UNIVERSIDADE CASTELO BRANCO Faculdade de Cincias Biolgicas e de Sade Curso de Ps-Graduao em Medicina Veterinria

LINFOSSARCOMA E SNDROME DE M ABSORO UM CONCEITO AMPLO E SUAS CORRELAES EM PEQUENOS ANIMAIS

Michele de Menezes Truppel

Curitiba, Nov. 2007

MICHELE DE MENEZES TRUPPEL Aluna do curso de Ps-Graduao do Instituto Qualittas - UCB

LINFOSSARCOMA E SNDROME DE M ABSORO UM CONCEITO AMPLO E SUAS CORRELAES EM PEQUENOS ANIMAIS

Trabalho Monogrfico apresentado a UCB Qualittas, como requisito para a obteno de ttulo de licenciado em Clnica Mdica e Cirrgica Lato sensu, Medicina Veterinria. Sob a orientao da: Professora: Dr. Neide Mariko Tanaka

Curitiba, Nov. 2007

LINFOSSARCOMA E SNDROME DE M ABSORO UM CONCEITO AMPLO E SUAS CORRELAES EM PEQUENOS ANIMAIS

MICHELE DE MENEZES TRUPPEL Aluna do curso de Ps-Graduao do Instituto Qualittas UCB

Foi analisado e aprovado com grau: ___________________

Curitiba, ______de _______________,__________

________________________________________ Membro ________________________________________ Membro ________________________________________ Professor Orientador/ Presidente

Curitiba, Nov. 2007 ii

Dedico o seguinte trabalho todos que estiveram ao meu lado, me apoiando diante dos vrios acontecimentos em minha vida. Dedico a professora orientadora, Dr . Neide, a qual auxiliou em todas minhas dvidas, assim como uma grande

profissional e grande amiga. Dedico em especial, a minha me e ao meu pai; como tambm queles os quais tenho saudades e que no esto mais entre ns; estes que em memria foram pessoas indispensveis para que eu atingisse minhas metas.

iii

Agradecimentos

Agradeo aos meus irmos, Henrique e Yvelise, pela enorme compreenso. Em especial, a Deus, que me guiou at aqui, e aos meus pais, por me apoiarem e ajudarem a todo o momento, e por terem me dado o bem mais precioso: a vida.

iv

Quem vence um leo um valente; quem domina o mundo um homem de valor; mas, mais valente e corajoso do que todos eles, aquele que realmente sabe dominar-se a si mesmo. Johan G. Von Herder

SUMRIO LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SMBOLOS LISTA DE FIGURAS RESUMO ABSTRACT 1.

2.

iv v vi vii 01
02

INTRODUO
LINFOSSARCOMA E CONSIDERAES

2.1. 2.2. 2.3. 2.4.

CLASSIFICAO DO LINFOMA Sndromes paraneoplsicas Diagnstico DIAGNSTICO DIFERENCIAL

04 07 08 12 12 14 14 15 16 19 22 24 26 27 28

2.4.1. Fatores prognsticos 2.5. TRATAMENTO

2.5.1. Tratamento cirrgico 2.5.2. Tratamento quimioterpico 2.5.3. Agentes quimioterpicos 2.5.4. Outras terapias 3. 3.1. 3.2. SINDROME DE M ABSORO E CONSIDERAES SINAIS CLNICOS DIAGNSTICO

3.2.1. Testes 3.3. 4. TRATAMENTO LINFOMA ALIMENTAR EM RELAO A SINDROME DE

ABSORO 29 5. CONCLUSO 32 33

REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

LISTA DE ABREVIATURAS, SIGLAS E SMBOLOS % et al g g/dl g/kg IgA IgG IgM IM IV Kg mg/dl mg/Kg mg/ml ml PAAF SC spp percentagem do latim et alii, que tem por significado (e outros) gramas gramas por decilitro gramas por quilo imunoglobulina A imunoglobulina G imunoglobulina M intramuscular intravenoso quilograma miligrama por decilitro miligrama por quilo miligrama por mililitro mililitro puno aspirativa por agulha fina PTHrP paratormnio subcutneo espcie

LISTA DE FIGURAS FIGURA 1 Esplenomegalia oriunda da infiltrao neoplsica em um co com linfossarcoma multicntrico 04

FIGURA 2

Linfossarcoma em linfonodo mesentrico, observao atravs de laparotomia exploratria 11

FIGURA 3

Linfossarcoma em linfonodo mesentrico, observao atravs de laparotomia exploratria 12

FIGURA 4

Paciente apresentando caquexia e debilitao, diagnstico final de Sndrome de M Absoro, fotografado no Hospital Veterinrio Clinivet, no dia 23 de Agosto de 2004 25

RESUMO O linfossarcoma uma neoplasia linfide que se origina em rgo slido e que, em ces, no tem ainda uma etiologia determinada. O diagnstico dessa neoplasia pode ser feito tanto por citologia como por histopatologia, embora, muitas vezes, sua diferenciao de leucemia linfide seja difcil. Vrios sinais clnicos so associados com o linfossarcoma canino, a maioria deles relacionada ao rgo na qual o tumor se localiza. Uma manifestao comum a linfadenopatia generalizada que deve ser diferenciada de outras enfermidades que causam aumento de volume dos linfonodos. Algumas sndromes paraneoplsicas complicam casos de linfossarcoma e, muitas vezes, so responsveis pela morte do animal. Assim como a Sndrome de M Absoro definida como a perda de um ou mais nutrientes nas fezes. Tal perda pode ser devido a m digesto, m absoro ou enteropatia com perda protica, ainda relacionando a decorrncia desta sndrome com base ao linfoma alimentar. No trabalho em questo, so revisados os aspectos clnicos, laboratoriais, as alteraes de necropsia e histopatologia do linfossarcoma canino, assim como as consideraes gerais da Sndrome de M Absoro. Palavras-chave: Sndrome de M Absoro, linfossarcoma canino, linfoma canino.

ABSTRACT Lymphosarcoma is a lymphoid neoplasia that is originated in solid organs and that, in dogs still does not have a determined etiology. The diagnosis of this neoplasia can be made either by cytology or histopathology, even though its differentiation is difficult from lymphoid leukemia. Some clinical signals are associates with canine lymphosarcoma, the majority of them related to tumor located organ. A common manifestation is the generalized lymphadenopathy that must be differentiated from other diseases that cause increase of lymph nodes volume. Some paraneoplastic syndromes complicate cases of lymphosarcoma and some times are responsible for the death of the animal. As well as the Syndrome of Bad Absorption defined as the loss of one or more nutrient in excrements. Such loss can be associated with the bad digestion, bad absorption or enteropathy with proteinic loss, still relating this syndrome result based on the feeding lymphoma. On the related study, is revised the clinical, laboratoriais the aspects, the alterations of autopsy and histopathology of canine lymphosarcoma, as well as the general considerations of the Syndrome of Bad Absorption. Key-words: Syndrome of Bad Absorption, Canine Lymphosarcoma, Canine Lymphoma.

1.

INTRODUO

O linfoma digestivo ou alimentar caracteriza-se pela presena da neoplasia no sistema digestrio e/ou nos linfonodos mesentricos. Os sinais clnicos mais freqentes so: vmito, diarria e esteatorria secundrios sndrome da m absoro, podendo ocorrer obstruo parcial do intestino, conseqente ao espessamento segmentar do intestino. Quando ocorre infiltrao neoplsica da mucosa do intestino grosso, com ulcerao, pode ocorrer melena. Diante da anlise geral sobre o linfossarcoma e a sndrome de m absoro, pode-se notar a associao destas, quando se trata no caso especfico do linfoma digestivo, ou tambm conhecido como linfoma mesentrico. Em determinadas observaes, colocada nfase ao conceito geral das patologias, onde a origem, o diagnstico e o tratamento em parte esto presentes. As descries sobre as patologias colocam a questo da associao de conhecimentos para uma anlise mais ampla, uma vez que em vrias situaes, patologias no ocorrem solitariamente, sendo necessria a observao do comportamento destas para chegar a um tratamento eficaz e a um diagnstico mais preciso.

2.

