como os VIPomas)
o Característica patognomónica → eritema necrolítico migratório

• VIPomas:
o Dão diarreia aquosa pela hipersecreção de VIP
o Fazer o diagnóstico diferencial com o abuso de laxantes → comum
em mulheres que querem perder peso (mas aí também têm
hipocaliémia e diarreias profusas)

Tumores da hipófise
• Os prolactinomas e tumores não funcionantes são os mais frequentes
• Pode haver uma expressão plurihormonal ou seja, o tumor produzir duas
hormonas ao mesmo tempo (é raro)
• Lesões mais agressivas que respondem pior ao tratamento e por isso têm
pior prognóstico
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Slides:

As doenças associadas ao MEN1 ocorrem numa idade mais precoce

nomeadamente o hiperparatiroidismo (com pico de incidência por volta dos 20-
30 anos, sendo que na doença esporádica é habitualmente por volta dos 50)

A título de exemplo → a Dra já referiu ter um doente de 22 anos 22 anos com

hiperparatiroidismo primário e hipercalcémia que obrigou a pedir o estudo
genético para excluir o MEN1

O gráfico apresenta a idade de maior incidência de cada

uma das neoplasias que têm sido referidas
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Gene MEN1:
Mutação no braço longo do cromossoma 11 que codifica a proteína nuclear
MENIN (“proteína menina”)

Apesar de não estar totalmente esclarecido pensa-se que seja um gene

supressor tumoral

Hipótese de hudson ou “two hit”:

• Uma pessoa herda o alelo mutado, mas para desenvolver a doença como
é um gene supressor tumoral precisa de uma segunda inativação do
segundo alelo para ter a doença

O MEN1 e MEN2 são doenças autossómicas dominantes, e, portanto, é

importante diagnosticar estas doenças, porque o filho de uma pessoa com MEN1
tem 50% de probabilidade de herdar essa doença

Ausência de relação genótipo/fenótipo – PERGUNTA DE EXAME:

Conceito importante que diferencia o MEN1 do MEN2!
• No MEN1 há uma determinada mutação que não é demonstrada pelo
fenótipo (ao existir uma mutação não sabemos como vai ser a doença)
• Ao contrário, no MEN2 há uma excelente correlação entre o genótipo e
fenótipo (se um doente tem uma determinada mutação podemos ser mais
ou menos agressivos no tratamento deste dependendo se a mutação se
associa a maior ou menor gravidade de doença)

Indicações para estudo genético:

Caso índex com clínica de MEN1:
• Por exemplo → o doente que vem à consulta com tumor da hipófise (por
exemplo prolactinoma), que teve episódio de hipercalcémia e foi operada
ao pescoço e continua com níveis de cálcio altos
• Ou seja, temos uma doente com hiperparatiroidismo primário e tumor da
hipófise sem história familiar. Tem indicação para estudo genético
• Implica pesquisar nos familiares de 1o grau do caso index

Suspeita de MEN1:
• No hiperparatiroidismo primário em idade jovem se existir tumores
múltiplos
• A título de exemplo: doente com 40 anos e que na histologia da lesão das
paratiróides vem uma hiperplasia → pode ser um critério para se fazer
estudo genético

MEN1 atípico:
• Tríade clássica → hiperparatiroidismo, tumores da hipófise e tumores
neuroendócrinos do pâncreas ou duodeno
• 2 ou mais tumores que não façam parte da tríade, mas um pode fazer
parte
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• Exemplo: um doente com tumor neuroendócrino e com tumor do cortéx da

suprarrenal em idade jovem. Pode-se associar a carcinóides do timo,
brônquicos, angiofibromas (lesões cutâneas perfeitamente inofensivas),
adenomas do córtex da suprarrenal, bócios multinodulares.

Referir ainda nas indicações para estudo:

• Todos os gastrinomas devem fazer o estudo genético por ser um tumor
muito raro e estar muito associado a esta síndrome
• Conhecimento de familiares em 1º grau que têm a mutação

O que referem as guidelines?

