UNIVERSIDADE NOVE DE JULHO

DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

CURSO DE BIOMEDICINA

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA: REVISÃO DE LITERATURA.

Acute lymphoid leukemia: literature review.

Bruna Kertis Martins de Barros

RA: 418104117
7º semestre/noturno
Campus Vila Prudente

São Paulo
2021
 RESUMO

A leucemia afeta os glóbulos brancos, sendo sua origem desconhecida. A principal

característica é o acúmulo de células doentes na medula óssea. A leucemia linfocítica aguda
(LLA) é o câncer pediátrico mais comum; também atinge adultos de todas as idades. Este
artigo de revisão, tem por objetivo explanar sobre a leucemia linfoide aguda (LLA), e se
justifica na medida em que a informação e orientação sobre a doença é, sobretudo, a melhor
maneira de enfrenta-la. Consistiu em revisão de literatura nos sites Scielo e PubMed dos
últimos cinco anos, com descritores: leucemia; linfoide; células-tronco; tratamento. A LLA é
menos comum na idade adulta, apresentando-se de forma mais agressiva e com resposta
menos satisfatória à quimioterapia em relação à população pediátrica. Com alta taxa de
mortalidade associada à LLA em adultos, muitos estudos apostam na terapia com transplante
de células tronco hematopoiéticas, não havendo consenso sobre sua superioridade em relação
à quimioterapia.

Palavras-chave: leucemia; linfoide; células-tronco; tratamento.

ABSTRACT

Leukemia affects white blood cells, its origin being unknown. The main feature is the
accumulation of diseased cells in the bone marrow. Acute lymphocytic leukemia (ALL) is the
most common pediatric cancer; it also affects adults of all ages. This review article aims to
explain about acute lymphoid leukemia (ALL), and is justified to the extent that information
and guidance about the disease is, above all, the best way to face it. It consisted of a literature
review on the Scielo and PubMed websites for the last five years, with descriptors: leukemia;
lymphoid; stem cells; treatment. ALL is less common in adulthood, presenting more
aggressively and with less satisfactory response to chemotherapy in relation to the pediatric
population. With a high mortality rate associated with ALL in adults, many studies bet on
therapy with hematopoietic stem cell transplantation, with no consensus on its superiority in
relation to chemotherapy.

Key-words: leukemia; lymphoid; stem cells; treatment.

 3

INTRODUÇÃO

As leucemias são classificadas com os seguintes tipos: Leucemia mieloide crônica -

LMC; Leucemia linfoide crônica - LLC; Leucemia mieloide aguda - LMA; Leucemia linfoide

aguda - LLA; Leucemia Mielomonocitica - LMMC; e Leucemia Bifenotipica - LAB. A

leucemia é uma doença maligna dos glóbulos brancos, geralmente, de origem desconhecida.

Tem como principal característica o acúmulo de células doentes na medula óssea, que

substituem as células sanguíneas normais. A medula óssea é o local de fabricação das células

sanguíneas e ocupa a cavidade dos ossos, sendo popularmente conhecida por tutano. Nela são

encontradas as células que dão origem aos glóbulos brancos (leucócitos), aos glóbulos

vermelhos (hemácias ou eritrócitos) e as plaquetas. Na leucemia, uma célula sanguínea que

ainda não atingiu a maturidade sofre uma mutação genética que a transforma em uma célula

cancerosa. Essa célula anormal não funciona de forma adequada, multiplica-se mais rápido e

morre menos do que as células normais. Dessa forma, as células sanguíneas saudáveis da

medula óssea vão sendo substituídas por células anormais cancerosas. (BRUTUS; CARMO;

SOARES, 2019) (1)

A leucemia linfocítica aguda (LLA) é o câncer pediátrico mais comum; também atinge

adultos de todas as idades. A transformação maligna e a proliferação descontrolada de uma

célula progenitora hematopoiética de longa vida, anormalmente diferenciada, resultam em alto

número de blastos circulantes, substituição da medula normal por células malignas e potencial

para infiltração leucêmica em sistema nervoso central (SNC) e órgãos abdominais. Os

sintomas incluem fadiga, palidez, infecção, dor óssea, hematoma fácil e sangramento. O

exame do esfregaço do sangue periférico e da medula óssea fornece, em geral, o diagnóstico.