LINFOSSARCOMA E CONSIDERAES

Ao longo dos tempos a neoplasia foi definida de diversas formas. Atualmente sabe-se que as principais diferenas entre clulas normais e clulas neoplsicas so: a proliferao de clulas neoplsicas descontrolada e ocorre independentemente da necessidade de novas clulas; o

processo de diferenciao celular deficiente nas clulas neoplsicas (BAIN, 1995; ETTINGER & FELDMAN, 1997). Os tumores so classificados de acordo com as clulas/tecidos de origem e de acordo com as caractersticas de crescimento. As caractersticas morfolgicas, citolgicas e histolgicas dos tumores podem ser usadas para prever o seu comportamento. Como regra geral assume-se que um tumor benigno habitualmente bem delimitado, de crescimento lento, no invasivo das estruturas vizinhas e no sofrem metstase distncia. Por oposio, um tumor maligno geralmente tem contornos mal definidos, cresce rapidamente, invade os tecidos vizinhos e metastatiza facilmente distncia. Alguns tumores benignos metastatizam com facilidade e alguns tumores malignos apresentam crescimento lento e surgem como massas bem delimitadas. Assim sendo, estas caractersticas servem apenas como orientao bsica que no deve ser assumida como definitiva. Apenas a anlise citolgica ou histopatolgica pode esclarecer (MAEDA et al., 1993). A capacidade dos tumores para metastizar e crescer em rgos distantes a caracterstica mais sria e que mais coloca a vida em risco. A metastizao pode ocorrer por via sangunea ou por via linftica. Nos animais os pulmes so o local mais freqente de metastizao, embora o fgado, bao, rins, pele e osso possam tambm ser afetados (BAIN, 1995). O linfoma ou linfossarcoma o tumor linfide que se origina em rgo hematopotico slido, como linfonodo, bao ou fgado (ETTINGER & FELDMAN, 1997). Essa a neoplasia hematopotica mais comumente relatada em ces, perfazendo aproximadamente 90% dos casos, com prevalncia anual de 24/100.000 (MOULTON & HARVEY, 1990). A distino entre linfoma e leucemia linfide , muitas vezes, difcil, ou at mesmo impossvel em alguns casos. Quando h infiltrao da medula ssea, a aparncia indistinguvel nas duas condies, j que no se pode saber se a proliferao iniciou nesse local ou apenas metastatizou para ele (ETTINGER & FELDMAN, 1997, RAPAPORT, 1990). As clulas neoplsicas tm, freqentemente, caractersticas morfolgicas de um dos estdios de ativao ou transformao que a clula sofre aps exposio ao antgeno, ou seja, so grandes linfcitos, alguns em mitose, com ncleos duplos e nuclolos evidentes (RAPAPORT, 1990). Os linfomas caninos so, na maioria das vezes, originrios de linfcitos B, ao contrrio do que ocorre em felinos infectados pelo vrus da leucemia felina, nos quais os linfomas so oriundos de clulas T (VALLI, 1993). As vrias classificaes propostas para o linfoma humano, so utilizadas tambm para ces, embora no rotineiramente. Dentre elas, destacam-se a de Rapaport e a de Lukes-Collins

(ETTINGER & FELDMAN, 1997). Nos humanos, o primeiro passo est em diferenciar entre linfoma de Hodgkin e no-Hodgkin (RAPAPORT, 1990). A doena de Hodgkin diagnosticada pela presena da clula de Reed-Sternberg, que multinucleada, s vezes com ncleo com imagem em espelho, sendo que cada ncleo possui um nuclolo gigante (RAPAPORT, 1990; BAIN, 1995). Essa forma ainda insuficientemente descrita em ces (MAEDA et al., 1993). A etiologia do linfoma canino tem sido exaustivamente investigada. Ao contrrio do linfoma de felinos e bovinos, ele no induzido por vrus (FIGHERA, 2000). Vrios trabalhos foram realizados a fim de estabelecer a prevalncia dessa neoplasia. Um deles utilizou 75 ces e mostrou que 20% dos animais tinham de 2 a 4 anos, 61,3% tinham de 5 a 9 anos e 18,7% tinham de 10 a 17 anos (JAIN, 1986).

2.1.

CLASSIFICAO DO LINFOMA Uma classificao de linfoma bastante utilizada em medicina veterinria baseada na

localizao das massas tumorais, isto : multicntrico, mediastnico, alimentar e misto ou extranodal (MOULTON & HARVEY, 1990). - Linfoma Multicntrico - O linfossarcoma multicntrico acomete os linfonodos superficiais e profundos, o bao, o fgado, as tonsilas e a medula ssea, caracterizando-se por linfadenopatia bilateral dos linfonodos superficiais, principalmente do poplteo, mandibular, pr-escapular e axilar (GREENE, 1996; HARVEY, 1996). Nessa forma, podem ocorrer hepatomegalia e esplenomegalia, em conseqncia da infiltrao neoplsica (MOULTON & HARVEY, 1990). Os sinais clnicos incluem anorexia, caquexia, desidratao, ascite, palidez das mucosas e ictercia. O linfoma heptico corresponde a 63% dos tumores metastticos do fgado e induz uma elevao de leve moderada da atividade srica da alanina aminotransferase em 46-70% dos casos (FIGHERA, 2000). Quando o linfoma acomete o fgado, pode ocorrer ictercia pela hiperbilirrubinemia indireta e ascite pela hipoproteinemia (ETTINGER & FELDMAN, 1997).

FIGURA 1 Esplenomegalia oriunda da infiltrao neoplsica em um co com linfossarcoma multicntrico. Fonte: MOULTON & HARVEY, 1990. Muitas vezes, animais com a forma multicntrica apresentam massas tumorais nos pulmes e corao. Quando acomete os pulmes, a neoplasia aparece nas radiografias como uma rea de densidade nodular mal definida, com padro alveolar irregular, raramente como uma leso nica. Sendo assim, o diagnstico radiogrfico difcil de ser feito, a no ser que a leso esteja associada linfadenopatia hilar, mediastnica ou esternal (ETTINGER & FELDMAN, 1997). Quando ocorre infiltrao do miocrdio, os sinais se assemelham a vrias afeces que induzem insuficincia cardaca. Poucas entidades clnicas causam linfadenopatia generalizada a ponto de serem confundidas com linfoma multicntrico, mas os diagnsticos diferenciais devem incluir histoplasmose, blastomicose, erliquiose, brucelose, mieloma mltiplo, leucemia linfide e lpus eritematoso sistmico (GREENE, 1996). - Linfoma Alimentar - O linfossarcoma alimentar caracteriza-se pela presena da neoplasia no trato gastrointestinal e/ou nos linfonodos mesentricos (WELLMAN, 1996). O linfoma acomete o intestino no "tecido linfide associado ao intestino", constituindo-se na segunda neoplasia mais comum de intestino em ces (10% das neoplasias intestinais) perdendo apenas para o adenocarcinoma (FIGHERA, 2000). Morfologicamente, o linfoma ocorre tanto na forma nodular como na forma difusa. Na forma difusa, h infiltrao extensa da lmina prpria e submucosa, causando sndrome de mabsoro e conseqentemente esteatorria e diarria (SHERDING, 1992). Na forma nodular, ocorre um espessamento segmentar do intestino, mais freqentemente na regio ileocecoclica que poder causar estreitamento luminal e obstruo intestinal parcial (JONES et al., 2000). No

intestino grosso, normalmente ocorre infiltrao difusa da mucosa e ulcerao, levando melena. A neoplasia linfide no estmago de ces rara e parece ter prevalncia maior em machos, ao contrrio dos felinos nos quais o linfoma gstrico o tumor de estmago mais comum (TWEDT & MAGNE, 1992). - Linfoma Mediastnico - A forma mediastnica envolve o timo (forma tmica) e/ou os linfonodos mediastinais anteriores e posteriores, caracterizando-se pelo aparecimento agudo de dispnia, taquipnia, tosse, regurgitao, anorexia, caquexia e letargia (ETTINGER & FELDMAN, 1997). Os achados fsicos incluem cianose, deslocamento dos rudos cardacos

