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VASCULITES: CLASSIFICAO, PATOGNESE E TRATAMENTO

Myrthes Toledo Barros1, Rui Toledo Barros2


1 - Doutora na rea de Alergia e Imunopatologia Servio de Imunologia Clnica do Hospital das Clnicas da FMUSP;
2 - Doutor na rea de Nefrologia Disciplina de Nefrologia da FMUSP

RESUMO
Objetivo: Reviso bibliogrfica referente patognese, classificao, aspectos clnicos,
diagnstico e tratamento das formas mais comuns de vasculites.
Mtodos: As caractersticas das sndromes vasculticas, os indcios de sua presena e os
critrios diagnsticos das diversas doenas so descritos e comparados.
Resultados: So comentados os relatos da literatura internacional sobre as sndromes
vasculticas, de tal modo a auxiliar na melhor abordagem diagnstica e manejo das doenas.
Concluses: O desafio para o clnico estabelecer o diagnstico correto das vasculites e
utilizar a droga mais apropriada capaz de suprimir a doena, visando os menores efeitos
colaterais.
Rev. bras. alerg. imunopatol. 1998; 21(4):128-138 classificao, patognese, quadro clnico, diagnstico, tratamento,
vasculites.

ABSTRACT
Objective: Literature review related to pathophysiology, classification, clinical features,
diagnosis and treatment of the most common forms of vasculitis.
Methods: The typical features, the clues of their presence, and the diagnostic criteria for
classification of vasculitis are described and compared.
Results: We comment the reports of international literature in order to help for a better
approach to the diagnosis and management of vasculitic syndromes
Conclusion: The challenge for the clinician is to make the correct diagnosis of the vasculitis,
and use the better drug that suppresses the disease but also results in the fewest drugrelated
adverse effects .
Rev. bras. alerg. imunopatol. 1998; 21(4):128-138 classification, pathogenesis, clinical features, diagnosis, treatment,
vasculitis .

Introduo
As vasculites constituem processos clnicopa-tolgicos caracterizados pela inflamao e leso
da parede dos vasos sangneos. Freqentemente, a luz vascular est comprometida,
resultando em alteraes isqumicas dos tecidos vizinhos. As vasculites podem assumir
diferentes formas de expresso, que vo desde um processo inflamatrio local autolimitado, at
uma forma de acometimento difuso e extremamente grave. Vasos sangneos de qualquer
tamanho, localizao ou tipo podem estar envolvidos, incluindo artrias de grande, mdio ou
pequeno calibre, arterolas, capilares, vnulas e veias1.

Esta categoria heterognea de doenas engloba desde sndromes com caractersticas


prprias, at diferentes doenas com sobreposio de aspectos clnicos e patolgicos. As
vasculites podem constituir processos primrios ou serem secundrias a uma doena
subjacente. Sua incidncia est estimada em mais de 25 casos por milho de habitantes/ano e
sua evoluo espontnea costuma ser fatal2,3. A teraputica atual, com corticosterides e
imunossupressores, tem conseguido manter estas doenas controladas em mais de 80% dos
casos, porm, quase sempre s custas de uma elevada taxa de morbidade 4. O ndice de
recidivas, uma vez alcanada a remisso da vasculite aguda, se situa ao redor de 40% nos
dois primeiros anos de seguimento. O nmero de recidivas costuma ter importante implicao
prognstica a mdio e longo prazo, decorrendo deste fato a necessidade de opes
teraputicas eficazes e seguras4,5.
O diagnstico e o melhor conhecimento da etiopatogenia das vasculites, tiveram considervel
avano nos ltimos dez anos, porm ainda restam muitos pontos a serem esclarecidos neste
grupo de doenas, dado o seu carter heterogneo e freqentemente, de difceis decises
teraputicas6,7.
Patognese
A patognese desconhecida na maioria das sndromes vasculticas. Estudos clnicos e
experimentais tm demonstrado que os mecanismos imunolgicos so os mais prevalentes,
embora freqentemente no esteja estabelecido como eles so deflagrados e perpetuados.
Os principais mecanismos presumivelmente envolvidos na maioria dos tipos clnicos de
vasculites, esto relacionados na tabela 18,9. Entre estes, a deposio de imunocomplexos
circulantes (ICC), com subseqente leso vascular, tem despontado como evento principal em
grande parte das vasculites10. No entanto, cabe ressaltar que a presena de ICC no constitui
prova formal de que a doena associada seja causada por eles, mesmo naquelas condies
nas quais leses vasculares caractersticas esto presentes.
As clulas endoteliais, formando a interface entre a corrente sangnea e a parede do vaso,
desempenham papel fundamental na preveno de leses teciduais. Deste modo, muitos
estudos tm focalizado os possveis mecanismos envolvidos no comprometimento de clulas
endoteliais no desencadeamento de processos vasculticos. Primeiramente, elas podem ser
afetadas pela ligao de anticorpos a antgenos localizados na superfcie celular ou a
antgenos plantados (depositados) na parede vascular. Em adio, as clulas endoteliais
podem interagir com fagcitos ou clulas T, alm de sofrer desregulao de seus mecanismos
antiinflamatrios, fatores estes tambm implicados no desencadeamento das leses
vasculares8.
1 - Deposio de imunocomplexos circulantes: Em analogia ao descrito classicamente em
animais de experimentao11, o mecanismo da leso tecidual causada por ICC considerado
similar ao da doena do soro. Neste modelo, imunocomplexos solveis so formados em
excesso de antgeno e depositados na parede vascular em reas de permeabilidade
aumentada, decorrente da ao de aminas vasoativas e leucotrienos liberados por plaquetas
ou mastcitos atravs de mecanismos mediados por IgE. Aps deposio dos complexos,
vrios componentes do sistema complemento so ativados, particularmente o C5a, que
fortemente quimiotctico para neutrfilos. Estas clulas infiltram a parede do vaso no local da
deposio dos imunocomplexos e liberam suas enzimas citoplasmticas, tais como colagenase
e elastase, que lesam diretamente a parede vascular. medida que o processo torna-se subagudo ou crnico, o infiltrado inflamatrio passa a ser constitudo predominantemente por
clulas mononucleares. Finalmente, podem ocorrer trombose, ocluso da luz vascular e
hemorragia, seguidas por alteraes isqumicas teciduais.
Estes mecanismos provavelmente ocorrem em pacientes com vasculites alrgicas ou
leucocitoclsticas, observadas em pacientes com infeces virais, crioglobulinemia, prpura de
Henoch-Schnlein, lpus eritematoso sistmico (LES) e artrite reumatide (AR) 4,10,12. Dados
favorveis a esta hiptese so fornecidos: a) pelas semelhanas entre as alteraes
histopatolgicas observadas experimentalmente e em pacientes portadores daquelas doenas;

