Lúpus Eritematoso Sistêmico – Aula 4

Introdução

 Doença inflamatória crônica, de etiologia multifatorial, que acomete vários órgãos e sistemas.
 Etiopatogenia: interação entre diversos fatores (genéticos, hormonais, ambientais) parece levar à perda da tolerância
imunológica e ao desenvolvimento da doença. O desequilíbrio do sistema imune se caracteriza pela presença de
autoanticorpos dirigidos contra antígenos nucleares.
 Incidência de 1 a 10 casos por 100 mil pessoas/ano; prevalência de 20 a 70 por 10 000 pessoas.
 Média de idade no diagnóstico: 31 anos; sexo feminino é mais prevalente (10/12 M : 1H)
 Acomete indivíduos de todas as raças, mas em estudos norte-americanos sua prevalência é de 3-4x maior em mulheres
negras.

Etiopatogenia

 Predisposição genética → 5 a 12% dos parentes de pacientes com LES desenvolvem a doença;
→ Ligado ao X;
→ Genes que determinam MHC → HLA A1, B8, DR3
→ Deficiência do complemento → C1q, C2, C4
→ Concordância entre gêmeos monozigósticos 25-58%
 Fatores ambientais:
→ Infecção crônica pelo Vírus Epstein-barr funciona como gatilho para a perda da tolerância imunológica em pacientes
geneticamente predispostos.
→ Radiação UV – desencadeante/exacerbação da doença.
→ Estresse emocional: desequilíbrio do sistema neuropsicoendócrino.
→ Tabagismo
→ Medicamentos – procainamida, hidralazina podem causar uma síndrome conhecida como lúpus-like.
o Os medicamentos geram metabólitos ativos capazes de interagir com o sistema imunológico do paciente;
o Instalação insidiosa com clínica semelhante ao LES – os sintomas e sinais desaparecem com a interrupção do uso
do medicamento desencadeante.
o A maioria dos pacientes que desenvolvem a síndrome de lúpus-like possuem anticorpos anti-histonas positivos,
que são marcadores dessa síndrome.
 Fatores hormonais: aumento da relação estrogênio/androgênio.
 Em resumo, a predisposição genética, associada a fatores ambientais e hormonais, facilitam a exposição de autoantígenos
processados que ativam as células T e B, direcionando o processo para a produção de anticorpos que são patogênicos e se
ligam aos antígenos, formando imunocomplexos que se depositam nos órgãos alvos. As células lesadas (glomérulos, células
endoteliais, plaquetas etc.) acabam liberando mais antígenos, perpetuando o processo de autoimunidade e provocando as
manifestações clínicas do LES.
 Quando suspeitar? → Mulheres jovens, sintomas constitucionais (febrícula, fadiga, dor difusa, emagrecimento), artralgia
inflamatória, alopecia, lesões de pele, alterações renais.
→ FAN + → 95-99%. É muito raro casos de lúpus com FAN -.
 Fator antinuclear (FAN):
→ Pesquisa de anticorpos contra antígenos celulares (PAAC);
→ O FAN não é um anticorpo antinuclear específico, mas sim um teste para avaliar a presença de um ou mais anticorpos
contra quaisquer antígenos nucleares;
→ O soro do paciente é colocado sobre células específicas (Hep-2 – células de linhagem humana provenientes da cultura
celular de carcinoma de laringe). Caso algum anticorpo contra qualquer antígeno nuclear esteja presente no soro do
paciente, ele se ligará as estruturas celulares do Hep-2. Depois, é adicionado anticorpos anti-imunoglobulina humana
ligados à fluoresceína, determinando um “padrão de imunofluorescência” que será visto ao MO. Assim, o FAN fornece
as seguintes informações.
o Presença ou ausência de autoanticorpos;
o Padrão de imunofluorescência, que sugere algumas especificidades de autoanticorpos;
o Concentração de anticorpo no soro, indicada pelo título, 1:80 – 1:640 (representa a mais alta diluição do soro ainda
com reação positiva).
→ Muito sensível (93-100%), pouco específico (57%) – ocorrendo em até 10% da população normal, em outras doenças
autoimunes e infecciosas.
→ O padrão de imunofluorescência sugere algumas especificidades de autoanticorpos. Assim, o teste do FAN pode ser
complementado pela pesquisa de autoanticorpos específicos, muitos dos quais apresentam grande utilidade clínica.
 Manifestações Clínicas

