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The Open Rheumatology Journal, 2013, 7, 87-95 87

Acesso livre

Distúrbios hematológicos em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico

Fozya Bashal*

Faculdade de Medicina, Departamento de Medicina Interna, Universidade Umm AlQura, Arábia Saudita

Resumo: Este artigo é uma revisão de diferentes estratégias de manejo para as manifestações hematológicas do lúpus eritematoso sistêmico
(LES), as estratégias incluem medicamentos imunossupressores, algumas terapias novas e depleção de células B para trombocitopenia
refratária em pacientes com LES e na síndrome do anticorpo antifosfolípide associada com LES.
O pesquisador questiona a validade dos atuais modos de tratamento clássicos e o artigo explora as relações entre as manifestações
hematológicas do LES e o nível de carga de morbidade e mortalidade e concentra-se na fisiopatologia, nas abordagens diagnósticas e nas
estratégias de manejo dessas manifestações.

A pesquisadora se concentra nas anormalidades hematológicas porque são as mais comuns entre a maioria das manifestações do LES
observadas na anemia, nas leucopenias e na trombocitopenia. Eles geralmente resultam de uma insuficiência da medula óssea imunomediada,
destruição excessiva de células periféricas ou certos medicamentos e infecções. Há também uma associação entre a síndrome do anticorpo
antifosfolípide (SAF) e o LES, denominada SAF secundária ou LES-SAF. Além disso, descobriu-se recentemente que o micofenolatomofetil
atua como corticosteróide e como agente poupador da ciclofosfamida. Embora não exista terapia específica para citopenias no LES, os
corticosteróides continuam a ser a base no tratamento destes pacientes, juntamente com outras opções de tratamento convencionais menos
utilizadas, como azatioprina, ciclofosfamida e imunoglobulina humana normal. Existem outras novas terapias, como os agonistas dos
receptores de trombopoietina na trombocitopenia e o uso de transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas no LES-SAF refratário,
que estão sob revisão. Algumas dessas terapias incluem agonistas do receptor de trombopoietina na trombocitopenia e o uso de transplante
autólogo de células-tronco hematopoiéticas no LES-SAF refratário.

O estudo conclui que o tratamento de anormalidades hematológicas é desafiador porque o próprio tratamento pode causar complicações
indevidas, às vezes, como granulocitose devido a infecção ou uso de altas doses de esteróides, e pode ocorrer durante exacerbações agudas
do LES. É importante levar esses fatores em consideração na terapia e manejo da doença.

Resumo da Publicação: Este artigo é uma revisão das diferentes estratégias de manejo das manifestações hematológicas do lúpus eritematoso
sistêmico (LES). As estratégias incluem medicamentos imunossupressores, algumas novas terapias e depleção de células B para
trombocitopenia refratária em pacientes com LES e na síndrome do anticorpo antifosfolípide associada ao LES. O pesquisador questiona a
validade dos atuais modos de tratamento clássicos e o artigo explora as relações entre as manifestações hematológicas do LES e o nível de
carga de morbidade e mortalidade, ao mesmo tempo que se concentra na fisiopatologia, nas abordagens diagnósticas e nas estratégias de
manejo. O estudo conclui que as anormalidades hematológicas são as mais comuns entre a maioria das manifestações no LES e que seu
tratamento é desafiador porque o próprio tratamento pode causar complicações indevidas, às vezes como granulocitose devido a infecção ou
uso de altas doses de esteróides, podendo ocorrer durante exacerbações agudas. do LES. É importante levar esses fatores em consideração
na terapia e manejo da doença.

Palavras-chave: Distúrbios hematológicos em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico, investigações de distúrbios hematológicos no
lúpus eritematoso sistêmico, manejo de distúrbios hematológicos no lúpus eritematoso sistêmico.

INTRODUÇÃO as manifestações são anemia, leucopenia, trombocitopenia e

síndrome antifosfolípide (SAF). Um estudo com 126 pacientes
Este artigo investiga as relações entre as manifestações
com LES mostrou que 47% tinham neutropenia, 27% tinham
hematológicas do LES e os níveis de morbidade e mortalidade
trombocitopenia, 20% com linfopenia e 13% tinham anemia
decorrentes dessas manifestações. A frequência de distúrbios
hemolítica [2,3]. Estas variam amplamente entre os pacientes e
hematológicos no LES é a mais alta entre todas as outras
são listadas como as manifestações mais comuns do LES nos
manifestações na Arábia Saudita [1]. Distúrbios hematológicos
critérios do American College of Rheumatology (ACR) para
foram relatados em 82,7% dos pacientes com LES em um estudo
classificação do LES. Isto inclui anemia hemolítica com
realizado na Arábia Saudita [1]. O prefeito
reticulocitose, leucopenia (<4,0x109/L) ou linfopenia (<1,5x109/L)
em duas ou mais ocasiões, ou trombocitopenia (<100x109/L) na
*Endereço para correspondência deste autor na Faculdade de Medicina, Departamento
ausência de medicamentos agressores [4,5].
de Medicina Interna, Universidade Umm AlQura, Arábia Saudita; Tel: 00966 504545736;
E-mail: fozya1200@yahoo.com

1874-3129/13 Aberto de Bentham 2013

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Além disso, anticorpos antifosfolípides são encontrados em
aproximadamente 30-40% dos pacientes com LES, mas apenas cerca
de 10% apresentam SAF. Aproximadamente metade dos casos de SAF
não estão associados a outra doença reumática. Em um estudo com
100 pacientes com trombose venosa confirmada e sem história de LES,
foram encontrados anticorpos anticardiolipina (aCL) em 24% e
anticoagulantes lúpicos (AL) em 4% [6,7].