dorsocaudalmente, ausncia de rudos broncovesiculares e som macio na percusso torcica. Pode ainda ocorrer hemotrax com grande nmero de clulas linfides vacuolizadas e quilotrax (FIGHERA, 2000; ETTINGER & FELDMAN, 1997). Muitas vezes, na forma mediastnica, ocorre a chamada sndrome da veia cava, que se caracteriza por edema e tumefao simtrica da cabea, pescoo e membros torcicos (ETTINGER & FELDMAN, 1997). Este fenmeno est relacionado hipertenso venosa e estase linftica, podendo tambm ocorrer nos membros plvicos de animais com a forma multicntrica (FIGHERA, 2000). A forma tmica rara em caninos e deve ser diferenciada de timoma, carcinoma pulmonar hilar e adenocarcinoma ectpico da tireide (ETTINGER & FELDMAN, 1997). - Linfoma Extranodal - O linfoma misto corresponde neoplasia extra-nodal que pode afetar qualquer tecido corpreo, com vrias manifestaes clnicas (ETTINGER & FELDMAN, 1997). Por exemplo, quando acomete o olho causa uvete, glaucoma e hifema, j quando ocorre no crebro leva convulso. Na pele, o linfoma pode ser B ou T. Quando derivado de linfcitos T, ocorre como micose fungide, sndrome de Szari e reticulose pagetide (FIGHERA, 2000; ETTINGER & FELDMAN, 1997). A micose fungide um distrbio de progresso lenta que se mostra como erupo eritematosa pruriginosa descamativa inespecfica indistinguvel de uma dermatose inflamatria (FIGHERA, 2000). Aps alguns meses formam-se placas firmes na poro superior da derme, comprimindo a epiderme ou infiltrando-a, formando agregados conhecidos como abscessos de Pautrier. As placas so constitudas de linfcitos, plasmcitos, histicitos e eosinfilos. Os linfcitos so grandes, com ncleo contorcido (clulas de micose) (SCOTT et al, 1995). A sndrome de Szari mais agressiva e se caracteriza por eritroderma difuso, esfoliativo, pruriginoso e eritematoso. Os linfcitos nessa forma de linfoma so menores e tm o ncleo com inmeras projees digitiformes (clulas de Szari) (ETTINGER & FELDMAN, 1997). Existem vrios relatos de linfossarcoma cerebral e medular que, algumas vezes, podem ser primrios. O linfoma pode ocorrer tambm em nervos perifricos e estender-se ao longo dos

nervos espinhais e razes nervosas at o canal medular, resultando em sinais clnicos de doena espinhal (FIGHERA, 2000). Na cavidade nasal, o linfossarcoma a afeco neoplsica mais comum, juntamente com carcinomas e com o tumor venreo transmissvel, induzindo sinais clnicos como dispnia, epistaxe e corrimento nasal. O linfoma renal em ces, ocorre com uma prevalncia bem menor do que em gatos e leva hematria de origem renal, renomegalia e insuficincia renal quando o processo bilateral (ETTINGER & FELDMAN, 1997). - Linfoma Cutneo - A apresentao clnica do linfoma cutneo varivel, podendo ser representado por envolvimento focal ou generalizado (DORN; et al., 1968). As manifestaes clnicas podem ocorrer em forma de ndulos, placas, crostas, lceras ou dermatites eritematosas, associadas ou no a alopecia e prurido. Pode ser classificado como epiteliotrpico (Micose fungide), quando h envolvimento de linfcitos T, ou no-epiteliotrpico, quando h o envolvimento de linfcitos B. O envolvimento da pele e tecido subcutneo pelo linfoma mais comum em ces do que em gatos (FIGHERA, 2000). - Linfoma Neural - A maioria dos linfomas neurais em ces e gatos secundria a outras formas anatmicas de apresentao, sendo rara a ocorrncia em ces, porm significativa em gatos. O envolvimento do SNC mais comum do que do SNP, comprometendo as meninges, a medula espinhal e o encfalo. O envolvimento epidural representa a forma mais comum (82% dos animais), levando a sinais clnicos compatveis a compresso medular como paresia, paralisia ou hiperestesia (FIGHERA, 2000).

2.2.

SNDROMES PARANEOPLSICAS A hipercalcemia uma das sndromes paraneoplsicas mais bem descritas em medicina

veterinria, sendo atribuda liberao de fatores de reabsoro ssea, como o fator ativador de osteoclastos, por parte de linfcitos neoplsicos (ETTINGER & FELDMAN, 1997). Essas protenas estimulam a reabsoro ssea e renal do clcio, de efeito semelhante ao paratormnio. Esses quadros de reabsoro ssea desencadeiam osteopenia, facilitando o aparecimento de fraturas (FIGHERA, 2000). A hipercalcemia leva ainda hipercalciria e conseqente disfuno tubular renal e urolitase. O linfoma, o mieloma mltiplo, o plasmocitoma, a leucemia linfoctica crnica e a macroglobulinemia primria (macroglobulinemia de Waldenstrm) so conhecidos como tumores secretores de imunoglobulina (RAPAPORT, 1990). Essas imunoglobulinas so chamadas de paraprotenas ou componente M e podem ser IgM, IgG e IgA. Quando produzidas em grandes

quantidades, interferem na funo plaquetria levando a trombocitopatias e inibem alguns fatores de coagulao, ocasionando ditese hemorrgica (BAIN, 1995). Clinicamente podem ocorrer epistaxe, sangramento gengival e gastrointestinal. As paraprotenas em excesso tornam o sangue mais viscoso e causam a chamada sndrome da hiperviscosidade que leva a distrbios neurolgicos, cardacos e renais (FIGHERA, 2000). Os pacientes com linfossarcoma comumente desenvolvem anemia de leve moderada, decorrente da liberao de fatores neoplsicos que deprimem a eritropoese (anemia hipoplsica). A infiltrao da medula ssea pelo tumor pode ocasionar anemia mielotsica, agravando o processo. Outras formas de anemia so tambm descritas, dentre elas: anemia hemoltica autoimune, anemia hemorrgica e anemia das doenas crnicas (FIGHERA, 2001).

2.3.

DIAGNSTICO O diagnstico do linfossarcoma , na maioria das vezes, fcil de ser estabelecido, j que

no h necessidade de exames complexos para sua realizao (JAIN, 1986). A prevalncia da linfadenomegalia em ces com linfoma alta, fazendo desse aspecto o principal achado para determinao da suspeita clnica (GREENE, 1996). Sendo assim, todos os ces que apresentarem linfadenopatia generalizada devem ser submetidos puno aspirativa por agulha fina (PAAF) a fim de ser realizado o exame citopatolgico (ETTINGER & FELDMAN, 1997). Na maioria das vezes, os aspectos citolgicos de linfonodos aspirados caracterizam uma proliferao neoplasia de grandes linfcitos, com ncleos formados por cromatina frouxa e nuclolos evidentes (linfomas linfoblsticos). Em alguns casos, ocorre proliferao de pequenos linfcitos com caractersticas atpicas leves (linfomas linfocticos) (ETTINGER & FELDMAN, 1997, FIGHERA, 2000). As alteraes hematolgicas descritas em pacientes caninos com linfossarcoma so bastante inespecficas e, assim, a realizao do hemograma no deve ser encarada como procedimento primordial para se firmar o diagnstico (JAIN, 1993). Embora muitos autores descrevam a ocorrncia de linfocitose nos pacientes afetados, em um trabalho realizado com 72 ces apenas 20% apresentavam essa alterao, enquanto 25% desenvolveram linfopenia (JAIN, 1986). Os resultados do perfil bioqumico srico dependem do quadro fisiolgico geral do animal e dos rgos acometidos pelo linfoma, principalmente o fgado, podendo ocorrer o aumento das enzimas hepticas, das bilirrubinas. A hipercalcemia pode estar associada a variadas doenas e condies em ces. As mais comuns so neoplasia, hipoadrenocorticismo, insuficincia renal

primria, osteomielite sptica, hipervitaminose D, hiperparatiroidismo primrio e hiperproteinemia. A causa mais comum de hipercalcemia em ces o linfoma (WELLER et al., 1992). A hipercalcemia no linfoma a sndrome paraneoplsica resultante da produo de substncias tumorais como a protena semelhante ao paratrmonio (PTHrP), que mimetizam o paratormnio, que estimulam a reabsoro mobilizao ssea e renal do clcio, ocorrendo em 20-40% do linfoma canino (ELLIOT et al, 1991). A hipercalcemia pode provocar nefropatia com conseqente poliria, polidipsia e sinais da sndrome urmica (WELLER & HOFFMAN, 1992; WELLER et al., 1992) e est associada maior morbidade, assim como todas as sndromes paraneoplsicas. A hipergamaglobulinemia que tambm pode ser uma sndrome paraneoplsica, provoca hiperviscosidade sangnea, sendo comum no mieloma mltiplo, plasmocitoma, linfoma, leucemia linfoctica e, macroglobulinemia primria (ELLIOT et al, 1991). O exame histopatolgico permite a classificao do linfoma em baixo, intermedirio e alto grau de malignidade, sendo o de baixa malignidade visualizado atravs de pequeno nmero de mitoses e o de alta malignidade atravs de nmero elevado de mitoses. Linfomas com alto grau de malignidade geralmente respondem melhor a quimioterapia, porm linfomas com baixo grau de malignidade permitem maior tempo de sobrevida quando o tratamento no institudo. Alm disso, o linfoma pode ser classificado de acordo com o comportamento (difuso ou localizado), a morfologia (centroblstico, centroctico e imunoblstico) e o imunofentipo (linfoma T e linfoma B). Ces e gatos com linfoma T apresentam menor remisso tumoral e menor tempo de sobrevida. Os exames radiogrficos e ultra-sonogrficos so importantes na avaliao do comprometimento de linfonodos e rgos internos (SHERDING, 1994). Os sinais clnicos e exame fsico detalhado algumas vezes podem direcionar em relao ocorrncia de uma das formas anatmicas de linfoma em especfico, devendo ser realizados os mtodos de diagnstico mais indicados para cada forma. Em gatos, a realizao de imunofluorescncia ou ELISA importante na deteco de infeco pelo vrus da leucemia e/ou imunodeficincia felina, auxiliando no diagnstico, prognstico e tratamento do paciente (SHERDING, 1994). - Linfoma Multicntrico - A palpao e inspeo realizadas durante o exame fsico revelam a presena de linfoadenopatia e/ou hepatoesplenomegalia em casos de linfoma multicntrico. O diagnstico definitivo normalmente realizado atravs de exame citolgico dos linfonodos aps bipsia aspirativa com agulha fina, onde podem ser observadas populaes monomrficas de linfcitos imaturos. A ultra-sonografia abdominal pode revelar a presena de