b) pela presena de depsitos vasculares de imunoglobulinas, antgenos (em poucas ocasies)


e componentes do sistema complemento, ao lado de altos nveis de ICC e hipocomplementemia13,14.
No entanto, nem todos os pacientes que apresentam ICC desenvolvem vasculites, havendo
numerosos fatores que podem contribuir para o desencadeamento do processo inflamatrio,
como: concentrao e tamanho do imno complexo (IC); capacidade de ativao do sistema
complemento; propriedades do antgeno envolvido; solubilizao do IC pelo sistema
complemento; saturao do sistema fagoctico-mononuclear do hospedeiro; condies
hemodinmicas que favoream a deposio do IC9.
2 - Leso vascular mediada por anticorpos anti-citoplasma de neutrfilos (ANCA). Uma
das mais intrigantes descobertas no campo das vasculites foi o reconhecimento da associao
entre diversas sndromes vasculticas e anticorpos ANCA circulantes, dirigidos contra protenas
presentes no interior de grnulos do citoplasma de neutrfilos e moncitos 15. De acordo com os
antgenos envolvidos, os anticorpos ANCA tm sido classificados em duas categorias
principais: a) ANCA citoplasmtico (ANCA c), referente ao padro citoplasmtico granular e
difuso observado microscopia de imunofluorescncia quando o anticorpo srico liga-se a uma
proteinase neutra de 29 Kda (proteinase - 3, PR 3); b) ANCA perinuclear (ANCA p), referente a
um padro de localizao principalmente perinuclear ou nuclear e tendo como alvo antignico a
enzima mieloperoxidase (MPO). Outros constituintes dos grnulos dos neutrfilos, como a
elastase, a catepsina G, a lactoferrina e a lisozima tambm podem ser reconhecidas pelos
anticorpos ANCA. O padro ANCA c apresenta sensibilidade e especificidade notveis (acima
de 90%) para a granulomatose de Wegener tpica com glomerulonefrite ativa, enquanto o
ANCA p encontra-se presente em percentual varivel de pacientes com poliarterite nodosa,
poliangete microscpica, glomerulonefrite crescntina necrotizante, sndrome de ChurgStrauss e sndrome de Goodpasture16.
Ainda no est esclarecido porque pacientes com estas sndromes vasculticas desenvolvem
anticorpos ANCA, uma vez que eles esto ausentes em outras doenas inflamatrias. No
entanto, as fortes associaes observadas entre ANCA c e a granulomatose de Wegener,
assim como entre ANCA p e a poliangete microscpica e a glomerulonefrite crescntica
necrotizante, levaram hiptese de que os anticorpos ANCA estejam diretamente envolvidos
na patognese da inflamao e da leso vascular .
H um nmero crescente de observaes in vitro sugestivas da participao dos anticorpos
ANCA na patognese das vasculites. Quando os neutrfilos esto em estado de repouso, as
enzimas PR 3 e MPO permanecem no interior dos grnulos intracitoplasmticos,
aparentemente inacessveis aos anticorpos sricos; entretanto, quando as clulas so
estimuladas por citocinas, tais como TNF-a e IL-8, as enzimas so transportadas para a
membrana celular, onde podem interagir com os anticorpos ANCA sricos. Esta ligao
promove diversos efeitos coestimuladores que influenciam a funo neutroflica, como a
degranulao e o aumento do "burst" respiratrio, desencadeando a produo de espcies
reativas do oxignio, que podem causar o dano tecidual17,18.
As clulas endoteliais tambm podem apresentar a enzima PR 3 na superfcie da membrana
aps sensibilizao com TNF-a , IL-1 e INF-g , o que as torna mais susceptveis interao
com anticorpos ANCA. Ainda no est esclarecido se a PR3 sintetizada pela clula
endotelial19, 20 ou se derivada de neutrfilos, estando apenas ligada membrana do endotlio
vascular21. Seja qual for o caso, a interao ANCA-PR 3 pode aumentar a expresso das
molculas de adeso Eselectina, ICAM-1 e VCAM-1 e desencadear a produo de IL-8 pelas
clulas endoteliais atravs de mecanismos ainda desconhecidos. Atravs de sua atividade
quimiotctica, a IL-8 pode levar a um recrutamento adicional de leuccitos, aumentando o
processo inflamatrio e a injria tecidual, possivelmente por citotoxicidade mediada por
complemento ou mediada por clulas e dependente de anticorpos.
Finalmente, tem sido aventada a hiptese de que a PR 3 seja alvo de uma resposta imune
mediada por linfcitos T, uma vez que infiltrados desta populao linfocitria so proeminentes
em amostras de tecidos obtidos de pacientes com granulomatose de Wegener. possvel que