Este artigo busca mapear a fisiopatologia, abordagens diagnósticas
e estratégias de manejo das diferentes manifestações ematológicas em
pacientes com LES. Leva em consideração Anemia, Leucopenia,
Neutropenia, Trombocitopenia, Pancitopenia, Leucocitose, Linfadenopatia
e Esplenomegalia. Depois de definida a condição, a terapia clássica é
descrita e são sugeridas algumas estratégias de manejo que fogem dos
modos clássicos de tratamento.
Anemia
É uma anormalidade hematológica comum no LES, definida como
níveis de hemoglobina <12g/dL para mulheres e <13,5 g/dL para
homens. É categorizada em: anemia de doença crônica (ACD), que é a
forma mais comum (60% -80%), anemia por deficiência de ferro (ADF),
anemia hemolítica autoimune (AIHA) e anemia por insuficiência renal
crônica. . Em uma coorte composta por 132 pacientes anêmicos com
LES, a DCA foi encontrada em 37,1% dos casos, a AID em 35,%, a
AIHA em 14,4% e outras causas de anemia em 12,9% dos pacientes [8].
A DCA resulta de eritropoiese suprimida secundária à inflamação
crônica (normocítica e normocrômica, com contagem de reticulócitos
relativamente baixa, ferro sérico baixo a normal, reservas adequadas de
ferro na medula óssea e nível elevado de ferritina sérica) [9]. Baixos
níveis de eritropoietina devido a inflamação crônica ou insuficiência renal
e presença de autoanticorpos anti-eritropoietina que estão associados à
pontuação elevada do European Consensus Lupus Activity Measurement
(ECLAM) são encontrados em alguns pacientes [8,10].
A IDA é definida por ferritina sérica abaixo de 20 ÿg/dl [8]; é comum
e pode ser o resultado de menorragia ou aumento da perda de sangue
gastrointestinal devido ao uso prolongado de corticosteróides [8,9].
A AIHA é caracterizada por contagens elevadas de reticulócitos,
baixos níveis de haptoglobina, aumento da concentração indireta de
bilirrubina e teste de Coombs direto positivo [9]. Foi observado em até
10% dos pacientes com LES. A presença de anemia hemolítica pode
estar associada a manifestações de doenças graves, como doença renal,
convulsões e serosite.
A presença de imunoglobulina e complementos nos glóbulos vermelhos
está geralmente associada a algum grau de hemólise, enquanto a
presença de complementos isoladamente (C3 e/ou C4) muitas vezes
não está associada à hemólise [9].
Outros tipos de anemia no LES são raros. Aplasia pura de glóbulos
vermelhos (AEP), anemia perniciosa (AP) e anemia aplástica foram
relatadas nesses pacientes. A PRCA é caracterizada por anticorpos
dirigidos contra a eritropoietina ou eritroblastos da medula óssea, a
anemia aplástica é mediada por autoanticorpos contra precursores da
medula óssea [8,9].
Fozya Bashal
Além disso, medicamentos, mielofibrose, anemia sideroblástica,
síndrome hemofagocítica e microangiopatia trombótica também estão
implicados na causa da anemia do LES (fig. 1).
A anemia hemolítica microangiopática (MAHA) se manifesta por
esquistócitos no esfregaço de sangue periférico, níveis séricos elevados
de lactato desidrogenase e bilirrubina.
Muitos pacientes afetados também apresentam trombocitopenia,
envolvimento renal, febre e sintomas neurológicos. Essas características
são compatíveis com o diagnóstico de púrpura trombocitopênica
trombótica (PTT). No entanto, a patogênese da PTT nesses pacientes é
provavelmente heterogênea, pois também pode refletir vasculite ou
síndrome antifosfolípide [9].
Leucopenia
É uma característica típica do LES que pode ocorrer como resultado
de linfopenia, neutropenia ou uma combinação de ambas. A prevalência
de linfopenia no LES varia de 20 a 81% e seu grau pode estar
correlacionado com a atividade da doença. Os linfócitos T e B estão
reduzidos, enquanto as células natural killer normalmente estão
aumentadas [9]. A expressão superficial reduzida das proteínas
reguladoras do complemento CD55 e CD59 foi encontrada em pacientes
leucopênicos com LES [11, 12]. A deficiência destas proteínas pode
tornar estas células suscetíveis à lise mediada pelo complemento. Há
evidências crescentes de que a produção endógena de interferons tipo
1 (IFNs) está implicada na patogênese da neutropenia e linfopenia no
LES. Níveis séricos elevados de IFN-ÿ no LES correlacionam-se
inversamente com o número de leucócitos [13,14].
Agentes imunossupressores como azatioprina ou ciclofosfamida
têm potencial para piorar a leucopenia por meio da supressão da medula
óssea, o que é menos comum.
Neutropenia
É uma característica comum do LES, com prevalência de 47%,
podendo ser mediada por anticorpos antineutrófilos.
Níveis aumentados de ligante indutor de apoptose relacionado ao TNF
(TRAIL) no LES podem contribuir para a neutropenia através de
neutropenia excessiva mediada por apoptose de neutrófilos [15].