hepatoesplenomegalia e envolvimento de linfonodos internos. A realizao de bipsia aspirativa esplnica guiada por ultra-som tambm pode ser efetuada nos casos de comprometimento

esplnico. Em alguns casos de linfoma multicntrico pode haver a presena de lquido na cavidade abdominal, sendo indicada a abdominocentese e avaliao citolgica do lquido para confirmao do diagnstico (BAIN, 1995). - Linfoma Alimentar - A palpao abdominal durante o exame fsico pode revelar a presena de tumores intra-abdominais ou ndulos difusos ao longo da parede abdominal. A radiografia abdominal contrastada indica a ocorrncia de alteraes obstrutivas decorrentes da presena destes tumores no TGI. A bipsia aspirativa percutnea guiada por ultra-som ou a bipsia realizada atravs de laparotomia dos tumores e/ou linfonodos mesentricos envolvidos, conferem o diagnstico definitivo (BAIN, 1995). Na presena de ascite, o exame citolgico do fluido abdominal tambm pode ser utilizado como mtodo diagnstico de linfoma alimentar, sendo um mtodo prtico e efetivo (FIGHERA, 2001). - Linfoma Mediastnico - A presena de alteraes no padro crdio-respiratrio durante o exame fsico, sem a ocorrncia de traumatismos, pode ser indicativa de linfoma mediastnico, principalmente em gatos. A radiografia torcica extremamente importante na deteco de tumores na regio mediastnica, deslocamento dorsal da traquia e efuso pleural, que normalmente ocorrem em casos de linfoma mediastnico. O diagnstico definitivo obtido atravs do exame citolgico do fluido pleural obtido por toracocentese ou bipsia aspirativa do tumor mediastnico (FIGHERA, 2000; BAIN, 1995).

FIGURA 2 Linfossarcoma em linfonodo mesentrico, observao atravs de laparotomia exploratria. Fonte: FOSTER, 2007.

FIGURA 3 Linfossarcoma em linfonodo mesentrico, observao atravs de laparotomia exploratria. Fonte: FOSTER, 2007.

2.4.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL O diagnstico diferencial para os pacientes com linfoma sempre deve ser realizado, uma

vez que suas manifestaes clnicas so semelhantes a um grande nmero de enfermidades. Pode ser realizado atravs do histrico do paciente (avaliao do curso da doena, possibilidades de traumatismos, contato com animais doentes, vacinao, vermifugao, alimentao), exame fsico detalhado (avaliao de todos os sistemas orgnicos), exames laboratoriais (hemograma, provas bioqumicas), raios-X, ultra-som e exames citolgicos e histopatolgicos (FIGHERA, 2001; BAIN, 1995).

2.4.1.

Fatores prognsticos Existem vrios fatores que influenciam de maneira individual a resposta e a durao desta

resposta aos diferentes tratamentos que podem ser empregados no tratamento do linfoma canino e felino. O conhecimento destes fatores auxilia na determinao da taxa de remisso e sobrevida que o tratamento pode proporcionar. Estes fatores incluem o estgio e subestgio da doena, segundo a Organizao Mundial de Sade - WHO, sexo, grau histopatolgico, imunofentipo, localizao anatmica, administrao prvia de corticides, existncia de sndrome

paraneoplsica, idade, raa, peso corporal, resposta terapia e anormalidades bioqumicas.

O estgio e subestgio da doena, so fatores prognsticos importantes. Animais que apresentam a doena no estgio I e II e subestgio a apresentam um prognstico melhor, tendo maior chance de alcanar a remisso completa quando tratados. Animais com estgio III, IV e V, assim como animais em subestgio b tem um prognstico mais reservado (MOULTON & HARVEY, 1990). Estudos demonstram que as fmeas apresentam taxa de remisso e sobrevida maior que machos. Animais que desenvolvem linfoma de linfcitos B apresentam um prognstico mais favorvel que aqueles com linfoma de linfcitos T (MOULTON & HARVEY, 1990). O perodo de remisso mdio do linfoma B de 168 dias com sobrevida de 335 dias e 56 dias e 156 dias para o linfoma T. Isto se deve ao fato de, na maior parte das vezes, as formas mais agressivas de linfoma terem imunofentipo T. O local de desenvolvimento do linfoma importante para determinao do prognstico. Em ces, tumores cutneos primrios, gastrintestinais difusos e primrios no SNC tem prognstico mais reservado que os demais (MOULTON & HARVEY, 1990). A forma mediastnica em gatos a que apresenta o melhor prognstico, respondendo bem ao tratamento (MORGAN, 1997). O incio do tratamento utilizando a prednisona como agente nico leva a uma menor resposta quimioterapia mais agressiva, uma vez que esse frmaco induz a resistncia aos quimioterpicos por parte das clulas neoplsicas. A hipercalemia est associada, na maioria das vezes, com o linfoma mediastnico. Os animais que apresentam esta sndrome paraneoplsica, por conveno, so classificados no subestgio b, indicando um prognstico mais reservado, vivendo menos que aqueles que no apresentam nveis de clcio altos no sangue (MOULTON & HARVEY, 1990).

FIGURA 4 Presena de linfossarcoma em felino, apresentao em face. Fonte: BELLOWS, 2007.

2.5.

TRATAMENTO Existem vrias formas para se chegar a um resultado vivel para o paciente em questo.

2.5.1.

Tratamento cirrgico O principal papel da cirurgia no diagnstico do cncer situa-se na obteno do tecido para

o diagnstico histolgico exato. Uma srie de tcnicas existe para conseguir tecidos suspeitos de malignidade, inclusive a bipsia por aspirao, bipsia por agulha, bipsia incisional e bipsia excisional. A bipsia incisional refere-se remoo de pequena cunha de tecido de uma massa tumoral maior. Freqentemente as bipsias incisionais so necessrias para o diagnstico de grandes massas que exigiriam importantes procedimentos cirrgicos para a exciso local. As bipsias incisionais so os mtodos preferidos de diagnstico dos sarcomas de tecidos moles e sseos, devido magnitude do procedimento cirrgico necessrio para excisar definitivamente estas leses. O cirurgio veterinrio precisa estar ciente da abertura de novos planos teciduais contaminados com o tumor, ao efetuar bipsias incisionais de grandes leses (MOULTON & HARVEY, 1990; WELLMAN, 1996). Na bipsia excisional, todo o tumor suspeito removido inclusive margens suficientes do tecido normal circunjacente. As bipsias excisionais so o procedimento de escolha para, maioria dos tumores, quando so efetuados sem contaminar novos planos teciduais nem comprometer ainda mais o procedimento cirrgico definitivo: sempre que possvel, o cirurgio dever efetuar a bipsia excisional, e no a bipsia incisional. Contudo, uma bipsia excisional inadequadamente realizadas pode comprometer a subseqente exciso cirrgica. Quando houver essa possibilidade, bipsias incisionais devero ser realizadas (WELLMAN, 1996).

2.5.2.