a PR 3 liberada durante a ativao de neutrfilos ligue-se a componentes aninicos da


membrana basal celular, onde seria reconhecida por linfcitos T especficos 18.
Cabe lembrar que os processos de translocao e liberao enzimtica constituem parte da
resposta fisiolgica dos neutrfilos a mediadores inflamatrios. Realmente, PR3 circulante tem
sido detectada no apenas na granulomatose de Wegener, como tambm no LES, na
poliarterite nodosa, na insuficincia renal secundrias a outras doenas e, at mesmo, em
indivduos sos, embora em baixas concentraes. No entanto, apesar do atrativo dos dados
clnicos e experimentais, no h evidncias conclusivas de que os anticorpos ANCA estejam
diretamente envolvidos na patognese das sndromes vasculticas, constituindo na realidade
apenas epifenmenos9,18.
3 - Anticorpos anticlulas endoteliais. Anticorpos dirigidos contra componentes antignicos
presentes na superfcie de clulas endoteliais tm sido fortemente implicados na patognese
das vasculites. Cerca de 60% dos pacientes com doena de Kawasaki, um tipo de vasculite
que afeta principalmente crianas, apresentam anticorpos circulantes IgM contra clulas
endoteliais. Estes anticorpos desencadeiam lise de clulas endoteliais em cultura mediada por
complemento somente aps estmulo com IL-1 ou TNF, que so capazes de induzir a
expresso de antgenos na superfcie celular. No entanto, ainda no foi comprovado se estes
anticorpos constituem apenas epifenmenos ou se so capazes de iniciar e perpetuar
processos inflamatrios vasculares8,9.
4 - Anticorpos contra antgenos plantados. Os anticorpos relevantes para a leso vascular
no necessitam, obrigatoriamente, ligar-se superfcie de clulas endoteliais. A interao pode
ocorrer com antgenos plantados na parede vascular, levando formao de
imunocomplexos in situ e conseqente ativao do sistema complemento.
Anticorpos capazes de ligar-se a imunocomplexos (ex: fator reumatide e anti-C1q) ou a
constituientes celulares (ex: anti-DNA ou ANCA) so capazes de ligar-se tambm a antgenos
j plantados na parede vascular, tendo sido observado que o ttulo destes anticorpos podem
relacionar-se atividade clnica do processo vascultico 9,22.
5 - Reatividade de clulas T contra a parede vascular. Outros mecanismos
imunopatognicos podem estar envolvidos na injria tecidual, sendo mais proeminentes
aqueles presentes nas sndromes vasculticas caracterizadas por um processo inflamatrio
granulomatoso intra e perivascular. Embora os imunocomplexos per se possam tambm
desencadear a formao de granulomas, este tipo de reao inflamatria envolve a
participao de clulas T, macrfagos e citocinas comumente associadas s respostas de
hipersensibilidade tardia.
Neste contexto, estudos imunopatolgicos tm demonstrado que em diversas sndromes
vasculsticas o infiltrado inflamatrio composto predominantemente por linfcitos T ativados e
macrfagos. Como exemplos so citadas a poliarterite nodosa, a doena de Kawasaki, a
doena de Takayasu, a granulomatose de Wegener e a arterite (temporal) gigante 8,23.
Os mecanismos atravs dos quais os linfcitos T so ativados para produzirem a injria
tecidual so heterogneos e variam entre as diferentes sndromes vasculticas. Um dos
mecanismos implicados baseia-se no fato de que as clulas vasculares endoteliais humanas
podem expressar antgenos HLA classe II aps ativao por algumas citocinas (ex: IFN-g ),
passando a atuar na reao imunolgica como clulas apresentadoras de antgenos para
linfcitos TCD4+, semelhana dos macrfagos. As clulas endoteliais podem secretar IL-1,
capaz de ativar linfcitos T, iniciando ou propagando processos inflamatrios in situ na parede
de vasos sangneos. Adicionalmente, IL-1 e TNF-a so indutores potentes da expresso de
molculas de adeso na superfcie do endotlio (ex: E- selectina e VCAM-1), que podem
aumentar a adeso de leuccitos na parede vascular23.
Corroborando esta hiptese, interessante notar que linfcitos T circulantes obtidos de
pacientes com granulomatose de Wegener, mas no de indivduos normais, proliferam em
resposta PR 3 e outras protenas citoplasmticas, enquanto os nveis sricos do receptor

solvel de IL-2 (marcador da ativao de linfcitos T) correlacionam-se com a atividade da