Outras causas para o desenvolvimento de neutropenia no LES são
induzidas por medicamentos, como imunossupressores, medicações
concomitantes que não sejam corticosteróides, imunossupressores ou
AINEs [16].
Diminuição de eosinófilos e basófilos
A terapia com esteróides pode causar contagens absolutas baixas
de eosinófilos e monócitos. As contagens de basófilos também podem
estar diminuídas no LES, particularmente durante a doença ativa [9].
Trombocitopenia
Tem uma prevalência relatada variando de 7 a 30% em grandes
séries de pacientes com LES [14]. O aumento da destruição periférica
de plaquetas e a presença de anticorpos antiplaquetários é o mecanismo
patogênico mais provável.
A presença de autoanticorpos antifosfolipídicos em alguns pacientes
tem um papel importante. Anticorpos contra a trombopoietina, o receptor
de trombopoietina c-Mpl e CD40L foram encontrados em alguns
pacientes trombocitopênicos com LES [14].
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Distúrbios hematológicos em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico
A trombocitopenia no LES pode ter início agudo e ser extremamente
grave, o que geralmente está relacionado à doença ativa e responde aos
corticosteróides. A forma crônica é mais comum e está menos
provavelmente relacionada à atividade da doença; normalmente é menos
responsivo à terapia com esteróides.
A trombocitopenia imune (PTI) pode anteceder o LES em até 16%
dos pacientes, aparecendo até 10 anos antes do LES se tornar
clinicamente aparente [14,17]. Estima-se que 3-15% dos pacientes com
PTI desenvolvam LES. Baixos níveis basais de complemento C3 foram
encontrados em alguns pacientes trombocitopênicos com LES. Isto se
correlaciona com um risco aumentado de recidiva da trombocitopenia
nesses pacientes e prevê medições subsequentes de C3. Pacientes com
histórico de trombocitopenia e baixo nível de complemento têm
probabilidade de apresentar recidiva da trombocitopenia,
independentemente de outras crises do sistema.
A trombocitopenia é um fator de risco independente para aumento
da mortalidade no LES. Num estudo retrospectivo de 126 pacientes com
LES, a trombocitopenia de início tardio foi associada a um aumento da
mortalidade [2]. Num estudo retrospectivo mais recente de 632 pacientes
com LES, os autores descobriram que a prevalência de trombocitopenia
era de 58% no momento do diagnóstico [18]. Houve uma aparente
associação entre trombocitopenia e atividade da doença, aumento da
mortalidade e hipocomplementemia.
A PTT é uma complicação rara, mas potencialmente fatal, no LES.
Foi descrita pela primeira vez por Moschowitz em 1924 como uma nova
doença caracterizada por achados patológicos únicos de trombos hialinos
em muitos órgãos [19]. Em 1966, foi estabelecida uma pentade de
trombocitopenia grave, anemia hemolítica microangiopática, anormalidades
neurológicas, insuficiência renal e febre [19]. Esses sintomas também
podem estar presentes nas recidivas do LES. É importante distinguir
entre as duas doenças devido às implicações terapêuticas. Recentemente,
um mecanismo para o consumo de plaquetas na PTT foi elucidado. Uma
deficiência de ADAMTS-13 (uma metaloprotease semelhante à
desintegrina com repetições de trombospondina tipo 1, uma protease
específica de clivagem do fator de von Willebrand) ou um autoanticorpo
dirigido contra ela é responsável por alguns casos de PTT, levando à
agregação plaquetária e trombose.
A detecção dos glóbulos vermelhos periféricos fragmentados ajuda no
diagnóstico precoce da PTT. A deficiência grave de ADAMTS13 e a
presença de um inibidor de ADAMTS13 podem ser altamente específicas
para PTT e indicam mau prognóstico, resposta tardia à plasmaférese,
maior necessidade de volume plasmático para alcançar a remissão
completa e surtos mais frequentes. Altos títulos de anticorpos anti-
ADAMTS13 podem estar associados a um estágio mais avançado ou
doença refratária [19].
Além disso, a trombocitopenia no LES pode ser uma complicação
da terapia imunossupressora, como a azatioprina, e raramente é causada
por antimaláricos, como a hidroxicloroquina.
Pancitopenia
Pode resultar de insuficiência da medula óssea, como no caso da
anemia aplástica. Síndrome de ativação macrofágica, embora incomum,
foi relatada no LES. Manifesta-se por febre, perda de peso, artrite,
pericardite, erupção cutânea, miocardite, nefrite, esplenomegalia,
hepatomegalia, linfadenopatia.
The Open Rheumatology Journal, 2013, Volume 7 89
patia, anemia, leucopenia, hiperferritinemia, anticorpos anti-DNA, PCR
baixa (<30 mg/L) e hipocomplementemia [9].
Leucocitose
Principalmente granulocitose, geralmente devido a infecção ou ao
uso de altas doses de esteróides, mas pode ocorrer durante exacerbações
agudas do LES. Uma mudança para formas mais imaturas (uma mudança
para a “esquerda”) sugere infecção [9].
Linfadenopatia e Esplenomegalia
O aumento dos gânglios linfáticos ocorre em aproximadamente 50%
dos pacientes com LES. É mais frequentemente observado no início da
doença ou durante exacerbações. A linfadenopatia também pode ser
causada por infecção ou doença linfoproliferativa no LES, como linfoma
angioimunoblástico de células T, que é caracterizado por artrite, anemia
hemolítica positiva de Coombs, erupção cutânea, febre e perda de peso
[9].