Tratamento quimioterpico

Para o uso seguro e efetivo dos princpios da quimioterapia, o clnico precisa satisfazer certas diretrizes. Para a quimioterapia, so necessrios uma histria e um exame fsico abrangentes. Em todos os casos, imperativo um diagnstico histolgico da neoplasia. A compreenso do comportamento biolgico do tumor auxilia tanto no prognstico quanto na seleo dos medicamentos com efeitos conhecidos contra o tumor. O clnico precisa tambm compreender os medicamentos e seus graus de toxicidade. Doses txicas dos medicamentos variam entre as espcies, e as doses humanas nem sempre podero ser adotadas sem modificaes. Esquemas seguros de dosagem para a espcie sob tratamento devem ser usados. A monitorizao dos graus de toxicidade associados ao tratamento, e a avaliao da resposta do paciente so itens interligados. Ambos so importantes para o controle adequado da quimioterapia. A monitorizao da toxicidade, visando alterao ou limitao do tratamento, necessria para o bem-estar do paciente. O paciente deve ser avaliado, para que se julgue o efeito do tratamento sobre a molstia, bem como a recuperao do paciente. Nenhum tratamento quimioterpico ser tentado, sem a total compreenso e cooperao do dono do animal, no que tange s metas da terapia, bem como aos custos e necessria submisso a um regular regime de acompanhamento do caso. Certamente nem todos os donos elegem a quimioterapia; alguns optam pela no terapia, e alguns pela eutansia. Contudo, a quimioterapia pode estender, em muitas circunstncias, a vida feliz e confortvel do paciente. Esta a considerao principal, ao se oferecer quimioterapia como alternativa realista no tratamento de uma neoplasia (ROSENTHAL, 2004; LANORE & DELPRAT, 2004; MOULTON & HARVEY, 1990).

2.5.3.

Agentes quimioterpicos Podem ser posicionados em amplas classificaes, que ajudam a tom-los mais

facilmente entendidos; ainda assim, cada droga tem suas prprias caractersticas e peculiaridades (ROSENTHAL, 2004; LANORE & DELPRAT, 2004; MOULTON & HARVEY, 1990). Agentes alquilantes so compostos que promovem a substituio de um tomo de hidrognio em alguns compostos orgnicos, por um radical alquila (R-CH2- CH2+). Ciclofosfamida o agente alquilante mais amplamente empregado na medicina veterinria. Tem sido empregado para a neoplasia linforreticular, diversos sarcomas e carcinomas, mastocitomas, e tumores venreos transmissveis, tanto como agente isolado, quanto em combinao com outras drogas. A Ciclofosfamida exige a ativao heptica, e assim precisa ser administrada por via oral ou intravenosa. Suas maiores doses limitantes intoxicantes so de

natureza hematolgica e gastrintestinal. A leucopenia pode ser muito grave dentro de uma semana ou duas aps a administrao, com a recuperao advindo geralmente dentro de 10 dias. Anemia e trombocitopenia so mais raras (LANORE & DELPRAT, 2004). Um intoxicao singular e importante, associada a Ciclofosfamida, a cistite hemorrgica estril. Metablitos ativos da Ciclofosfamida provocam ulcerao da mucosa, necrose da musculatura lisa e pequenas artrias, e hemorragia e edema da bexiga. A pelve renal tambm pode ser afetada. O paciente pode exibir sintomas de hematria, polaciria, e estrangria. O reconhecimento precoce dos sintomas, diurese, e cessao da administrao da Ciclofosfamida ajudam a limitar o problema na maioria dos casos. Alguns casos podem ser persistentes, exigindo terapia mais agressiva, como a instilao de soluo de formalina a 1% no interior da bexiga. Medidas teis para que seja evitada a cistite hemorrgica estril associada a Ciclofosfamida so: no administrao da Ciclofosfamida a paciente com cistite ou hematria concomitante, administrao da dose diria pela manh, propiciando acesso livre gua de beber a qualquer momento, bem como amplas oportunidades de urinar, e ficar certo que o paciente urinou antes que os donos se recolham, noite. Clorambucil freqentemente usado na quimioterapia do linfossarcoma canino, como substituto para a ciclofosfamida, seja em regimes de manuteno, seja quando a mielossupresso ou a cistite hemorrgica estril se constituem em problemas. Embora o Clorambucil atue mais lentamente que a Ciclofosfamida e parea ter menor toxicidade mielossupressora, h necessidade de uma regular monitorizao dos parmetros leucocitrios hematolgicos (ROSENTHAL, 2004; LANORE & DELPRAT; 2004, MOULTON & HARVEY, 1990). Os antimetablitos so anlogos estruturais dos metablitos normais necessrios para a funo e multiplicao celulares; eles interferem com este processo por substiturem, ou competirem com, um metablito. Os antimetablitos so drogas especficas da fase S, e altamente dependentes do esquema de aplicao. Metotrexato inibe a dihidrofolato redutase competitivamente, e interfere tanto com a sntese do DNA, como do RNA. Este agente tem sido usado na terapia das neoplasias linforreticulares e nos distrbios mieloproliferativos, bem como no tumor metasttico das clulas transicionais, tumor venreo transmissvel, tumor das clulas de Sertoli, e sarcoma osteognico. A toxicidade do Metotrexato medula ssea e trato gastrintestinal pode ser grave; nos regimes de doses elevadas, pode-se obter um "socorro" apropriadamente sincronizado pela administrao do fator citrovorum (cido folnico), o antdoto especfico. Mais comumente na medicina veterinria, Metotrexato administrado num regime de baixas doses, que muito menos txico, e que no

exige o "socorro (ROSENTHAL, 2004; LANORE & DELPRAT, 2004; MOULTON & HARVEY, 1990). Alquilides Vegetais Vincristina e vimblastina so alquilides extrados da vinca, Vinca rosea. Atuam especificamente na, fase M, ao ligar-se com a protena microtubular tubulina, e ao bloquear a mitose por interferir com a separao cromossmica, na metfase. Embora a Vimblastina e a Vincristina partilhem mecanismo comum de ao, a resistncia a uma delas no implica na resistncia outra. Elas tambm apresentam diferentes graus principais de toxicidade. Vincristina afeta o sistema nervoso (LANORE & DELPRAT, 2004). Parestesia, perda dos reflexos tendneos profundos, e neuropatia sensitiva so mais facilmente avaliadas nos pacientes humanos, que em pacientes animais. Hipoplasia linfide e constipao so complicaes veterinrias mais freqentes. A toxicidade da Vimblastina principalmente hematolgica; a mielossupresso pode ser um grave problema. Ambas as drogas tm sido usadas no tratamento das neoplasias linforreticulares. Vincristina o tratamento de escolha para o tumor venreo transmissvel, tendo sido utilizada para vrios sarcomas e carcinomas. Vimblastina tem sido usada no tratamento de carcinomas e de mastocitomas (ROSENTHAL, 2004; LANORE & DELPRAT, 2004; MOULTON & HARVEY, 1990). Os antibiticos antitumorais so produtos naturais derivados de vrias linhagens do fungo do solo Streptomyces. So drogas inespecficas quanto fase do ciclo celular, citotxicas, e que lesionam o DNA mediante a ligao (intercalao) do DNA, e pela inibio da sntese do DNA ou RNA. Doxorrubicina tem sido o membro desta srie mais freqentemente usado na medicina veterinria. Tem importantes graus de toxicidade a nvel hematolgico, gastrintestinal, e cardaco. Embora sintomas de distrbios gastrintestinais, vmito, e diarria possam geralmente ser tratados sintomaticamente e por um tratamento de apoio, a mielossupresso, em curto prazo, pode ser um fator dose-limitante. A toxicidade cardaca cumulativa resulta numa miocardiopatia relacionada dose. Todos os pacientes submetidos a Doxorrubicina precisam ser cuidadosamente avaliados quanto aos distrbios cardacos, antes e durante o curso do tratamento. A avaliao de bipsias endorniocrdicas seriadas seria uma abordagem ideal, mas no praticvel. Desconhece-se o verdadeiro papel das ecografias e ecocardiogramas, mas estes procedimentos podem tambm ser teis. As dosagens devem ser reduzidas, caso venha a ocorrer leso heptica. Doxorrubicina precisa ser administrada lentamente, atravs de linha intravenosa de fluxo livre. A irrequietude do paciente, tumefao facial, ou agitao da cabea podem assinalar uma administrao excessivamente rpida. Se estes sintomas forem observados, a administrao dever ser interrompida temporariamente, e reiniciada numa velocidade menor, quando os sintomas desaparecerem. A despeito de seus aparentemente numerosos problemas, Doxorrubicina tem tido

ampla aplicao no tratamento do linfossarcoma canino, tanto como medicao de primeira linha, como droga de ltima instncia. Ela tem tambm sido empregada em diversos carcinomas e sarcomas, com limitado xito (ROSENTHAL, 2004; LANORE & DELPRAT, 2004, MOULTON & HARVEY, 1990).

2.5.4.