doena24. Entretanto, ainda no foi esclarecido como as clulas T esto envolvidas na
produo do ANCA e na formao de granulomas destrutivos.
6 - Falhas na regulao da atividade antiinflamatria das clulas endoteliais. O endotlio
vascular, facilitador fisiolgico do desenvolvimento de processos inflamatrios voltados para a
defesa do hospedeiro, pode transformar-se em alvo das leses teciduais nas sndromes
vasculticas. As clulas endoteliais apresentam uma srie de propriedades anticoagulantes,
antiplaquetrias e antifibrinolticas, que mantm a integridade das clulas sangneas, ao lado
de propriedades antiinflamatrias como a produo de inibidores da aderncia e quimiotaxia de
neutrfilos25.
Independentemente dos agentes etiolgicos ou dos mecanismos patogenticos envolvidos,
est bem estabelecido que a inflamao tecidual depende de interaes dinmicas entre
leuccitos, clulas endoteliais e protenas da matriz extracelular. Entretanto, a expresso
persistente de ligantes das clulas endoteliais (ICAM-1 e VCAM-1) ou a ativao aumentada de
integrinas leucocitrias tm sido observadas em diversas doenas inflamatrias crnicas,
contribuindo para o recrutamento contnuo de leuccitos nos tecidos envolvidos.
Embora informaes especficas sejam escassas, as interaes mediadas por molculas de
adeso parecem ser fundamentais para o desenvolvimento dos processos inflamatrios
vasculares. evidente que os diversos mecanismos patognicos, anteriormente abordados,
podem tambm envolver alteraes funcionais ou o aumento da expresso das molculas de
adeso. Adicionalmente, citocinas indutoras, produzidas por linfcitos ativados e macrfagos
durante respostas imunolgicas especficas, podem ser detectadas em leses vasculticas
coexistindo com o aumento da expresso das molculas de adeso em clulas endoteliais.
Etiologia
O estudo das sndromes vasculticas representa um grande desafio. Tendo em vista a relativa
raridade destas doenas e as dificuldades no estabelecimento diagnstico, a maioria dos
trabalhos epidemiolgicos caracteriza-se por seu carater predominantemente descritivo ou
relacionado ao tratamento, havendo poucos ensaios analticos prospectivos. Com raras
excees, os agentes etiolgicos no tm sido identificados na maioria das vasculites, sendo
que at hoje os principais estmulos antignicos presumivelmente implicados na
etiopatognese das vrias doenas so: a) vrus da hepatite B, identificado em
imunocomplexos circulantes ou depositados em tecidos de paciente com poliarterite nodosa 26;
b) vrus da hepatite C, associado crioglobulinemia mista essencial4; c) infeco pelo
parvovrus B 19 em algumas vasculites, como a granulomatose de Wegener 27, poliarterite
nodosa26 e doena de Kawasaki28; d) drogas10,29, microorganismos30 e protenas endgenas ou
exgenas nas vasculites de hipersensibilidade4,12.
Tambm no est estabelecido porque alguns indivduos desenvolvem vasculites em resposta
a certos estmulos antignicos, enquanto outros permanecem assintomticos. possvel que
diversos fatores estejam envolvidos na expresso da doena, incluindo a predisposio
gentica e as falhas na regulao de mecanismos imunolgicos que participam da resposta a
determinados antgenos.
Classificao
Diferentes critrios tm sido propostos para a classificao das vasculites: clnicos,
anatomopatolgicos e etiopatognicos. Com a finalidade de solucionar os problemas de
nomenclatura, uma comisso internacional de clnicos e patologistas se reuniu em Chapel HilL
(Carolina do Norte, Estados Unidos) e conseguiu, por consenso, chegar a um acordo sobre a
nomenclatura e classificao das vasculites sistmicas. Esta classificao (tabela 2) baseia-se
no calibre dos vasos comprometidos e se diferencia de muitas outras j propostas, que
geralmente davam nfase a critrios anatomopatolgicos31.

Vasculites de grandes vasos: arterite de Takayasu e arterite temporal ou de clulas


gigantes. Neste grupo de vasculites esto acometidas as grandes artrias, como a aorta e
seus ramos na arterite de Takayasu32, e a artria temporal, no caso da arterite de clulas
gigantes33. Do ponto de vista histolgico, ocorre caracteristicamente um infiltrado da parede
vascular do tipo linfomonocitrio, com formao de granulomas e presena de clulas gigantes.
Em estgios avanados de cicatrizao do processo inflamatrio, podem ocorrer retraes e
estenoses arteriais por fibrose da camada mdia e da ntima. As manifestaes clnicas
decorrentes destas leses consistem em alteraes isqumicas no territrio dos ramos
principais da aorta torcica e/ou abdominal. Na arterite temporal ou de clulas gigantes, a
inflamao vascular acomete principalmente os ramos cranianos das artrias que se originam
da crossa artica, causando sintomas de cefalia, distrbios visuais e isquemia cerebral. Em
ambas as patologias deste grupo, no esto comprometidas as artrias de pequeno calibre e
capilares, assim como tambm a sorologia negativa para anticorpos ANCA.
Vasculites de vasos de mdio calibre: poliarterite nodosa clssica e doena de
Kawasaki. O quadro clnico caracterstico da poliarterite nodosa
clssica (PAN)26 corresponde habitualmente ao territrio afetado pelo processo inflamatrio.
De um modo geral, a doena se inicia com sintomas constitucionais, tais como, febre, mal estar
geral, emagrecimento, mialgias e artralgias. A neuropatia perifrica est presente em mais de
70% dos casos de PAN, sob a forma de mononeurite, ou de polineurite sensitivo-motora. A
manifestao cutnea bastante freqente, seguindo-se sintomas intestinais decorrentes de
isquemia mesentrica, dor testicular, hipertenso, alteraes da funo renal e menos
comumente, manifestaes hepticas, coronarianas e neurolgicas. O Colgio Americano de
Reumatologia (CAR) estabeleceu dez critrios para o diagnstico de PAN 34; na presena de
trs destes critrios, o diagnstico pode ser proposto, com uma sensibilidade de 82% e uma
especifidade de 87%:

perda de peso acima de 4 kg

livedo reticularis

dor ou hipersensibilidade testicular

mialgias, astenia ou polineuropatia

mononeuropatia ou polineuropatia

elevao recente da presso diastlica acima de 90 mmHg

elevao da creatinina srica acima de 1,5 mg/dl

sorologia positiva para o vrus da hepatite B

presena de microaneurismas em arteriografia

bipsia arterial com infiltrado contendo neutrfilos

.
A doena de Kawasaki uma forma de vasculite que acomete crianas, tendo como principais
caractersticas sintomas semelhantes a infeces sistmicas, exantema polimorfo,
poliadenopatia e envolvimento das artrias coronrias. Histologicamente, a vasculite da doena
de Kawasaki28 semelhante observada na PAN. Os critrios diagnsticos foram
estabelecidos por Tomisaku Kawasaki em 1967, sendo requerida a presena de febre no
mnimo por cinco dias, combinada a quatro dos seguintes critrios:

inflamao conjuntival bilateral

leses na mucosa oral: fissuras nos lbios, lngua ou faringite

eritema palmar ou plantar, descamao periungueal

exantema polimorfo

linfoadenopatia cervical

Vasculites de pequenos vasos: granulomatose de Wegener (GW), poliangete


microscpica (PAM), sndrome de Churg-Strauss, vasculites de hipersensibilidade. Este
importante grupo de doenas caracteriza-se pela gravidade do envolvimento sistmico,
destacando-se quadros freqentes de insuficincia respiratria por alveolite hemorrgica e
insuficincia renal decorrente de glomerulonefrite necrozante. Com exceo das vasculites de
hipersensibilidade, as demais entidades so ANCA - positivas e guardam muitas semelhanas
entre si, sendo comumente difcil o diagnstico correto num determinado paciente 16,35.
A Granulomatose de Wegener (GW)27,35,36 consiste em inflamao granulomatosa que afeta o
trato respiratrio, ao lado de vasculite necrozante, que pode comprometer as artrias,
arteriolas, vnulas e capilares, incluindo o capilar glomerular. Existem duas formas de
expresso clnica da doena: uma forma difusa ou clssica, em que ocorrem sintomas gerais,
alteraes do trato respiratrio alto, dos pulmes e dos rins; a outra localizada, com leses
preferencialmente granulomatosas do trato respiratrio alto e/ou pulmes, sem outras
evidncias de vasculite sistmica. Histologicamente, a leso granulomatosa das vias
respiratrias e do parnquima pulmonar se caracteriza por um exsudato inflamatrio com
predomnio de polimorfonucleares, vasculite necrozante e granuloma com clulas gigantes e
epiteliides. O comprometimento pulmonar ocorre em aproximadamente 85% dos pacientes e
constitui uma das manifestaes iniciais desta doena. A imagem radiolgica mais
caracterstica a de ndulos pulmonares que, ocasionalmente, evoluem para a cavitao.
Observam-se tambm infiltrados uni ou bilaterais, de distribuio irregular e que no se
resolvem com a correo da hiperidratao, na eventual presena de insuficincia renal. Em
40% dos pacientes ocorre alveolite hemorrgica e insuficincia respiratria grave,
freqentemente fatal. O envolvimento das vias areas superiores manifesta-se por sinusopatia,
otites e rinites purulentas e/ou hemorrgicas. Uma das leses nasais mais tpicas na GW
avanada a rotulada de "nariz em sela", decorrente da destruio da cartilagem nasal. O
envolvimento renal se manifesta por microhematria em praticamente todos os pacientes. A
proteinria tambm est presente, mas raro o quadro de sndrome nefrtica. No momento do
incio da doena, mais da metade dos pacientes tm funo renal normal; os demais
apresentam disfuno moderada ou insuficincia renal grave, necessitando de suporte dialtico
(10 a 20%)27.
A determinao do ANCA praticamente sempre positiva na forma difusa da GW, sendo
tipicamente observado o padro citoplasmtico (ANCA c) e especificidade antignica para a
proteinase-3 (PR 3). Na forma localizada, a determinao do ANCA nem sempre positiva. O
Colgio Americano de Reumatologia, em 1990, estabeleceu quatro critrios clnicos para o
diagnstico da GW34, antes que estivesse disponvel o teste do ANCA:

processo inflamatrio da mucosa oral ou nasal

imagens pulmonares de ndulos, infiltrados ou cavitaes

sedimento urinrio com hematria ou cilindros hemticos

vasculite granulomatosa demonstrada em bipsia

A presena de dois ou mais destes critrios confere uma sensibilidade diagnstica de 88% e
uma especificidade de 92%. Desta forma, uma radiografia torcica alterada ou o achado de
inflamao granulomatosa em bipsia no so requisitos absolutos para diferenciar a GW de
outras formas de vasculites.
A poliangete microscpica caracteriza-se por vasculite necrozante que acomete pequenos
vasos, principalmente arterolas de pequeno calibre, vnulas e capilares, com especial
predileo para o territrio glomerular e pulmonar. As manifestaes renais da poliangete so
semelhantes s descritas na GW 16; a insuficincia renal pode estar presente, sendo tanto mais
severa quanto maior o retardo no diagnstico da doena. O acometimento pulmonar ocorre em
40 % dos pacientes, geralmente sob a forma de infiltrados e quadro de alveolite hemorrgica.
As manifestaes cutneas so comuns, na forma de prpura palpvel e de leses
necrozantes. Tanto a sintomatologia renal, como a de outros rgos, costuma ser
acompanhada ou precedida por sintomas constitucionais como febre, mal estar geral, artralgias
e perda de peso. A determinao do ANCA quase sempre positiva, podendo ocorrer tanto o
padro citoplasmtico quanto o padro perinuclear (ANCA- p), com especificidade antignica
para a mieloperoxidase.
Na sndrome de Churg-Strauss, o envolvimento respiratrio ocorre em 100 % dos casos,
manifestando-se por asma acompanhada de eosinofilia. Outros sintomas importantes so de
natureza neurolgica (polineurites), cutnea (lceras necrotizantes) e cardaca (arritmias,
angina e infarto do miocrdio)27. O Colgio Americano de Reumatologia props seis critrios
para o diagntico da arterite de Churg-Strauss34; a presena de quatro ou mais destes critrios
fornece uma sensibilidade diagnstica de 85% e uma especificidade de 99,7 %:

presena de asma

eosinofilia > de 10 % na contagem leucocitria diferencial

mononeuropatia ou polineuropatia

opacidades pulmonares migratrias ou transitrias

sinusopatia

bipsia com acmulo de eosinfilos em reas extravasculares

A determinao do ANCA pode ser positiva em 60 a 75 % dos casos, geralmente apresentando


o padro perinuclear (ANCA p) imunofluorescncia, com especificidade antignica para a
mieloperoxidase.
Vasculites de hipersensibilidade (pequenos vasos): prpura de Henoch-Schonlein,
crioglobulinemia mista, vasculite leucocitoclstica cutnea isolada ou secundria a
doenas do tecido conectivo. Trata-se de um grupo heterogneo de doenas que acomete
principalmente as vnulas do territrio ps-capilar e que tem em comum um quadro de
vasculite cutnea que, de modo caracterstico, se manifesta por prpura palpvel 12,35,36. A
bipsia desta leso revela infiltrado inflamatrio com fragmentao de neutrfilos na parede
vascular, denominada vasculite leucocitoclstica. A prpura cutnea, por sua vez, um
achado incomum na granulomatose de Wegener e na poliarterite nodosa, exceto nos pacientes
que tm as chamadas sndromes de superposio ("overlap"). O Colgio Americano de
Reumatologia definiu os seguintes critrios para a classificao de vasculite de
hipersensibilidade34 em pacientes com esta suspeita diagnstica:

prpura palpvel

exantema maculopapular

relao temporal com uso de droga

bipsia de pele com vasculite leucocitoclstica

Uma classificao alternativa tem sido proposta para este grupo, levando-se em conta a
presena ou ausncia de envolvimento visceral sistmico. Desta forma, pacientes com prpura
cutnea isolada seriam portadores de vasculite leucocito-clstica propriamente dita,
invariavelmente associada a fenmenos de hipersensibilidade a drogas e, mais raramente, a
infeces. Nas demais situaes, a prpura palpvel associada a manifestaes sistmicas,
definiria as demais entidades conhecidas: a prpura de Henoch-Schonlein (com dor
abdominal, artralgias, hematria e deposio de IgA na pele e no glomrulo renal) e
a crioglobulinemia mista (livedo reticularis, alteraes renais, crioglobulinas circulantes,
hipocomplementemia e depsitos de imunocomplexos em tecidos). Em doenas do tecido
conectivo, como o lpus eritematoso sistmico e a artrite reumatide, pode ocorrer um quadro
de vasculite de hipersensibilidade secundrio, cujo diagnstico relativamente fcil, no
contexto do quadro clnico e das alteraes imunolgicas subjacentes.
Diagnstico diferencial das vasculites
Numerosas doenas apresentam-se com sintomas e sinais que mimetizam o quadro clnico das
vasculites. Dentre estas, as mais comuns pertencem ao grupo das doenas do tecido
conectivo, como o lpus eritematoso sistmico. Outras entidades devem ser lembradas e
prontamente identificadas, uma vez que as condutas teraputicas podem ser muito diferentes
dos esquemas imunos-supressivos adotados para as vasculites sistmicas primrias:

Endocardite infecciosa

Outras infeces com prpura

Doena ateroemblica

Sndrome hemoltico-urmica

Sndrome de Goodpasture

Outras associaes pulmo-rim

O diagnstico definitivo das vasculites envolve todo um processo de valorizao da histria


clnica, dos antecedentes de infeces e uso de drogas, e do exame fsico acurado, onde
certos achados, como a prpura palpvel e a moneurite multiplex so altamente sugestivos de
processo vascultico. A maioria dos testes laboratoriais no so especficos e apenas auxiliam
na documentao das disfunes orgnicas (exs: hemograma, hemossedimentao, creatinina
srica, urinlise, testes de funo heptica e pulmonar, enzimas musculares, etc). Testes
laboratoriais mais especficos incluem: complemento srico (reduzido na crioglobulinemia e no
lpus eritematoso sistmico), determinao do ANCA (positivo em vasculites de pequenos
vasos), do anti-DNA (positivo no LES), sorologia para vrus B e C, pesquisa de crioglobulinas e
arteriografia, que pode demonstrar a presena de microaneurismas na poliarterite nodosa e de
alteraes estenticas da aorta e grandes vasos na arterite de Takayasu.
A bipsia do tecido clinicamente envolvido essencial para o diagnstico de vasculite. Uma
bipsia realizada "s cegas" tem baixssima probabilidade de levar a qualquer informao til
para o paciente, devendo ser evitada. O fragmento obtido na bipsia dever ser processado
para microscopia tica, para imunofluorescncia e, em situaes especiais, para

imunohistoqumica, com a finalidade de detectar material antignico e documentar a expresso