 LES é uma doença inflamatória crônica, sem cura, que evolui com períodos de atividade e de remissão da doença, onde
existe o comprometimento de diversos órgãos ou sistemas de forma simultânea ou sequencial.
 A doença pode ser branda, acometendo apenas a pele e/ou sistema articular, como pode acometer órgãos vitais, levando a
uma doença grave e de prognóstico ruim.
 Comprometimento geral → relacionado ao processo inflamatório sistêmico em períodos de exacerbação da doença.
Pacientes se queixam de fadiga, podem ter febre (intercorrência infecciosa?!), emagrecimento e adinamia.
 Úlceras orais, nasais e anogenitais → dolorosas ou indolores; períodos de exacerbação.
 MANIFESTAÇÕES CUTÂNEAS:
→ São muito frequentes (70-80% dos pacientes durante a evolução da doença); manifestação inicial em 20% dos pacientes.
→ Lúpus cutâneo agudo: rash malar em vespertílio ou asa de borboleta (pode ser precipitado pelo sol; períodos de
atividade da doença; cura sem deixar cicatriz), lesões maculosas ou papulosas difusas, lúpus bolhoso, fotossensibilidade.
→ Lúpus cutâneo subagudo: 90% possuem anti-Ro +. As lesões podem ser papuloescamosas (psoriasiforme), anulares
(policíclico).
→ Lúpus cutâneo crônico: as mais frequentes são lesões discoides, que tendem a deixar cicatrizes e acomete cerca de 15-
25% dos pacientes com lúpus; outras são o lúpus verrucoso, lúpus mucoso, paniculite lúpica (lúpus profundo), lúpus
pérnio.
o Lúpus discoide: lesões maculosas/papulosas, eritematosas, bem definidas, com escamas firmes e aderentes à
superfície. Com a evolução, tornam-se infiltrativas.
 Lesões crônicas podem regredir deixando áreas cicatriciais, discrômicas, telangiectasias e alopecia
cicatricial.
 Os locais mais acometidos são a face, o couro cabeludo, o pavilhão auricular, a região torácica anterior e a
porção superior dos braços.
 Podem ocorrer na ausência de manifestações sistêmicas.
→ Lesões inespecíficas: vasculites (inflamação da parede de pequenos vasos, podendo levar a ulcerações e necrose),
alopecia não cicatricial, fenômeno de Raynaud (até 50%).
 MANIFESTAÇÕES MUSCULOESQUELÉTICAS:
→ Artralgia inflamatória e poliartrite. Diferente da AR, o LES não cursa com erosões/cistos ósseos.
→ Artropatia de Jaccoud (10% dos pacientes): deformidades articulares reversíveis. Ocorre principalmente nas mãos e é
secundária a frouxidão das estruturas periarticulares;
→ Necrose óssea avascular: gera queixas de artralgia, principalmente em quadris, joelhos e ombros. O suprimento
nutricional da porção distal dos ossos longos ocorre por difusão facilitada. Em pacientes com lúpus, com uso de
corticoide, esse suprimento é reduzido levando a um processo de isquemia e necrose. A osteonecrose é vista na
radiografia como sinal da crescente – fratura subcondral.
→ Mialgias, miopatias inflamatórias (fraqueza muscular, elevação das provas musculares e alterações na
eletroneuromiografia.
→ 22% dos pacientes com lúpus têm sobreposição com o diagnóstico de fibromialgia.
 MANIFESTAÇÕES HEMATOLÓGICAS:
→ Anemia: normocítica e normocrômica (doença crônica). Em menos de 15% dos pacientes, observa-se o aparecimento de
anemia hemolítica autoimune, que é mais grave e ocorre secundária a produção de autoanticorpos que levam a
destruição das hemácias (teste de Coombs direto +, aumento de reticulócitos);
→ Leucopenia, neutropenia e/ou linfopenia – refletindo o processo de piora do lúpus ou pode ser efeito colateral dos
medicamentos imunossupressores.
→ Plaquetopenia e, raramente, pancitopenia (aplasia de medula ou secundária aos medicamentos imunossupressores);
→ Linfadenopatia: até 35% dos adultos e 69% das crianças;
→ Síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) – pode ocorrer isoladamente ou secundária ao LES. A produção desses
AC desencadeiam quadro de trombofilia → eventos trombóticos arteriais e venosos, parto prematuro, eclampsia, pré-
 eclâmpsia, abortos de repetição → interrogar em pacientes com lúpus sobre a história gestacional, ocorrência de
eventos trombóticos prévios e solicitar a investigação dos autoanticorpos.
 MANIFESTAÇÕES RENAIS:
→ Incidência variável: até 60% nos adultos e 80% nas crianças;
→ Entre 10 e 30% dos pacientes evoluem com insuficiência renal crônica estabelecida, com necessidade de terapia renal
substitutiva.
→ O envolvimento renal leva a edema de MMII, anasarca, espumúria, hipertensão de difícil controle.
→ Precisa ser investigado em todos os pacientes: proteinúria (>500mg/24h), relação proteína/creatinina > 500mcg/mg,
cilindrúria no EAS, aumento dos níveis de creatinina sem outra causa aparente.
→ Uma vez definido o comprometimento renal pelo lúpus, todos os pacientes devem ser encaminhados para o diagnóstico
histológico → biópsia renal com imunofluorescência, que permite confirmar o diagnóstico e define a classe
histológica da nefrite, funcionando como guia para o tratamento. Na imunofluorescência, o padrão típico encontrado na
nefrite lúpica é o padrão full house com depósito de IgG, IgM, IgA, C1q, C3, C4, kappa e lambda.
→ Glomerulonefrite lúpica:
I. GN mesangial mínima: normal a MO. Presença de depósitos imunes à imunofluorescência.
II. GN mesangial proliferativa: presença de hipercelularidade mesangial ou expansão da matriz mesangial à MO.
III. GN focal: menos de 50% dos glomérulos são acometidos de forma segmentar ou global à MO.
IV. GN difusa: mais de 50% dos glomérulos são acometidos (endocapilar e/ou extracapilar e/ou mesangial) de forma
segmentar ou global à MO.
V. GN membranosa: presença de espessamento difuso da parede capilar glomerular à MO e de depósitos imunes
subepiteliais (tanto global quanto segmentar) à ME e imunofluorescência.
VI. GN esclerosante avançada: mais de 90% dos glomérulos estão esclerosados globalmente.
o * segmentar: <50% do acometimento do tofo glomerular; **global > 50% de acometimento do tofo glomerular.
 MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIÁTRICAS:
→ SNC: estado confusional agudo, distúrbios cognitivos, psicose, desordens de humor, desordens de ansiedade, cefaleia,
doença cerebrovascular, mielopatia, desordens do movimento, síndromes desmielinizantes, convulsões e meningite
asséptica.
→ SNP: neuropatia craniana, polineuropatia, plexopatia, mononeuropatia simples/múltipla, polirradiculoneuropatia
inflamatória aguda (Guillain-Barré), desordens autonômicas.
→ Mecanismos patogênicos: formação de anticorpos antineuronais, anticorpos antifosfolípides, trombose, vasculite,
vasculopatia não inflamatória, produção de citocinas.
 MANIFESTAÇÕES PULMONARES E CARDIOLÓGICAS:
→ Pneumonite aguda lúpica: inflamação alveolar aguda, incomum, < 10% dos pacientes, semelhante a pneumonia →
febre, tosse, dispneia, dor pleurítica e hemoptise.
→ Pleurite com derrame pleural → tosse, dispneia, dor pleurítica;
→ Hipertensão pulmonar
→ Pneumopatia intersticial: quadro insidioso de tosse seca, dispneia progressiva, crepitações, TC com infiltrado
pulmonar intersticial bibasal.
→ Miocardite – dispneia, edema de MMII, turgência jugular, sopros.
→ Endocardite de Libman-Sacks: vegetações presentes em até 40% dos pacientes, principalmente na valva mitral.
Consistem em acúmulos estéreis de imunocomplexos, células mononucleares, plaquetas e fibrina. Ao cicatrizarem
podem deformar a valva levando a regurgitação;
→ Pericardite com derrame pericárdico: manifestação cardiológica mais comum em pacientes com LES.
→ Pacientes LES já possuem um estado inflamatório crônico e, associado a dislipidemia e HAS, tem aumento de 4 a 8x do
risco cardiovascular.
 Síndrome de Sjögren Secundária
→ A SS é uma doença inflamatória crônica imuno-mediada, de evolução lenta e progressiva, caracterizada por infiltrado
linfoplasmocitário, acometendo principalmente as glândulas exócrinas (salivares e lacrimais) → xerostomia,
xeroftalmia, xerodermia, dispareunia e vaginite seca.
→ Pode ocorrer isoladamente ou em associação com outras doenças autoimunes – AR (19%), LES (14%), tireoidite de
hashimoto;
→ Manifestações sistêmicas: pulmões, rins, tireoide, sistema nervoso, pele, tecido hematopoiético e articulações.
→ Os anticorpos típicos da SS são o anti-SSA/Ro+ e o anti-SSB/La+, que estão associados ao FAN nuclear pontilhado
fino.