A esplenomegalia ocorre em 10% a 46% dos pacientes,
particularmente durante a doença ativa. O exame anatomopatológico do
baço revela uma aparência de casca de cebola nas artérias esplênicas,
uma lesão que se acredita representar uma vasculite curada. A
possibilidade de malignidade linfoproliferativa precisa ser bem considerada
em pacientes com LES com linfadenopatia e/ou esplenomegalia, pois o
risco de linfoma não-Hodgkin aumenta quatro a cinco vezes no LES [9].
UMA ABORDAGEM PARA AS INVESTIGAÇÕES DE
DISTÚRBIOS HEMATOLÓGICOS NO LES
Uma história detalhada é essencial, incluindo sintomas de anemia,
tendências hemorrágicas, e atenção especial deve ser dada ao uso de
medicamentos como estatinas, antibióticos e inibidores da enzima de
conversão da angiotensina. A leucopenia e a trombocitopenia podem
complicar o tratamento com azatioprina, metotrexato e, raramente,
ciclosporina, micofenolatomofetil ou hidroxicloroquina. A neutropenia
pode ocorrer após a ciclofosfamida pulsada. A síndrome de ativação
macrofágica deve ser considerada se a citopenia se desenvolver
rapidamente, especialmente no LES juvenil. Se houver neutropenia com
pirexia >38,0º C, devem ser enviadas hemoculturas e amostras de outros
locais para exame microbiológico. Em casos de pancitopenia ou suspeita
de aplasia eritrocitária pura, a sorologia para parvovírus B19 deve ser
realizada [9,14]. O índice de reticulócitos é o passo principal para a
determinação da causa da anemia [9]. Se a contagem de reticulócitos for
elevada, deve-se suspeitar de processo hemolítico ou hemorragia aguda;
se for baixa, deve-se suspeitar de anemia de doença crónica ou
deficiências nutricionais nomeadamente IDA, deficiência de folato e
vitamina B12 (Fig. 2) . O exame do esfregaço de sangue periférico corado
com coloração de Wright fornece pistas no diagnóstico de anemias,
leucopenia e trombocitopenia.
Outros testes são específicos de acordo com os problemas
apresentados. A ferritina é necessária para o diagnóstico de IDA.
Concentrações superiores a 20 ÿg/dL excluem IDA e um exame de
medula óssea pode ser considerado; entretanto, como a ferritina é um
reagente de fase aguda, ela pode estar elevada em qualquer processo
inflamatório de qualquer causa.
O teste direto de Coomb, lactato desidrogenase sérica, testes de
função hepática, imunoglobulinas e eletroforese de proteínas séricas
devem ser medidos na AIHA [9].
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Causas da anemia no LES
Anemia de doença crônica
Perda de sangue : Mielofibrose
perda gastrointestinal
menorragia
Nutricional
deficiências (ferro,
folato, vit. B12)
Figura 1). Causas de anemia no LES.
Estudos de rearranjo gênico no sangue periférico (gene da cadeia
pesada da imunoglobulina ou rearranjo gênico do receptor de células T)
devem ser considerados se houver um alto índice de suspeita de
distúrbio linfoproliferativo.
A medição de anticorpos antiplaquetários, principalmente dirigidos
contra as glicoproteínas IIb/IIIa e Ib/IX, é útil em casos de trombocitopenia
grave e refratária [14].
Os anticorpos IgG e IgM antineutrófilos e antilinfócitos também
podem ser medidos usando citometria de fluxo para determinar a
especificidade celular e a classe de imunoglobulina do anticorpo.
O exame da medula óssea deve ser considerado em todos
casos de leucopenia ou trombocitopenia grave ou persistente no LES e
na pancitopenia, particularmente se o paciente estiver recebendo terapia
mielotóxica, como azatioprina, micofenolato ou ciclofosfamida.
Características específicas podem estar presentes na medula para
sugerir mielotoxicidade induzida por drogas [14].
GERENCIAMENTO
Anemia
A DCA assintomática não requer tratamento específico, mas se os
sintomas se desenvolverem devido à DCA e não houver indicação para
esteróides ou outra terapia imunossupressora, devem ser administrados
agentes promotores da eritropoiese, como a epoetina alfa (eritropoietina
humana recombinante) ou a darbepoetina alfa, um medicamento único.
molécula que estimula a eritropoiese com meia-vida mais longa que a
eritropoetina humana recombinante. Se os pacientes não responderem
aos agentes promotores da eritropoiese, considere a administração de
esteróides em altas doses (prednisolona 1mg/kg por dia em doses
divididas, ou seu equivalente). Se a resposta for insatisfatória
(hemoglobina ainda <11g/dL) aproximadamente um mês após o início
do tratamento, a dose deve ser reduzida e descontinuada se não houver
outra indicação para seu uso, mas se a resposta for boa, a dose de
esteróide deve ser reduzida gradualmente para o dose mais baixa que
mantém a melhora.
Os imunossupressores também podem ajudar, mas apresentam o risco
de maior supressão da medula óssea.
Fozya Bashal
Infecção
Tratamento induzido Uremia Hiperesplenismo
Imunomediada: hemólise Hemólise microangiopática:
(AIHA), aplasia eritrocitária, anemia coagulação intravascular
aplástica, anemia perniciosa disseminada, púrpura
trombocitopênica trombótica
Na ausência de inflamação ativa, agentes estimuladores da
eritropoiese podem ser indicados em pacientes com anemia por
insuficiência renal, caso apresentem anemia sintomática ou concentração
de hemoglobina <11g/dL.