de mediadores da inflamao no tecido comprometido.
Tratamento
O tratamento das diferentes formas de vasculites deve ser realizado de acordo com a natureza
e a severidade do quadro clnico4,5. Nas vasculites cutneas isoladas, de hipersensibilidade, a
suspenso da droga suspeita freqentemente leva a remisso do quadro, sendo necessrio,
por vezes, a administrao de antihistamnicos para alvio do prurido. Corticosteroides por um
curto perodo podem ser necessrios nos casos mais severos. Quando a vasculite cutnea for
prolongada e no estiver associada a qualquer causa detectvel, drogas antiinflamatrias noesteroides podem ser tentadas, tais como colchicina37 e dapsona 38, antes de se introduzir uma
teraputica mais agressiva com glicocorticoides em doses elevadas e agentes citostticos. Na
vasculite cutnea da prpura de Henoch-Schonlein o tratamento conservador, sendo esta
entidade habitualmente resistente corticoterapia. Os pacientes portadores de vasculites
sistmicas necessitam, habitualmente, de tratamento mais agressivo e prolongado. Na arterite
temporal, ou de clulas gigantes, obrigatria a introduo de corticosteroides o que, na
maioria dos casos, induz a remisso e at a retirada desta droga, no seguimento a longo prazo;
alguns pacientes, entretanto, necessitam manter um tratamento prolongado com doses baixas
de prednisona.
Nas demais situaes, de um modo geral, as vasculites sistmicas necessitam a administrao
de teraputica combinada, de corticosteroides com drogas citotxicas, sendo mais freqente o
uso da ciclofosfamida. Tendo por exemplo a granulomatose de Wegener 39, na fase de induo
do tratamento, quando a doena est na sua atividade mxima, pode-se administrar
inicialmente a metil-prednisolona (15 mg/kg/dia) sob a forma de pulsos endovenosos durante
trs dias, seguindo-se o emprego de prednisona oral (1 mg/kg/dia) durante quatro a oito
semanas, com reduo progressiva da dose at sua retirada em quatro meses, uma vez
ocorrida a remisso do quadro de vasculite. Concomitante com o incio do corticoide,
prescreve-se a ciclofosfamida oral (2mg/kg/dia) ou endovenosa, sob forma de pulsos cada trs
ou quatro semanas (0,75 g/m2 de rea corporal). Tendo em vista o carter altamente
recidivante desta doena, recomenda-se tratamento de manuteno com imunossupressores,
no mnimo por um perodo de 12 meses, aps ser obtida a remisso.Nesta fase, deve-se optar
pelo esquema mais eficiente e menos txico. As alternativas possveis seriam: ciclofosfamida
por via endovenosa mensal, clorambucil em dose baixa, azatioprina, methotrexate ou
ciclosporina. A indicao de plasmaferese est reservada aos casos mais severos de
insuficincia respiratria por alveolite hemorrgica. A utilizao de gama-globulina endovenosa
em altas doses (0,4 mg/kg) tem sido proposta nas situaes de resistncia ao esquema
imunossupressor convencional, porm no existem estudos conclusivos sobre este
procedimento. Com o objetivo de reduzir as recidivas das vasculites, desencadeadas por
infeces do trato respiratrio, recomenda-se a administrao diria de doses baixas
trimetoprim-sulfametoxazol, especialmente na granulomatose de Wegener e na poliangeite
microscpica.
A monitorizao clnica e laboratorial4,39 deve ser obrigatria e prolongada, no mnimo por dois
a trs anos. Os sintomas e sinais de recidivas costumam ser inespecficos, sendo de fcil
deteco: febre, artralgias e mialgias, cefaleia, leses cutneas. Outros sintomas, entretanto,
so de identificao mais difcil, como aqueles relacionados a isquemia mesentrica, na
poliarterite nodosa. Os testes laboratoriais mais utilizados so as chamadas reaes de fase
aguda do soro, destacando-se a velocidade de hemossedimentao e a protena Creativa,
ambos inespecficos. Em pacientes com GW ou poliangete microscpica, a determinao
seriada do ANCA pode auxiliar no seguimento, uma vez que sua negativao persistente
geralmente coincide com remisses clnicas prolongadas, com baixa probabilidade de
recidivas. Por outro lado, o ANCA pode persistir positivo em pacientes que esto em franca
remisso e que no necessitam de tratamento imunossupressor. Nestes casos, o parmetro
mais importante ser, evidentemente, a avaliao clnica criteriosa e constante.
Tabela 1: Mecanismos imunolgicos da leso vascular

- Deposio de imunocomplexos circulantes


- Leso vascular mediada por anticorpos ANCA
- Anticorpos anticlulas endoteliais.
- Anticorpos contra antgenos plantados.
- Reatividade de clulas T contra a parede vascular.
- Falha na regulao da atividade antiinflamatria do endotlio vascular.

Tabela 2: Classificao das vasculites, segundo a Conferncia de Chapel Hill, 1993

Vasculites - Arterite de clulas gigantes


de grandes
vasos
- Arterite de Takayasu

Vasculites
de vasos
de mdio
calibre

- Poliarterite nodosa clssica

Vasculites
de
pequenos
vasos

- Granulomatose de Wegener

- Doena de Kawasaki

- Poliangete microscpica
- Arterite de Churg-Strauss
- Prpura de HenochSchonlein
- Vasculite da crioglobulinemia
- Vasculite leucocitoclstica
cutnea

Referncias Bibliogrficas

1.

Cid MC - New developments in the pathogenesis of systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1996; 8: 1-11.

2.

Cotch MF, Rao JK - New insights into the epidemiology of systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1996; 8: 19-25.

3.

Michet CJ - Epidemiology of Vasculitis. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16: 261-268.

4.

Gaskin G, Pusey CD - Systemic vasculitis. In Davison AM, Cameron JW, Grnfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Winearls
CG. eds - Oxford Clinical Nephrology - 2nd ed. New York: Oxford University Press; 1998. p. 877-903.

5.

Langford CA - Chronic immunossupressive therapy for systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1997; 9:41-45.

6.

Lie JT - Diagnostic histopathology of major systemic and pulmonary vasculitic syndromes. Rheum Dis Clin North Am.
1990; 16:269-292.

7.

Stanson AW - Roentgenographic findings in major vasculitic syndromes. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16: 293308

8.

Miller WL, Burnett JR JC - Blood vessel physiology and pathophysiology. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16:251260.

9.

van der Woude FJ, van Es LA - Pathogenesis of angiitis. In Davison AM, Cameron JW, Grnfeld JP, Kerr DNS, Ritz
E, Winearls CG. eds - Oxford Clinical Nephrology - 2nd ed. New York: Oxford University Press; 1998. p. 845-858.