O rastreio dos familiares com a mutação, mas que ainda não tem a doença:
• Doseamentos séricos:
o Começa por volta dos 5-8 anos
o Doseamentos de cálcio e PTH (para hiperparatiroidismo)
o Doseamentos de cromogranina A (marcador tumoral associado
aos tumores neuroendócrinos do pâncreas)
o Doseamento de prolactina (devidos aos prolactinomas)
• Habitualmente realiza-se todos os anos os doseamentos bioquímicos e
avalia-se a clínica
• Exames de imagem → Não são tão consensuais (risco da radiação)
o RM da hipófise a cada 3 anos se uma primeira tiver normal
o TC/RM (pâncreas e nódulos da suprarrenal) anual ou a cada 2 anos
▪ Não é linear, depende da clínica do doente e do médico
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MEN2
• Doença autossómica dominante
• Ainda mais rara que o MEN1 (prevalência de 1 para 30 000)
• Elevada penetrância
• Mas menor que o MEN1 (70% aos 70 anos)
• Subdivide-se em:
• MEN2A (raro)
• MEN2B (raríssimo)

O que é que difere? No MEN2A pode haver hiperparatiroidismo primário

(menos frequente que no MEN1 em que todos têm) e associa-se a outras
doenças menos frequentes como o líquen cutâneo amiloidótico e doença de
Hirschsprung (um menino com esta doença tem indicação para fazer estudo
genético do MEN2A só por si). NoMEN2B associa-se a neuromas mucosos (dos
lábios e pálpebras habitualmente), hábito marfanóide (parece que tem Síndrome
de Marfan mas não tem, é alto, magro, tem muita flexibilidade) e
ganglioneuromas intestinais.
Não é para saber tudo de cor porque são doenças muito raras mas é importante
ficar com a imagem porque pode aparecer um dia na urgência ou se formos
médicos de família. De facto, nas doenças endócrinas há muita expressão
fenotípica (Acromegália, Grave com exoftalmia, Cushing).

O carcinoma medular da tiroide é

o mais frequente e surge primeiro
em ambas as síndromes. É
bastante agressivo e deve ser
procurado ativamente nos
descendentes que ainda não têm
essa expressão.

O Feocromocitoma também é
muito prevalente. Os episódios
paroxísticos podem ser muito
subtis, incluindo nas crianças,
pelo que deve ser pesquisado
logo desde início.

→ MEN2A

Carcinoma medular da tiróide

• Origem nas células C da tiróide-secretor de calcitonina
• Penetrância altíssima
• Doença multifocal - Pela maior concentração de calcitonia nos lobos
superiores da tiróide são nódulos que aparecem no 1/3 superior dos lobos
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tiroideus (não é patognomónico mas é uma característica do CMT)
• Nódulo tiroideu duro, firme que se associa a adenomegálias
cervicais na altura do diagnóstico. Numa fase mais avançada
pode haver sintomas de hipersecreção de calcitonina (diarreia e
flushing)
• Diagnóstico: Doseamento de calcitonina sérica, PAAF nódulo
(imuno-histoquímica calcitonina +)
• Terapêutica: Tiroidectomia total permanece a única terapêutica
curativa (sucesso depende de diagnóstico precoce)
• A agressividade do carcinoma medular vai determinar o prognostico
destes doentes com MEN

Feocromocitoma
• Ocorre em 50% dos casos de MEN2
• Raramente manifestação inicial (+ comum > 25-32 anos)
• Geralmente Benigno (Maligno em << 10% casos)
• Frequentemente bilateral (30-100% casos): É diagnosticado um
feocromocitoma, faz uma adrenelectomia. Se tiver um MEN2 tem que
manter vigilância porque há o risco de desenvolver doença nessa
glândula suprarrenal
• Tratamento cirúrgico deve preceder o do CMT.
• Os feocromocitomas produzem catecolaminas que com
procedimentos anestésicos, atos cirúrgicos ou manipulações
podem libertar grandes quantidades e provocar eventos
cardiovasculares que podem levar à morte, ou seja, nunca se
vai operar um doente com MEN2 ou hiperparatiroidismo sem
excluir um feocromocitoma porque antes de mais tem que se
tirar o tumor e só depois é que se opera os outros tumores
associados
Hiperparatiroidismo primário
• Ocorre em 10-25% (ao contrário do MEN1) dos casos de MEN 2A
• Raramente manifestação inicial
• Doença multiglandular
• Não se associa ao MEN 2B