A AEP responde aos esteróides, embora a ciclofosfamida e a
ciclosporina tenham sido empregadas com sucesso. Na anemia aplástica,
a terapia imunossupressora pode ser eficaz.
A AIHA responde aos esteróides (1mg/kg por dia de prednisona ou
seu equivalente em doses divididas) em 75 a 96% dos pacientes.
Uma vez que o hematócrito começa a aumentar e a contagem de
reticulócitos cai, os esteróides podem ser rapidamente reduzidos
gradualmente. Se não houver resposta, considerar esteróides de pulso
(1000 mg de metilprednisolona por via intravenosa diariamente durante
três dias), azatioprina (até 2 mg/kg por dia), ciclofosfamida (até 2 mg/kg)
ou esplenectomia que tem taxas de sucesso tão altas quanto 60% em
alguns casos. Imunoglobulina intravenosa, danazol, micofenolato e
rituximabe são outras opções para AIHA refratária [9].
Trombocitopenia
O tratamento deve ser considerado se houver sangramento ou
hematomas graves ou contagem de plaquetas <50x109/L. Em casos de
trombocitopenia grave (<20x109/L), deve-se iniciar tratamento com
prednisolona em doses gradativas (a partir de 1mg/kg/dia).
Metilprednisolona pulsada também pode ser usada. No entanto, pensava-
se que provavelmente não havia vantagem no uso de metilprednisolona
pulsada em relação a esteróides orais em altas doses; o risco de efeitos
adversos graves, como necrose avascular, aumenta [21,22]. O tratamento
com quatro a oito ciclos de dexametasona oral em altas doses (40 mg
por dia durante quatro dias) em intervalos de duas a quatro semanas
pode resultar em taxas de remissão semelhantes e melhores respostas
a longo prazo do que aqueles tratados com prednisona diária. A presença
de anticorpos contra o receptor TPO pode estar associada a uma
resposta mais fraca aos esteróides. A maioria dos pacientes responde à
terapia com esteróides dentro de uma a oito semanas. Se não houver
aumento significativo na contagem de plaquetas dentro de uma a três
semanas ou se os efeitos colaterais forem intoleráveis, outros tratamentos
devem ser considerados [9,14].
A azatioprina é um agente poupador de esteróides usado no
tratamento da trombocitopenia do LES [23,24]. A ciclosporina é um
medicamento imunossupressor alternativo para tratar citopenias do LES [25]. Em um
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Distúrbios hematológicos em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico
Nível de hemoglobina
inferior a 13,55g/dl (homens)
inferior a 12g/dl (mulheres)
Medir a contagem de reticulócitos se
estiver aumentada
Hemólise Sangramento agudo
Figura 2). Abordagem inicial da anemia no LES.
ensaio aberto em 16 pacientes com lúpus, os níveis de plaquetas
e leucócitos voltaram ao normal naqueles que foram tratados com
ciclosporina 3-5 mg/kg/dia por um período médio de tratamento
de 30 meses [26], mas como o uso de ciclosporina acarreta Para
reduzir o risco de nefrotoxicidade, as doses preferidas são de até
2,5 mg/kg/dia; doses mais baixas com monitoramento rigoroso da
função renal e da pressão arterial são benéficas. Seu sucesso
como agente poupador de esteróides na trombocitopenia
associada ao lúpus foi relatado [27].
O tratamento com uma combinação de prednisolona e
hidroxicloroquina pode ser uma alternativa adequada para
controlar a trombocitopenia em muitos pacientes [28].
Se o tratamento com prednisolona ou agentes poupadores de
esteróides não tiver sucesso, a esplenectomia deve ser
considerada, o que demonstrou produzir boa resposta [29,30].
Devem ser consideradas medidas profiláticas apropriadas contra
a infecção com o uso de vacinas pneumocócicas, contra
Haemophilus influenzae tipo B e contra meningite e antibióticos
profiláticos, como a penicilina V, após esplenectomia,
particularmente em pacientes com hipocomplementemia crônica
adicional, pois pode haver risco de exacerbação da atividade da doença.Outras
As imunoglobulinas intravenosas (IVIG) estão bem
estabelecidas no tratamento da PTI. Eles são muito eficazes em
alguns pacientes com trombocitopenia associada ao lúpus que
apresentam uma resposta duradoura ao tratamento [31,32]. IVIG
regula negativamente a produção de autoanticorpos, neutraliza
autoanticorpos patogênicos por anticorpos anti-idiotípicos, inibe
danos mediados pelo complemento, modula a produção de
citocinas, induz a apoptose em linfócitos e monócitos e modula a
função dos linfócitos B e T. A dose terapêutica na trombocitopenia
grave do LES é de 2g/kg, durante cinco dias consecutivos.
Danazol é geralmente seguro e bem tolerado e semelhante
IVIG pode ser usada na gravidez [33,34].
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Medir a contagem de reticulócitos
se estiver normal ou diminuída
Nutricional
Anemia de
deficiências
doença crônica
IDA, folato, vit.