Diagnóstico

 Os critérios da SLICC leva em conta as manifestações clínicas e as alterações imunológicas. O paciente deverá preencher
pelo menos 4 critérios (1 clínico e 1 imunológico) OU ter nefrite lúpica comprovada por biópsia renal com presença de FAN
+ ou anti-DNAn +. Especificidade de 92% e sensibilidade de 94%.
 Os critérios utilizados atualmente são os critérios de classificação para LES do EULAR/ACR de 2019 → sensibilidade 96,1%
e especificidade de 93,4%
→ Critério de entrada: FAN com título maior ou igual a 1:80 em células HEp-2 ou um teste equivalente positivo pelo
menos uma vez. Se o FAN estiver ausente → não classifica como lúpus. Se o FAN estiver presente, aplicar critério
adicional.
→ Critérios adicionais: domínios clínicos e domínios imunológicos
o Não se deve contar um critério se houver uma hipótese mais provável que o LES.
o A ocorrência do critério deve ser em no mínimo uma ocasião.
o Não é necessário que os critérios ocorram simultaneamente.
o A classificação do LES requer 1 critério clínico e 10 ou mais pontos.
o Dentro de cada domínio, apenas o critério de maior ponderação é contado para pontuação total.
→ Clínicos:
o Constitucional: febre – 2
o Hematológico: leucopenia (3), trombocitopenia (4), anemia hemolítica (4);
o Neuropsiquiátrico: delírio (2), psicose (3), convulsão (5);
o Mucocutâneas: alopecia não cicatricial (2), ulceras orais (2), cutâneo subagudo ou discoide (4), lúpus cutâneo
agudo (6);
o Serosas: derrame pleural ou pericárdico (5), pericardite aguda (6);
o Musculoesquelético: envolvimento articular (6);
o Renal: proteinúria > 0,5g/24h (4), biópsia renal classe II ou V nefrite lúpica (8), biópsia renal classe III ou IV de
nefrite lúpica (10).
→ Imunológicos:
o Anticorpos antifosfolípides: anticardiolipina OU anti-β2GP1 OU anticoagulante lúpico (2);
o Proteínas do complemento: ↓C3 ou ↓C4 (3), ↓C3 e ↓C4 (4)
o Anticorpos lúpus específicos: anti-dsDNA ou anti-Smith (6)
→ Total score: classificar como LES a pontuação de 10 ou mais se o critério de entrada for preenchido.
 EXAMES QUE DEVEM SER SOLICITADOS – BIOMARCADORES
→ Sangue: hemograma com plaquetas, VHS, PCR, creatinina, albumina, eletroforese de proteína (hipergamaglobulinemia
policlonal), suspeita anemia hemolítica autoimune - reticulócitos, DHL, BI, Coombs direto;
→ Fatores de risco cardiovascular: colesterol total e frações, TAG, glicemia de jejum e hemoglobina glicada, outros.
→ Urina: EAS, proteinúria 24h ou relação proteína/creatinina urina isolada, clearence de creatinina.
→ Imagem e biópsia: RX/TC de toráx, RM no SNC, ecocadiograma e ECG, biópsia de pele ou renal
→ Sempre solicitar FAN, que pode sem complementado pela pesquisa de autoanticorpos específicos → anti-Ro/SSA (30-
45%), Anti-La/SSB (10-20%), Anti-Sm (10-30%), Anti-RNP (30-40%), anti-dsDNA* (40-70%; aumentando a
exacerbação), anti-nucleossomo (70-80%), anti-histona (hipótese de síndrome de lúpus like), anti-p-ribossomal (10% -
sintomas neuropsiquiátricos);
→ Em períodos de remissão, o anti-DNAds fica negativo.
→ C3, C4, CH50* → consumo na formação dos imunocomplexos nas fases de atividade do LES (reduzido);
→ Anticorpos antifosfolípides: anticardiolipina IgG e IgM, anti-β2-glicoproteína 1 IgG e IgM, anticoagulante lúpico.
→ * Predizem a atividade da doença, exacerbação da doença e a resposta ao tratamento – devem ser pedidos em
toda consulta.