Líquen Cutâneo Amiloidótico

Lesões cutâneas – papulares
pruríticas pigmentadas – que se
localizam na região interescapular
tipicamente. Associam-se ao
MEN2A o que pode ser uma pista no
seu diagnóstico.
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MEN2B
• O CMT ocorre em 100% dos doentes → Tem péssimo prognostico (a
expetativa de vida é muito pior do que nos MEN2A)
• surge em idades mais jovens que no MEN 2A, sendo mais
agressivo
• Em 50% dos casos ocorrem feocromocitomas
• Tem alteração da inervação parassimpática no cólon o que provoca as
alterações intestinais
• Neuromas mucosas da língua e lábios e Ganglioneuromas intestinais
• Anomalias do desenvolvimento:
• Deformações esqueléticas (cifoescoliose, lordose), laxidão
articulações, habitus marfanóide
• Obstipação crónica, Megacólon (também podem surgi logo na infância)

Imagens demonstram muito bem o aspeto característico de um doente com

MEN2:
A) doentes altos, magros, desengonçados (cifoescoliose, hiperlordose) – hábito
marfanóide
B) pé cavo
C) palato cavo (mais arqueado)
D) E) F) neuromas que atingem preferencialmente a língua mas também a
mucosa oral
G) eversão da pálpebra superior
H) megacólon (pela alteração da enervação do intestino)
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Gene MEN2
• Mutação do proto-oncogene do gene RET que está no braço longo do
cromossoma 10
− Codifica um recetor (rosina-cinase da membrana celular
• As mutações podem ocorrer: no domínio extracelular, transmembranar e
intracelular
• A correlação genótipo/fenótipo é independente de ser MEN2A ou
MEN2B
Uma pessoa sem mutação para haver ativação celular é preciso que haja a
ligação de um ligando a um co-recetor com consequente dimerização dos alelos
do RET e com uma normal divisão celular.
Quando há mutação esta proteína, este recetor transmembranar, está sempre
ativo não é preciso a ligação de um determinado ligando ao seu recetor para
ocorrer dimerização e a célula está a receber sinal e está continuamente
estimulada, sempre a ser dividida e, portanto, confere um crescimento celular e
tumoral.
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Grande diferença! No MEN1 é um gene supressor tumoral, no MENA e B é um

proto-oncogene, ou seja, a mutação confere ganho de função à proteína.
Curiosidade: na porção extracelular da proteína/gene RET ocorrem
principalmente as mutações associados ao MEN2A e no MEN2B ocorrem
habitualmente na região intracelular.
Como já foi dito, existe uma excelente correlação entre o genótipo e o fenótipo
e por exemplo uma mutação ao nível do alelo 918 (mutação mais característica
do MEN2B que se associa a um péssimo prognóstico) dá indicação para fazer
tiroidectomia total nos primeiros meses de vida. Ou seja, muitas vezes até se faz
o diagnóstico pré-natal e meses depois de nascer faz-se uma tiroidectomia total
profilática. Dependendo da mutação, a intervenção e a vigilância vai ser mais ou
menos apertada.
A mutação 918 é a mais frequente no MEN2B e é responsável por 95% dos
casos.

Indicações para estudo genético MEN2:

• Todos os doentes com diagnóstico de CMT – quer tenham 10 anos, quer
tenham 20, quer tenham 80
• Tumores aparentemente esporádicos associados ao MEN2:
− Idade<35 anos
− Tumores multicêntricos ou bilaterais. Por exemplo um doente com
um feo bilateral tem indicação para fazer um estudo genético do
MEN1 e do MEN2
− Tumores em 2 orgãos afetados que façam parte da síndrome
(feo, CMT ou neuromas da mucosa ou secalhar alguma
característica fenotípica)
• CMT ou feocromocitoma e familiar de 1ºgrau com CMT e/ou feo. Por
exemplo: Pai com feo e filho com CMT é justificável pedir estudo
genético de MEN2
• Familiares 1º grau (e 2ºgrau?) doentes com diagnóstico genético de
MEN2. Especula-se se os de 2 grau também não deverão ser estudados
relativamente à existência de uma mutação no gene MEN2

Nestas situações de MEN2 há uma excelente correlação genótipo/fenótipo e

portanto dependente da mutação que tenha sido identificada os doentes vão ser
estratificados em 4 grupos de risco, de acordo com uma ata que é “American
Tiroid Association”. Por exemplo um doente que tenha a mutação de 918 tem
um MEN2B e está classificado na ATA com risco nível D (o mais elevado).
Estes doentes têm indicação para fazer estudo genético, os familiares também
(o mais rapidamente possível) e faz-se doseamento de calcitonina e a cirurgia
nos primeiros 6 meses
Ou seja, a cirurgia do CMT deve ser feita as soon as possible (dentro do
primeiro ano de vida) por uma equipa experiente.
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Dependendo se for estratificado como risco C,B,A o rastreio começa-se a fazer

numa idade mais tarde, mas mesmo assim bastante cedo (a partir dos 3,5 anos)
deve-se começar a fazer o rastreio com doseamentos de calcitonina com
ecografia cervical, doseamentos de metanefrinas urinárias/plasmáticas
.
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Rastreio genético→ pode mudar a expetativa de vida dos doentes de forma

incrível, portanto o conhecimento destes genes, o rastreio, é muito importante
apesar de serem situações extremamente raras existem e é importante
diagnosticar porque vai ter implicação na família toda.