B12
Citopenias refratárias e PTT
Citopenias graves e refratárias e anemia aplástica no LES
podem necessitar de tratamento com medicamentos citotóxicos
mais potentes. A ciclofofamida oral em doses de 0,75-1,0 g/m2
de área de superfície corporal ou intravenosa de 10-5 mg/kg, por
via intravenosa mensal por pelo menos 4 meses, parece útil na
trombocitopenia grave associada ao lúpus refratária às terapias
padrão [35]. Doses mais baixas administradas com mais
frequência, por exemplo a cada 2 semanas, são utilizadas para
melhorar a tolerabilidade sem perda de eficácia. A ciclofosfamida
intravenosa em altas doses tem sido usada com sucesso no
tratamento da anemia aplástica que complica o LES, sendo
necessário o uso simultâneo de G-CSF humano recombinante e
antibióticos. A plasmaférese tem sido usada para tratar
trombocitopenia autoimune refratária, PRCA, síndrome
hemofagocítica, MAHA e pancitopenia no LES [14, 35].
A plasmaférese continua a ser a base no tratamento de
pacientes com PTT, mesmo quando há LES concomitante. A
mortalidade por PTT diminuiu drasticamente de 90% sem
tratamento para 8-25% com a instituição da plasmaférese [36,20].
[14]. terapias que têm sido utilizadas incluem esteróides em
altas doses, ciclofosfamida e imunoglobulina intravenosa.
O rituximabe, um anticorpo monoclonal contra o receptor CD20,
foi utilizado em quatro casos relatados de PTT refratária no LES.
A resposta relatada e a sobrevida específica da doença foram de
50% [36-38].
Micofenolato de Mofetil (MMF)
O MMF, medicamento imunossupressor amplamente utilizado
em transplantes de órgãos sólidos, é cada vez mais utilizado no
LES. Está rapidamente se tornando uma terapia alternativa para
indução da remissão e manutenção da nefrite lúpica e é menos
tóxica que a ciclofosfomida intravenosa. Também é supostamente
usado no gerenciamento de refratários
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92 The Open Rheumatology Journal, 2013, Volume 7
anemia hemolítica e trombocitopenia complicando LES.
Tem sido usado em conjunto com a ciclosporina no tratamento da AEP
no LES [38]. Seu uso no LES está aumentando e continua sendo uma
terapia promissora para o manejo de suas manifestações hematológicas
[39,40].
Terapias Anti-Células B
Rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico contra CD20
humano. Ele esgota rapidamente as células B positivas para CD20 do
sangue periférico por meio de citotoxicidade celular mediada por
complemento e dependente de anticorpos. Em pacientes com LES, foi
demonstrado que o rituximabe esgota as células B autorreativas e
reduz a produção de autoanticorpos pelas células plasmáticas [41-42].
Seu uso na trombocitopenia grave mostrou resposta favorável na
estabilização do número de plaquetas acima de 100x10/ l por > 6
meses e desaparecimento de anticorpos anti-DNA. O rituximabe
também tem sido usado com sucesso no tratamento da AIHA no LES [14].
No geral, os dados atuais sugerem que o rituximabe é uma opção
promissora para o tratamento de manifestações hematológicas graves
no LES. Belimumab, é um anticorpo monoclonal totalmente humano
que se liga ao estimulador de linfócitos B do fator de sobrevivência de
células B autorreativo (BLyS) com alta afinidade. Ele neutraliza a
bioatividade do BLyS humano in vitro e in vivo e foi testado em um
ensaio de Fase I que incluiu 70 pacientes com LES e foi considerado
seguro, sem diferenças clinicamente significativas em relação ao
placebo em eventos adversos. Também reduz significativamente as
células B circulantes e os anticorpos anti-dsDNA. O ensaio de Fase II
incluiu 449 pacientes com LES, e descobriu-se que houve um tempo
mais longo para o agravamento da doença em pacientes que receberam
belimumabe em comparação com placebo, enquanto também foi
observada uma redução nos títulos de anti-dsDNA. Numa análise de
subgrupo, os pacientes com doença sorologicamente ativa responderam
significativamente melhor à terapia com belimumabe [43].
Outras abordagens
Eltrombopag é um agonista do receptor da trombopoeitina (TPO)
que ativa o receptor de superfície da TPO nos megacariócitos, o que
resulta no aumento da produção de plaquetas. É aprovado para
tratamento de PTI. Este medicamento está sendo usado com sucesso
em alguns pacientes com LES que apresentavam PTI refratária e
parece ser eficaz como terapia poupadora de corticosteroides de ação
rápida para pacientes com PTI associada ao LES [44]. Uma revisão
retrospectiva de 3 pacientes com PTI associada ao LES refratária ao
tratamento com corticosteróides e outras terapias imunossupressoras,
foram tratados com eltrombopag na dose de 50 mg por dia, eles
mantêm contagens de plaquetas aceitáveis >50.000/mL por >6 meses
após redução gradual e interrupção dos corticosteróides dosagem. A
droga foi bem tolerada e não houve eventos adversos [44].
Romiplostim (AMG 531) é outro agonista do receptor TPO licenciado
para o tratamento de PTI crônica refratária. Não possui homologia de
sequência com TPO, portanto há menos risco de desenvolvimento de
anticorpos contra TPO endógeno.
É administrado como injeções subcutâneas semanais e a resposta
depende da dose, com pico nos dias 12-15 [14,45].
A revisão da literatura revelou um relato de caso de tratamento bem-
sucedido de uma gestante com LES com 27 semanas de gestação, que
desenvolveu trombocitopenia grave com sangramento em múltiplos
locais. Sua trombocitopenia era resistente à maioria das modalidades
de tratamento, incluindo esteróides, IVIG, imunossupressores e até
mesmo rituximabe. A adição de Romiplostina a ela resulta em um
adequado
Fozya Bashal
resposta da contagem de plaquetas e controle do sangramento com
melhora da trombocitopenia [46].