Tratamento

 Direcionado para o órgão acometido e para a gravidade. Mas, orientações gerais devem ser passadas para todos os pacientes:
→ Informar, ao paciente e aos familiares, o que é a doença, sua evolução, riscos e os recursos disponíveis para diagnóstico
e tratamento. Recomenda-se a necessidade de cumprimento das medidas estabelecidas pelo médico.
→ Transmitir otimismo e motivação para o tratamento, além de estimular os projetos de vida.
→ Atividade física: repouso nos períodos de atividade sistêmica da doença e medidas visando melhora do condicionamento
físico.
→ Dieta balanceada – pouco sal, carboidratos, lipídios.
→ Proteção contra a luz solar e outras formas de radiação UV.
→ Evitar tabagismo – doença cardiovascular e exacerbação das lesões discoides.
 Hidroxicloroquina (até 6mg/kg/dia) e Difosfato de Cloroquina (até 3mg/kg/dia)
→ Indicado para todos os pacientes com diagnóstico de LES, pois tem efeito poupador do uso do corticoides, reduzem a
atividade geral da doença e aumenta a sobrevida.
→ Melhoram manifestações cutâneas e artrite.
→ Efeitos colaterais: maculopatia → exame de fundo de olho na primeira avaliação. Se normal, reavaliar em 5 anos –
geralmente é feita de forma semestral ou anual.
 Corticoide – MENOR DOSE, MENOR TEMPO POSSÍVEL
 → Tópicos: lesões cutâneas;
→ VO doses baixas < 0,5mg/kg/dia: comprometimento cutâneo, articular, serosites leves.
→ VO doses altas 0,5 a 1 mg/kg/dia ou pulsoterapia EV: serosites graves, manifestações hematológicas graves,
comprometimento renal, vasculites cerebrais.
 MTX: comprometimento articular, lesões cutâneas refratárias, serosites e miosites.
 Imunossupressores: azatioprina, leflunomida, micofenolato, ciclofosfamida, ciclosporina.
→ Poupadores de corticoide;
→ Manifestações renais e outras manifestações graves que não responderam a outras terapêuticas.
 Tratamento da nefrite lúpica: envolve duas etapas, uma de indução da remissão e outra de manutenção da remissão.