Outras terapias Ao contrrio de outros agentes quimioterpicos, os hormnios no so primariamente

medicamentos citotxicos, sendo, portanto menos txicos para o paciente. Os agentes hormonais so mais seletivos que as drogas citotxicas, quanto s suas aes. Corticosterides adrenais tm importantes usos clnicos na terapia do linfossarcoma e dos mastocitomas, podendo trazer benefcios na terapia das neoplasias do sistema nervoso central, devido sua capacidade de atravessar a barreira hematoenceflica. Suas aes benficas em outros tumores slidos provavelmente relacionam-se mais aos efeitos antiinflamatrios que aos efeitos diretos antitumorais. Hormnios sexuais tm sido usados no tratamento dos tumores hormnio dependentes de origem mamria, prosttica, ou das glndulas perianais. A terapia hormonal pode ser suplementar ou ablastiva. Com a crescente disponibilidade da anlise dos receptores dos estrgenos, toma-se uma possibilidade a racional terapia hormonal dos tumores da glndula mamria. Atualmente, a terapia antiestrognica permanece investigacional. Os hormnios tambm exercem valioso papel como terapia de substituio, em seguida cirurgia ablastiva, no tratamento de alguns problemas metastticos, e ao lidar com sndromes paraneoplsicas como a hipercalcemia e a anemia (ROSENTHAL, 2004; LANORE & DELPRAT, 2004; MOULTON & HARVEY, 1990). A terapia biolgica precisa ser encarada como uma abordagem mais ampla que a simples estimulao do sistema imune. Imunoterapia uma subcategoria da terapia biolgica, que envolve o uso de clulas ou substncias do sistema de defesa imune, para a induo de um efeito antitumoral positivo. A terapia biolgica pode ser categorizada nas seguintes abordagens: aumentar a resposta antitumoral do hospedeiro atravs do aumento ou restaurao dos mecanismos efetores, aumentar o mecanismo de defesa do hospedeiro pela administrao de produtos biolgicos naturais, aumentar a resposta antitumoral do hospedeiro usando clulas tumorais modificadas ou vacinas, diminuir a transformao e/ou aumentar a diferenciao das

clulas tumorais, e aumentar a capacidade do hospedeiro em tolerar leses por outras modalidades citotxicas, como a quimioterapia e a radiao (ROSENTHAL, 2004; LANORE & DELPRAT, 2004; MOULTON & HARVEY, 1990). Vacinas de clulas tumorais so usadas na promoo de mecanismos especficos associados resposta antitumoral. Vacinas modificadas para cnceres potencialmente oferecem meios pelos quais a imunogenicidade das clulas tumorais pode ser artificialmente promovida, para uso em protocolos de imunizao ativa. Na oncologia veterinria, as vacinas de clulas tumorais tm sido utilizadas em combinao com a quimioterapia, para o tratamento do linfossarcoma canino, e mais recentemente, a administrao intralinftica de vacinas de clulas tumorais tem sido usada no tratamento de ces com linfossarcoma, depois de terem sido postos em remisso, por meio de uma quimioterapia combinada (ROSENTHAL, 2004; LANORE & DELPRAT, 2004; MOULTON & HARVEY, 1990). Uma importante limitao da vacinoterapia a origem, disponibilidade, e preparao dos antgenos tumorais. As vacinas atuais exigem clulas viveis, mas no tumorignicas, preparadas de doadores individuais (ROSENTHAL, 2004). O uso de vacinas modificadas de clulas tumorais no linfossarcoma canino tem exibido uma correlao com a produo de anticorpos contra os supostos antgenos do Iinfossarcoma. Os pesquisadores verificaram que alguns ces submetidos vacinao intralinftica desenvolvem elevadas concentraes de anticorpos, apresentando ainda os maiores tempos de sobrevida (ROSENTHAL, 2004). A radioterapia outra das modalidades teraputicas estabelecidas. Devido ao elevado custo do equipamento, e natureza: altamente tcnica do seu uso, a radioterapia est restrita s instituies de referncia. A radiao ionizante utilizada na radioterapia provm dos raios-X ou raios gama. Os raiosX so produzidos nos orbitais eletrnicos que circundam um ncleo atmico; os raios gama , so gerados medida que elementos radioativos instveis decaem para estado estvel. O componente celular mais criticamente afetado o DNA. A clula irradiada com o DNA lesionado morre, por ser incapaz de completar com xito a mitose. Portanto, fica bvio que os tecidos com grande percentagem de clulas rapidamente ciclantes tero maiores possibilidades de exibir efeitos aps a radiao. Contudo, isto no significa que clulas de lenta proliferao sero poupadas, mas que ser necessrio um maior perodo para que os danos sejam apreciados (ROSENTHAL, 2004; LANORE & DELPRAT, 2004; MOULTON & HARVEY, 1990).

Radiossensibilidade refere-se ao grau no qual as clulas (normais ou neoplsicas) so lesionadas pela radiao ionizante. Ela influenciada pela taxa mittica das clulas, seu potencial para outras mitoses, e seu grau de diferenciao. Outros fatores que influenciam a radiossensibilidade de um tumor so seu tamanho e tipo celular, a presena de infeco concomitante, e o estado geral do paciente (JAIN, 1993; MOULTON & HARVEY, 1990). O termo radioacurabilidade refere-se capacidade da radiao de reduzir o nmero de clulas neoplsicas a uma massa crtica, que no mais exercer impacto clnico durante a vida do paciente. Da mesma forma que a quimioterapia est limitada pela toxicidade, a radioterapia est limitada pela resposta dos tecidos normais no campo irradiado. A necrose uma conseqncia inaceitvel da terapia, sendo portanto, dose limitante (JAIN, 1993, MOULTON & HARVEY, 1990). Na teoria, o uso da radioterapia fracionada oferece uma vantagem diferencial para as clulas normais, comparativamente s clulas neoplsicas. Quatro fatores que determinam a resposta dos tecidos normais, quanto dos tecidos tumorais repetida exposio radiao so: reoxigenao, repopulao, redistribuio, e reparo. O tecido hipxico relativamente radio resistente. Visto ser a vasculatura tumoral do tipo sinusoidal, h reas do tumor que esto longe demais de um suprimento sangneo adequado, para que sejam completamente nutridas, mas que no esto francamente necrosadas. Tais reas representam refgios hipxicos livres da radiao. Se at to somente 1% de um tumor est persistentemente hipxico, o tumor provavelmente no ser curvel pela radiao, em doses a nvel tolervel pelos tecidos normais, ou abaixo deste nveI. Visto que as clulas bem oxigenadas morrem aps a radiao, clulas anteriormente hipxicas se tornam mais bem vascularizadas e melhor oxigenadas. Aps a reoxigenao, aquelas clulas ficaro mais suscetveis a subseqente radiao. O estado nutricional incrementado de algumas clulas tumorais pode anunciar um crescimento acelerado. Esta regenerao ou re-populao celular provavelmente ocorre ao mesmo grau nos tecidos normais e neoplsicos, no oferecendo qualquer vantagem real no planejamento da terapia pela radiao fracionada. Similarmente, as clulas sobreviventes expostas podem tornar-se sincronizadas em sua fase do ciclo celular, provavelmente devido eliminao da maioria das clulas na fase M, e o bloqueio da progresso normal das outras clulas, O sincronismo (denominado redistribuio) transitrio, e at o momento no foi possvel tirar vantagens prticas da redistribuio no planejamento da radioterapia fracionada. Os mecanismos de reparo se aplicam tanto aos tecidos normais quanto aos neoplsicos, no tendo sido empregados para a aquisio de vantagem teraputica. Destas quatro respostas tericas, parece que apenas a reoxigenao propicia qualquer incremento na radiossensibilidade relativa das clulas neoplsicas (JAIN, 1993; MOULTON & HARVEY, 1990).

3.