Síndrome Antifosfolípide (SAF)
A SAF foi descrita pela primeira vez em 1980 em pacientes com
LES que apresentavam títulos aumentados de aCL com quadro clínico
de trombose recorrente, assim definida como SAF secundária. Mas
mais tarde, em 1985, tornou-se evidente que alguns destes pacientes
não apresentavam características de doença subjacente do tecido
conjuntivo e surgiu o conceito de que a SAF poderia existir como uma
síndrome primária [47]. Manifestações clínicas sistêmicas, como
envolvimento do sistema nervoso central, renal e cutâneo, além de
marcadores laboratoriais, como anticorpos antinucleares e
trombocitopenia persistente, podem definir um subgrupo de SAF
primária mais próximo do LES completo. Observou-se que podemos
lidar com:
Pacientes inicialmente classificados como SAF primária
desenvolvendo gradualmente LES, ou, - Pacientes com LES e SAF
associada, ou, - Pacientes com LES e anticorpos antifosfolípides
positivos sem manifestações de SAF [48].
Numa coorte de 1.000 pacientes com SAF, 53,1% tinham SAF
primária (SAF-P), enquanto 36,2% tinham SAF associada ao LES (LES-
SAF) e com outras doenças em 5,9% [49].
Critérios de classificação Sapporo revisados para APS
APS está presente se pelo menos um dos seguintes critérios
clínicos e um dos critérios laboratoriais forem atendidos: Critérios
clínicos: Presença de trombose vascular ou morbidade na gravidez,
definida como segue: 1- Trombose vascular: Um ou mais episódios
de trombose venosa, arterial ou trombose de pequenos vasos em
qualquer tecido ou órgão. A trombose deve ser confirmada por critérios
objectivos validados, ou seja, resultados inequívocos de estudos
imagiológicos apropriados ou evidência histológica de trombose sem
inflamação na parede do vaso. 2- Morbidade na gravidez: - Uma ou
mais mortes inexplicáveis na ou após a 10ª semana de gestação de
um feto morfologicamente normal, com morfologia fetal normal
documentada por ultrassonografia ou por exame direto do feto, OU -
Um ou mais nascimentos prematuros antes da 34ª semana semanas
de gestação de um recém-nascido morfologicamente normal devido a
eclâmpsia ou pré-eclâmpsia grave, ou insuficiência placentária, OU -
Três ou mais abortos espontâneos consecutivos e inexplicáveis antes
da 10ª semana de gestação, que não são explicados por anomalias
cromossômicas maternas ou paternas ou por anomalias anatômicas
ou paternas maternas. causas hormonais. Critérios laboratoriais: A
presença de aPL, em duas ou mais ocasiões com pelo menos 12
semanas de intervalo e não mais de cinco anos antes das manifestações
clínicas, conforme demonstrado por um ou mais dos seguintes: -
Atividade do anticoagulante lúpico (AL) no plasma, detectada de acordo
com as diretrizes do ISTH (Subcomitê Científico de Las/anticorpos
dependentes de fosfolipídios). - anticorpo aCL do isotipo IgG e/ou IgM
no soro ou plasma, em título moderado ou alto (>40 unidades GPL ou
MPL ou >99th
percentil), medido por um ELISA padronizado. - Anticorpos para ß2-
glicoproteína I (anti-2GPI) do isotipo IgG e/ou IgM no soro ou plasma
(com um título > percentil 99), medidos por um ELISA padronizado
[50,51].
A síndrome antifosfolípide catastrófica (CAPS) é rara e compreende
menos de 1% dos casos de SAF e está associada a múltiplas oclusões
vasculares generalizadas, alto título de aPL
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Distúrbios hematológicos em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico
anticorpo e mortalidade significativa. Os pacientes podem desenvolver
múltiplas oclusões vasculares em um curto período de tempo. A CAPS é
frequentemente fatal, com uma taxa de mortalidade relatada próxima de
50%, apesar do tratamento anticoagulante e imunossupressor [52].
CAPS pode afetar pacientes com LES-APS com proporção de
mulheres para homens de 8,5:1 em comparação com 1,5:1 em P-APS, e
ocorre em idades significativamente mais jovens. Em uma coorte de 103
pacientes com LES que apresentavam CAPS (LES-CAPS) do registro
CAPS, constatou-se que CAPS foi a primeira manifestação de SAF em
46% dos pacientes com LES, houve fatores precipitantes em 61% dos
pacientes, entre eles infecções estavam presentes em 29%, procedimentos
cirúrgicos em 10%, lúpus ativo (crise) estava presente em 9%, condições
obstétricas em 6%, enquanto em 39% dos casos os fatores precipitantes
eram desconhecidos. O envolvimento cerebral foi mais provável no LES-
CAPS. Esta coorte mostrou que a administração de ciclofosfamida a
pacientes com LES-CAPS foi associada ao aumento da sobrevida,
embora tenha piorado o prognóstico de pacientes com P-CAPS. A
presença de lúpus em pacientes com CAPS é um fator de mau prognóstico
no que diz respeito à mortalidade em CAPS, o que pode ser atribuído ao
aumento da atividade do lúpus e aos danos aos órgãos que já existiam
no momento do evento CAPS [52].
Gestão de APS
O tratamento das diferentes manifestações do LES-SAF ou SAF
secundária é o mesmo do P-APS. Contudo, outras questões que precisam
ser consideradas são:
A adição de hidroxicloroquina (HCQ) HCQ no tratamento de
pacientes com LES, SAF primária ou secundária está associada à
diminuição dos títulos de aPL e à diminuição do risco de trombose [53].