10.

Calabrese LH, Duna GF. Drug - induced vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1996; 8:36-40.

11.

Cochrane CG, Dixon, FJ. - Antigen-antibody complex induced disease. In Miescher PA, Mller-Eberhard HJ, ed.
Textbook of Immuno-pathology, 2nd ed New York, Grune & Stratton; 1976.p.137-56.

12.

Gibson LE, Daniel Su WP - Cutaneous vasculitis. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16:309-324.

13.

Exley AR, Bacon PA - Clinical disease activity in systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 1996; 8:12-18.

14.

Stites DP, Channing Rodgers, Folds JD, Schmitz J - Clinical laboratory methods for detection of antigens &
antibodies In Stites DP, Terr AI, Parslow TG. eds. - Medical Immunology, 9th ed. Stamford, Connecticut, Appleton &
Lange, 1997 p. 211-253.

15.

Davies DJ, Moran JE, Niall JF, Ryan GB - Segmental necrotizing glomerulonephritis with anti-neutrophil antibody:
possible arbovirus aetiology? Br Med J 1982; 285:606.

16.

Kallenberg CGM, Brouwer E, Weening JJ, Cohen Tervaert JW - Anti-neutrophil cytoplasmatic antibodies: current
diagnostic and pathophisiological potential. Kidney Int 1994; 46:1-15.

17.

Jennette JC, Falk RJ - Pathogenic potential of anti-neutrophil cytoplasmatic antibodies. Lab Invest 1994; 70:135-137.

18.

Jennette JC, Falk RJ- Pathogenesis of the vascular and glomerular damage in ANCA-positive vasculitis. Nephrol Dial
Transplant 1998;13:16-20.

19.

Mayet WJ, Csernok E, Szymkowiak C, Gross WL, Meyer zum Buschenfelde KH - Human endothelial cells express
proteinase 3, the target antigen of anti-cytoplasmatic antibodies in Wegeners disease. Blood 1993; 82:1221-1229.

20.

Mayet WJ, Schwarting A, Meyer zum Buschenfelde KH - Cytotoxic effects of antibodies to proteinase 3 (C-ANCA) on
human endothelial cells. Clin Exp Immunol 1994; 97:458.

21.

Braun MG, Csernok E, Gross WL, Muller-Hermelink HK - Proteinase 3, the target antigen of anti-cytoplasmatic
antibodies circulating in Wegeners granulomatosis: immunolocalization in normal and pathologic tissues. Am J
Pathol 1991; 139: 831-838.

22.

Siegert CEH, Daha MR, Tseng CMES, Coremans IEM, van Es LA, Breedveld FC - Predictive value of IgG
autoantibodies against C1q for nephritis in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 1993; 52: 851-856.

23.

van der Woude FJ, Rasmussen N, Lobatto S - Autoantibodies agaist neutrophlis and monocytes: tool for diagnosis
and marker of disease activity in Wegeners granulomatosis. Lancet 1985; ii: 425-429.

24.

Hagen C, Ballieux, BEPS, van Es LA - Antineutrophil cytoplasmatic antibodies: a review of the antigens involved, the
assays, and the clinical and possible pathogenic consequences. Blood 1993; 81: 1996-2002.

25.

Albeda SM, Wayne Smith C, Ward PA - Adhesion molecules and inflammatory injury. FASEB J 1994; 8: 504-512.

26.

Conn DC - Polyarteritis. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16: 341-362.

27.

Specks U, DeRemee RA - Granulomatous Vasculitis: Wegeners granulomatosis and Churg-Strauss syndrome.


Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16:376-398.

28.

Worttmann DW, Nelson AM - Kawasaki syndrome. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16:363-376.

29.

Roujeau JC, Stem RS - Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med 1994; 331: 1272-1284.

30.

Lie, JT. Vasculitis associated with infectious agents. Curr Opin Rheumatol. 1996; 8: 26-29.

31.

Jennette JC, Falk RJ, Andrassy K, Bacon PA, Churg J, Gross WL et al - Nomenclature of systemic vasculitides: the
proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-192.

32.

Hall S, Buchbinder R - Takayasus arteritis. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16: 411-423.

33.

Hunder GG - Giant cell (temporal) arteritis. Rheum Dis Clin North Am. 1990; 16: 399-410.

34.

Hunder GG, Arend WP, Block DA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of
vasculitis. Arthritis Rheum 1990; 33: 1065.

35.

Jennette JC, Falk RJ - Small vessels vasculitis. New Engl J Med 1997; 337:1512

36.

Michel BA, Hunder GG, Bloch DA, Calabrese LH - Hypersensitivity vasculitis and Henoch-Schnlein purpura: A
comparison between the two disorders. J Rheumatol 1992; 19: 721.

37.

Sais G, Vidaller A, Jucgla A - Colchicine in the treatment of cutaneous leukocytoclastic vasculitis. Results of a
prospective, randomized controlled trial. Arch Dermatol 1995; 131: 1399.

38.

Nurnberg W, Grabbe J, Czarnetzki, BM - Urticarial vasculitis syndrome effectively treated with dapsone and
pentoxifyline. Acta Dermato-Venereologica 1995; 75: 54.

39. Matteson EL, Gold KN, Bloch DA, Hunder GG - Long-term survival of patients with Wegeners granulomatosis from
the American College of Rheumatology Wegeners granulomatosis classification Criteria cohort. Am J Med 1996;
101: 129.
Endereo para correspondncia:
Servio de Imunologia Clnica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina/USP
Av.Eneas Carvalho Aguiar 155, 8o andar
Telefax:(011) 3069-6225