SINDROME DE M ABSORO E CONSIDERAES As Sndromes de M Absoro so definidas como a perda de um ou mais nutrientes nas

fezes. Tal perda pode ser devido a m digesto, m absoro ou enteropatia com perda protica (AIELLO & MAYS, 2001). Estas causas podem ser: - M digesto por: insuficincia pancretica excrina; atrofia pancretica degenerativa; reincidncia de necrose pancretica subaguda ou obstruo dos ductos pancreticos. Reduo da concentrao intestinal de sais biliares (raramente diagnosticado): colestase ou precipitao de sais biliares por Neomicina ou Carbonato de clcio. Deficincia de enzimas intestinais, adquirida ou congnita: deficincia de lactase (AIELLO & MAYS, 2001). - M absoro por: superfcie absortiva inadequada: iatrognica (resseco intestinal); atrofia das vilosidades, freqentemente associada infiltrao inflamatria (eosinfilos, neutrfilos, histicitos) ou linfossarcoma. Obstruo linftica (m absoro de gorduras): linfangiectasia (AIELLO & MAYS, 2001). - Enteropatia com perda de protena por: enterite, infiltrados inflamatrios crnicos ou agudos associados com permeabilidade epitelial ampliada ou transitoriamente aumentada. Doena erosiva ou ulcerativa, sendo inflamatria ou neoplsica. Obstruo linftica por linfangiectasia ou neoplasia. Hipertenso porta por insuficincia cardaca congestiva ou fibrose heptica (AIELLO & MAYS, 2001; BISTNER; et al, 2002). Colonizao extensa e persistente, da mucosa do intestino delgado por bactrias enteropticas, parece ocorrer em sunos, ces e gatos, e similarmente no intestino grosso dos cavalos. As bactrias enteropticas parecem aumentar a perda de eletrlitos e gua pela mucosa, o que leva a diarria persistente. Bactrias invasoras, principalmente Salmonella spp, Escherichia coli ntero-invasiva, Campylobacter spp e Yersinia enterocolitica penetram o epitlio, excitam a migrao de clulas inflamatrias e causam diarria crnica e m absoro pela alterao do fluxo de gua e eletrlitos. A proliferao de clulas da mucosa, induzida pela invaso de Campylobacter spp no intestino delgado de sunos e ces, causa o espessamento de um ou mais segmentos, intestino tipo mangueira de jardim (AIELLO & MAYS, 2001). A m absoro associada com doenas entricas virais devido atrofia das vilosidades; a m absoro persiste at que a funo do vilo seja restaurada. A linfangiectasia (linfticos dilatados na vilosidade intestinal) interfere com a absoro da maioria dos lipdeos e resulta em

esteatorria. Discreta esteatorria, em ces, pode estar associada deficincia de cidos biliares ou taxa de esvaziamento gstrico acelerado (AIELLO & MAYS, 2001). A deficincia pancretica excrina pode causar m digesto, em ces e gatos; herbvoros e sunos raramente apresentam m digesto por envolvimento do pncreas ou fgado (AIELLO & MAYS, 2001). Inflamao granulomatosa da lmina prpria causa m absoro, em ces e cavalos, embora os cavalos geralmente no apresentem diarria se o intestino grosso estiver normal. Desordens menos comuns, em ces, incluem enteropatia por intolerncia ao trigo, Setter Irlands, e a enteropatia imunoproliferativa do Basenji; a doena celaca crnica dos ces (atrofia idioptica das vilosidades) relatada, porm no bem caracterizada (AIELLO & MAYS, 2001). Leses infiltrativas localizadas, proliferativas ou neoplsicas focais no trato digestivo, podem provocar exsudao de protenas plasmticas e resultar em hipoproteinemia, porm de grau inferior quela da m absoro generalizada. Hipertrofia das pregas estomacais (doena de Menetrier) em ces; adenoma do colo e carcinoma do estmago, intestino delgado ou colo em ces e gatos, so exemplos de tais leses (JONES & LISKA, 1989; AIELLO & MAYS, 2001). A insuficincia cardaca congestiva ou fibrose heptica pode alterar a hemodinmica da mucosa do intestino, de sorte que ocorre diarria secretria e, possivelmente, perda de protenas (AIELLO & MAYS, 2001).

3.1.

SINAIS CLNICOS As sndromes de m absoro, geralmente de aparecimento indicioso, so caracterizadas

por perda de peso, mesmo com ingesto normal ou aumentada de alimentos, e por diarria persistente ou intermitente, ou por ambas. Outros sintomas podem incluir distenso abdominal, com ou sem ascite, edema perifrico e fraqueza muscular. Os ces e gatos afetados freqentemente apresentam esteatorria e alguns podem vomitar (AIELLO & MAYS, 2001). Se a linfangiectasia est presente, a linfa passa continuamente para o lmem intestinal, o que, eventualmente, resulta em hipoalbuminemia, hipogamaglobulinemia, linfopenia e

hipocolesterolemia, no co. Entretanto, estes sintomas no so patognomnicos da linfangiectasia (AIELLO & MAYS, 2001). As seguintes doenas so caracterizadas pelo tipo predominante de clulas infiltrantes: gastroenterite eosinoflica, ocorre em resposta migrao larval ou coma intestinal disseminado. Enterite linfoctica-plasmocitria, geralmente com um componente eosinoflico variado, causa espessamento da lmina prpria. A infiltrao excessiva de imuncitos presumidamente uma

resposta a antgenos do lmem do intestino que chegam ao epitlio, porm no se sabe se o antgeno de origem microbiana, diettica ou ambiental. O linfossarcoma difuso do intestino ocorre em ces, gatos e cavalos, bem como em outras espcies. Cada uma das doenas acima apresenta-se clinicamente como m absoro e pode requerer, para o diagnstico, biopsia e histopatologia (AIELLO & MAYS, 2001). As feridas podem no cicatrizar devido hipoalbuminemia (STROMBECK & GUILFORD, 1995).

FIGURA 4

Paciente apresentando caquexia e debilitao, diagnstico final de Sndrome de M Absoro, fotografado no Hospital Veterinrio Clinivet, no dia 23 de Agosto de 2004. Fonte: HOSPITAL CLINIVET, 2004.

3.2.

DIAGNSTICO Todos os pacientes suspeitos de terem m absoro devem ser avaliados para m

digesto, para m absoro do intestino delgado e grosso e para a perda de protena gastrointestinal (gastroenteropatia com perda de protena). As doenas parasitrias devem ser testadas por repetidos exames de fezes, direto e por flutuao no incio do exame clnico (AIELLO & MAYS, 2001). Aps o tratamento das parasitoses e adequao ou excluso de reaes deficientes em caloria, o cliente deve ser informado de que tcnicas especiais de diagnostico e tratamento so necessrias e que podem ser caras e de longa durao (STROMBECK & GUILFORD, 1995; AIELLO & MAYS, 2001).

A deficincia pancretica presuntivamente diagnosticada por enzimas fecais e testes de absoro de lipdeos, porm mais seguramente pela determinao quantitativa na gordura fecal bentiromida ou da atividade tripsina (TLAC). A absoro do folato, vitamina B12 e D-xilose est sendo defendida como teste de absoro do intestino delgado em ces (AIELLO & MAYS, 2001). Dependendo da espcie, os achados laboratoriais podem revelar leucocitose com neutrofilia ou linfopenia (co), hipocolesterolemia (co), anemia microctica hipocrmica, panhipoproteinemia com decrscimo de albumina e globulina (AIELLO & MAYS, 2001). As enterobactrias podem ser detectadas pelo cultivo de grandes volumes de fezes frescas e por exame de espcimes obtidos, por biopsia da mucosa. Os enterovrus podem ser identificados por microscopia eletrnica, por isolamento em cultivo celular ou pelo teste de ELISA (rotavrus) (AIELLO & MAYS, 2001). Os achados relacionados linfangiectasia no so especficos e a biopsia intestinal essencial para o diagnstico definitivo (STROMBECK & GUILFORD, 1995).

3.2.1.

Testes - Gordura Fecal um exame quantitativo das fezes para gorduras neutras e fibras

musculares no digeridas, pode auxiliar na diferenciao entre m absoro e m digesto. O teste mais confivel para a esteatorria a determinao quantitativa da excreo fecal de gordura, em 24 horas, utilizando-se um mtodo qumico disponvel nos laboratrios clnicos. Ces normais possuem um coeficiente de absoro de gordura (ingesto de gordura em g/dia menos a excreo fecal de gordura em g/dia dividida pela ingesto de gordura) superior a 95 %. A excreo fecal de gordura pode ser normal em alguns estados de m absoro (AIELLO & MAYS, 2001). - Tripsina Fecal a deteco de tripsina fecal, em qualquer quantidade, pelo uso de testes subjetivos, indica funo pancretica excrina normal. A ausncia utilizando-se gelatina ou filme de raio-X no exposto como substrato; os testes quantitativos, utilizando-se protenas azocasenas, podem estar disponveis em laboratrios clnicos (AIELLO & MAYS, 2001). Testes de Absoro de Carboidratos: - Absoro de Amido (ces) 3 g/kg de peso corpreo de amido solvel; (eqinos) 2,5 g/kg de peso corpreo de amido de milho em soluo a 20 % ministrada por via oral. Em circunstancias normais, a glicose liberada por hidrlise do amido produz elevao transitria da concentrao de glicose plasmtica. Em ces uma curva achatada significa m absoro da mucosa (AIELLO & MAYS, 2001).