O HCQ inibe a expressão induzida por aPL do receptor GPIIb / IIIa
plaquetário (ativação plaquetária) de maneira dependente da dose [54].
Um estudo mostrou que o HCQ reverte a ligação dos complexos IgG-
B2GPI às bicamadas e células fosfolipídicas, reduzindo assim os eventos
trombóticos em pacientes com SAF [55].
Rituximabe O tratamento com rituximabe resulta em depleção de
células B. Uma revisão da literatura de 21 pacientes com SAF mostrou a
resolução da manifestação clínica de SAF em 19 pacientes, 2
responderam, mas tiveram recorrência das manifestações posteriormente
(1 teve trombose venosa profunda e o outro teve trombocitopenia), 2 não
responderam ao rituximabe, os resultados sorológicos foram relatados
em 12 pacientes e, em 10 deles, o aPL tornou-se negativo ou diminuiu
significativamente (56). Uma revisão sistemática do uso off-label de
rituximabe na SAF revelou a alta taxa de resposta terapêutica em
pacientes com SAF (92%) [57,58]. Um relato de caso de CAPS com
manifestação pulmonar mostrou a eficácia do rituximabe na indução da
remissão e melhora de outras complicações potencialmente fatais na SAF
catastrófica [59].
Transplante Autólogo de Células-Tronco Hematopoiéticas
(TCTH)
O TCTH autólogo parece ser uma terapia promissora no LES-SAF,
como mostrado em um estudo realizado em 46 pacientes com LES e
SAF graves e refratários, a prevalência de SAF foi de 61%. 10 pacientes
tiveram LA positivo e 14 pacientes tiveram
The Open Rheumatology Journal, 2013, Volume 7 93
altos títulos de anticorpos aCL imediatamente antes do transplante de
células-tronco. O LA desapareceu em 75% dos pacientes após o TCTH,
os títulos de aCL IgG foram normalizados em 71% dos pacientes,
enquanto o aCL IgM tornou-se e permaneceu negativo em 82% dos
pacientes. 82% dos pacientes com LES-SAF interromperam a
anticoagulação em média 4 meses após o transplante, 78% permaneceram
livres de trombose por até 78 meses (mediana 15 meses) após o TCTH.
Todos os 46 pacientes com LES tratados por TCTH apresentaram níveis
diminuídos de títulos de ANA [60].
Além disso, o tratamento de pacientes com LES-SAF com TCTH e
rituximabe também parece promissor, mas são necessárias mais
investigações e mais ensaios clínicos para avaliar o perfil de segurança
desses medicamentos, para identificar os pacientes adequados para
essas abordagens terapêuticas agressivas e para conhecer o efeito
dessas abordagens como curas de longo prazo da SAF. APS refratária,
seja primária ou secundária e APS catastrófica, poderiam ser os alvos
apropriados para essas terapias atualmente [61].
CONCLUSÕES
* As alterações hematológicas são as mais comuns entre todas as
outras manifestações do LES e seu tratamento é desafiador.
* A trombocitopenia é um fator de risco independente para
aumento da mortalidade no LES.
* O exame da medula óssea deve ser considerado em todos os
casos de leucopenia ou trombocitopenia grave ou persistente no LES,
para excluir mielotoxicidade induzida por Dug em pacientes suscetíveis.
* A PTT pode mimetizar a recidiva do LES, portanto a detecção de
hemácias fragmentadas no esfregaço de sangue periférico é obrigatória
para seu diagnóstico e tratamento com plasmaférese.
*
As citopenias refratárias e a anemia aplástica no LES necessitam
de tratamento com medicamentos imunossupressores potentes.
*As terapias anti-células B com Rituximabe e Belimumabe são
incentivadas e cada vez mais utilizadas em casos graves e refratários de
diferentes distúrbios hematológicos no LES.
Seu uso está associado à redução moderada dos títulos de DNA anti-ds,
portanto, melhora significativa e resultados encorajadores. * O micofenolato
de mofetil, um medicamento menos tóxico que o CYC, é utilizado com
sucesso no tratamento da anemia hemolítica refratária e da trombocitopenia
no LES, portanto, continua sendo uma terapia promissora para o manejo
das manifestações hematológicas em pacientes com LES.
* Além disso, uma série de novas abordagens para o manejo da
citopenia no LES, incluindo agonistas do receptor de trombopoeitina,
mostram-se muito promissoras.
* O tratamento do LES-SAF e da SAF catastrófica com rituximabe e
TCTH é promissor, mas são necessários mais ensaios clínicos para
avaliar os efeitos e o perfil de segurança dessas terapias no tratamento
de pacientes-alvo.
CONFLITO DE INTERESSES
O autor declara não ter conflito de interesses com relação à autoria e/
ou publicação deste artigo.
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94 The Open Rheumatology Journal, 2013, Volume 7 Fozya Bashal

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Recebido: 14 de maio de 2013 Revisado: 26 de agosto de 2013
© Fozia Bashal; Licenciado Bentham Open.
Este é um artigo de acesso aberto licenciado sob os termos da Licença Creative Commons Attribution Non-Commercial (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/ 3.0/) que permite uso,
distribuição e reprodução irrestrita e não comercial em qualquer meio, desde que o trabalho seja devidamente citado.
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Aceito: 26 de agosto de 2013