Caso clínico
Homem com 67 anos que tinha história arrastada desde os 23 anos, era seguido
por uma perfuração de uma úlcera gástrica, tinha sintomas dispépticos fazia IBPs
e nunca se percebeu bem o que é que ele tinha.
Em 2010 ele veio à consulta de Endocrinologia do Curry Cabral por ter sido
detetado numas análises de rotina uma hipercalcémia. Nas análises de rotina
tinha um cálcio 12.2, uma PTH aumentada, uma clearance de creatinina normal
e não tinha litíase nem osteoporose. Será que tinha indicação cirúrgica?
(critérios para operar hiperparatiroidismos: < 50 anos, cálcio > 10.2mg,litíase,
osteoporose, TFG<60 mL/min/1,73m2)
Tinha indicação porque o cálcio estava elevado e prosseguiu-se com estudo
imagiológico para saber qual das paratiróides está a produzir PTH em excesso.
Fez uma eco cervical que detetou um nódulo da paratiroideia, uma cintigrafia que
detetou tecido paratiroideu hiperfuncionante no polo superior esquerdo da tiroide.
Como a eco e a cintigrafia eram discrepantes realizou uma RMN que demonstrou
uma lesão nodular paratraqueal esquerda com 18 mm e fez doseamento de PTH
naquele nódulo que deu um valor muito alto o que confirmou a origem do
hiperparatiroidismo primário. Realizou uma paratiroidectomia superior e inferior
esquerda.
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Em 2012 foi diagnosticado um tumor da cabeça do pâncreas com 18 mm, fez
uma duodenopancreectomia cefálica o que mostrou um tumor neuroendócrino
do pâncreas G1. Isto dá indicação para fazer estudo genético do MEN1 que foi
realizada em 2013. Esta mostrou uma mutação do gene MEN1.
Durante o follow-up nunca houve normalização dos níveis de cálcio, o que faz
sentido porque ele devia ter uma hiperplasia das outras paratiróides, mas
também nunca precisou de ser reoperado porque os níveis de cálcio estão
relativamente bem. (Se ele já tivesse o diagnóstico de MEN antes da cirurgia das
paratiróides tinham-lhe feito aquela cirurgia em que se retiram as 4 paratiroides
e ficava curado). Neste caso se os níveis de cálcio aumentassem mais ele
poderia ser reoperado.
Depois realizou o estudo da família: tem uma filha em que foi detetada a
mutação perfeitamente assintomática e um filho que não tinha a mutação. A
filha com 34 anos foi convocada para ir consulta de endocrinologia e já tinha um
cálcio de 12.1 com uma PTH alta e portanto foi submetida a paratiroidectomia
superior e inferior direita e inferior esquerda e tiraram uma porção da superior
esquerda
(Tema de discórdia entre endocrinologistas e cirurgiões endócrinos: não se quer
deixar o doente em hipoparatiroidismo pós-cirúrgico total porque não é fácil de
controlar e tem alguns riscos e tenta-se deixar lá só um bocadinho e ás vezes
não é suficiente, mas nunca vamos ter a certeza que aquele bocado que lá se
deixa não vai sofrer hiperplasia e ela não vai voltar a ter cálcios altos)
Fez uma RMN à hipófise para excluir que tem a lesão hipofisária e não tinha
nada. Fez uma TAC abdominal e tinha uma região hipodensa na cauda do
pâncreas com 25mm. Portanto no mesmo tempo cirúrgico foi realizada uma
enucleação da porção corpo-caudal do pâncreas e fez uma paratiroidectomia
subtotal. Era um tumor neuroendócrino do pâncreas e tinha uma hiperplasia das
paratiroides. No follow-up tem-se mantido bastante bem, não há doença.
Os filhos dela também têm a mutação só que um deles é muito pequeno e só
vai começar aos 5 anos e o outro já está a fazer vigilância na pediatria
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