- Absoro da D-Xilose (ces) 0,5 g/kg de peso corpreo em soluo 10%, VO; (eqinos) 2 g/kg de peso corpreo em soluo de 20%, VO. Baixa concentrao plasmtica e baixa excreo urinria, aps a administrao da soluo, significam reduo da rea de superfcie intestinal (AIELLO & MAYS, 2001). - Teste de Tolerncia Oral Glicose (ces) 2 g/kg de peso corpreo em soluo 12,5 %, VO; (eqinos) 1 g/kg de peso corpreo em soluo de 20 %, VO. Este teste utilizado no cavalo, ao invs do teste de D-xilose, como prova de funo absortiva intestinal, por ser mais barato. Uma curva diabtica em ces, pode ser um indicativo de doena pancretica destrutiva, produzindo insuficincia excrina e endcrina (AIELLO & MAYS, 2001). - Excreo de Protena Marcada com
51

Cr este teste possvel apenas em locais

sofisticados, com acesso ao espectrmetro de raio-X. Uma rpida eliminao de protena marcada do plasma significa a ausncia de doena glomerular renal, perda gastrintestinal aumentada. Se for possvel coletar fezes no contaminadas pela urina, a quantidade de istopo que aparece nas fezes por vrios perodos de 24 horas pode ser calculada como uma proporo da dose administrada, permitindo-se estabelecer diretamente a perda gastrointestinal. Devem ser usados controles normais para comparao (AIELLO & MAYS, 2001). - Biopsia do Intestino Delgado A biopsia da mucosa do intestino delgado essencial em animais com suspeita de m absoro ou enteropatia com perda de protena. Em algumas circunstncias, o patologista pode ser capaz de definir o prognostico ou a possvel etiologia, e uma biopsia de acompanhamento pode permitir o estabelecimento da resposta terapia (AIELLO & MAYS, 2001).

3.3.

TRATAMENTO O manejo e tratamento bem sucedidos dependem da descoberta de uma causa tratvel

ou, alternativamente, do uso de biopsia ou dos achados laboratoriais como um guia para tratamento sintomtico apropriado (AIELLO & MAYS, 2001). Terapia para ces A insuficincia pancretica excrina deve ser tratada por reposio oral das enzimas pancreticas. Preparados de enzimas no protegidos podem ser inativados pelo cido estomacal. Embora o uso concomitante de anticidos ou de produtos de proteo da mucosa entrica seja recomendado, pode-se obter bons resultados pela administrao de grnulos de enzimas pancreticas em quantidades crescentes nos alimentos. As dietas devem ser baixas em gordura e amido e altas em protenas, em quantidades adequadas para a manuteno da condio corprea do animal, e divididas em vrios tratos dirios. Triglicerides de cadeia

mdia, por exemplo, leo de coco, pode ser uma fonte alternativa valiosa de energia na dieta. (AIELLO & MAYS, 2001).O volume e a consistncia das fezes devem melhorar, porm o ganho de peso s pode ser esperado na metade dos casos (STROMBECK & GUILFORD, 1995). A m absoro indiferenciada/ enteropatia por perda de protenas responde terapia no especfica. O prognstico grave nos casos de linfangiectasia, infiltrao neoplsica e enterite granulomatosa crnica. Se a sndrome est associada apenas com infiltrao celular inflamatria moderada e atrofia das vilosidades, pode haver um retrocesso da melhora clnica. Entretanto, no existe evidencia critica que suporte o valor teraputico dos adstringentes e protetores da mucosa intestinal, antibiticos de amplo espectro ou corticosterides. Uma dieta baixa em fibra, com glicose e protenas de alta qualidade deve ser oferecida (AIELLO & MAYS, 2001). A deficincia de lactase pode produzir intolerncia ao leite em alguns ces. Testes de triagem para m absoro no so conclusivos. O diagnostico pode ser feito pela observao do efeito da excluso e reincluso do leite na dieta sobre a consistncia das fezes. A terapia envolve remoo do leite e seus produtos, incluindo queijo e chocolate, da dieta (AIELLO & MAYS, 2001). A cicatrizao de feridas na hipoalbuminemia pode ser auxiliada pela infuso repetida de soro homlogo e por aumento da quantidade de protena de alto valor biolgico na alimentao (AIELLO & MAYS, 2001).

4.

LINFOMA ALIMENTAR EM RELAO A SINDROME DE M ABSORO O linfoma digestivo ou alimentar caracteriza-se pela presena da neoplasia no sistema

digestrio e/ou nos linfonodos mesentricos. Os sinais clnicos mais freqentes so vmito, diarria e esteatorria secundrios sndrome da m absoro, podendo ocorrer obstruo parcial do intestino, consequente ao espessamento segmentar do intestino. Quando ocorre infiltrao neoplsica da mucosa do intestino grosso, com ulcerao, pode ocorrer melena (RICHTER, 1992). Deste modo, o linfoma acomete o intestino no "tecido linfide associado ao intestino", constituindo-se na segunda neoplasia mais comum de intestino em ces (10% das neoplasias intestinais) perdendo apenas para o adenocarcinoma (FIGHERA, 2000). Portanto o linfoma ocorre tanto na forma nodular como na forma difusa. Na forma difusa, h infiltrao extensa da lmina prpria e submucosa, causando sndrome de m-absoro e conseqentemente esteatorria e diarria (SHERDING, 1992). Na forma nodular, ocorre um espessamento segmentar do intestino, mais freqentemente na regio ileocecoclica que poder causar estreitamento luminal e obstruo intestinal parcial (JONES et al., 2000). No intestino grosso, normalmente ocorre infiltrao difusa da mucosa e ulcerao,

levando melena. A neoplasia linfide no estmago de ces rara e parece ter prevalncia maior em machos, ao contrrio dos felinos nos quais o linfoma gstrico o tumor de estmago mais comum (TWEDT & MAGNE, 1992). Em decorrncia a sndrome de M Absoro pode ser caracterizada como a superfcie absortiva inadequada, iatrognica (resseco intestinal); atrofia das vilosidades, freqentemente associada infiltrao inflamatria (eosinfilos, neutrfilos, histicitos) ou linfossarcoma. Obstruo linftica (m absoro de gorduras): linfangiectasia (AIELLO & MAYS, 2001). Diante da anlise em relao ao linfossarcoma alimentar e as bases sobre a sndrome em questo pode-se observar uma patologia levando a outra, uma vez que considerado o quadro ocorrente. Em base deve-se observar o tratamento de ambas para uma associao, uma vez que o paciente ir demonstrar sinais decorrentes da patologia. O tratamento neste caso seria, uma dieta baixa em fibra, com glicose e protenas de alta qualidade (AIELLO & MAYS, 2001). Segundo AIELLO, 2001, as dietas devem ser baixas em gordura e amido e altas em protenas, em quantidades adequadas para a manuteno da condio corprea do animal, e divididas em vrios tratos dirios. A quimioterapia com Doxorrubicina tem tido ampla aplicao no tratamento do linfossarcoma canino, tanto como medicao de primeira linha, como droga de ltima instncia (ROSENTHAL, 2004; LANORE & DELPRAT, 2004; MOULTON & HARVEY, 1990). O uso de vacinas modificadas de clulas tumorais no linfossarcoma, alguns ces submetidos vacinao intralinftica desenvolvem elevadas concentraes de anticorpos, apresentando ainda os maiores tempos de sobrevida (ROSENTHAL, 2004). Estas so algumas indicaes para o tratamento de pacientes acometidos pelas patologias em questo, uma vez que deve ser considerada a utilizao de antiinflamatrios, como corticides, assim como antibiticos visando o possvel aparecimento de infeces secundarias as patologias. Um tratamento baseado na utilizao de Imunoestimulantes, geralmente trazem resultados mais positivos na sobrevida deste paciente (ROSENTHAL, 2004; LANORE & DELPRAT, 2004).

5.

CONCLUSO O linfoma uma neoplasia de carter maligno e de evoluo rpida, e o histrico mais os

achados fsicos dependentes da localizao anatmica e dos rgos acometidos, a maior parte dos sinais clnicos so inespecficos, como a anorexia, hiporexia, perda de peso e emaciao, sendo comuns s vrias formas de apresentao, no linfoma multicntrico, tmico ou mediastnico, digestivo e extranodal; assim como a relevncia da sndrome de m absoro, que pode decorrer de vrios fatores, mas se em comparao ao linfoma, este observa-se como decorrncia daquele classificado como forma alimentar, tendo como resultado esteatorria no animal acometido. As observaes realizadas diante das patologias em questo trazem a generalizao dos casos, contudo uma breve comparao dos dois casos, demonstra uma relao, quando observado a m absoro digestiva e o linfoma alimentar, e uma conduta teraputica de associao de tratamentos para um maior controle deste paciente.

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