O tratamento compreende, tipicamente, uma combinação quimioterápica para atingir a

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remissão, quimioterapia intratecal para profilaxia do SNC e/ou irradiação cerebral para

infiltração leucêmica intracerebral, quimioterapia de consolidação com ou sem transplante das

células-tronco e manutenção da quimioterapia por 1 até 3 anos para evitar recidiva.

(BRUTUS; CARMO; SOARES, 2019) (1)

Independentemente dos fatores de risco, a probabilidade de remissão inicial é ≥ 95% em

crianças e 70 a 90% em adultos. Das crianças, 75% ou mais têm sobrevida livre de doença

contínua por 5 anos e parecem curadas. Dos adultos, 30 a 40% têm sobrevida livre de doença

contínua por 5 anos. Imatinibe melhora o resultado em adultos e crianças com LLA positiva

para cromossomo Ph. A maioria dos protocolos investigatórios seleciona os pacientes com

fatores de risco menores para terapia mais intensa, porque o aumento de risco e a toxicidade

do tratamento são contrabalançados com o risco maior de falha do tratamento causar a morte.

O objetivo é induzir a remissão. Vários regimes enfatizam a introdução precoce de um regime

intensivo com múltiplos medicamentos. A remissão pode ser induzida com prednisona oral

diária e vincristina intravenosa semanal com adição de antraciclina ou asparaginase. Outros

fármacos e combinações que podem ser introduzidos precocemente no tratamento são

citarabina, etoposida e ciclofosfamida. Em alguns regimes, dose intermediária ou alta de

metotrexato IV é administrada juntamente com resgate de leucovorina. As combinações e suas

dosagens são modificadas de acordo com a presença dos fatores de risco. O imatinibe pode ser

adicionado ao regime de medicamentos para pacientes com LLA cromossomo Ph-positiva.

(CAVALCANTI; ROSA; TORRES, 2017) (2)

As células leucêmicas podem reaparecer na medula óssea, no SNC, nos testes ou em outros

locais. A recidiva na medula óssea é particularmente perigosa. Embora um novo ciclo de

quimioterapia possa induzir uma segunda remissão em 80 a 90% das crianças (30 a 40% dos

adultos), as remissões subsequentes tendem a ser breves. A quimioterapia faz com que apenas

alguns pacientes com recidiva precoce de câncer da medula óssea alcancem a cura ou
 5

remissões secundárias prolongadas livres da doença. Novas estratégias imunoterápicas

mostram resultados iniciais impressionantes na LLA recidivante e/ou refratária. Os

anticorpos, como o blinatumomabe, que aproximam muito as células T dos blastos

leucêmicos, demonstram atividade na LLA recidivante. As células T do receptor de antígeno

quimérico, provenientes das células T do paciente após aférese, induzem remissão EM

recidivos com notável eficácia, embora apresente toxicidade importante. (CAVALCANTI;

ROSA; TORRES, 2017) (2)

O presente trabalho de conclusão de curso, por meio de revisão bibliográfica, tem por objetivo

apresentar ampla explanação sobre a leucemia linfoide aguda (LLA), e se justifica na medida

em que a informação e orientação atualizadas sobre a doença é imprescindível para toda a

equipe médica envolvida no acolhimento, diagnóstico e tratamento do doente.

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METODOLOGIA

O presente trabalho de conclusão de curso de biomedicina, consiste em uma criteriosa revisão

descritiva da literatura, para a qual foram selecionados artigos no banco de dados Scientific

Electronic Library Online – Scielo, PubMed – National Library of Medicine, Biblioteca

Virtual em Saúde – BIREME, publicados nos últimos cinco anos. A busca dos artigos foi feita

através das palavras chaves: leucemia; linfoide; células-tronco; tratamento. O trabalho buscou

opiniões diversas sobre o tema, com o objetivo de se compreender a importância dos

tratamentos disponíveis para as leucemias.

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DESENVOLVIMENTO

A medula óssea

A medula óssea é o tecido adiposo e esponjoso dentro dos ossos. Ele cria as seguintes partes

do sangue: glóbulos vermelhos, que transportam oxigênio e nutrientes por todo o corpo;

glóbulos brancos, que combatem as infecções; plaquetas, que são responsáveis pela formação

de coágulos. A medula óssea também contém células-tronco formadoras de sangue imaturas,

conhecidas como células-tronco hematopoiéticas, ou CTHs. A maioria das células já são

diferenciadas e só podem fazer cópias de si mesmas. No entanto, essas células-tronco não são

especializadas, o que significa que têm o potencial de se multiplicar por meio da divisão

celular e permanecer como células-tronco ou se diferenciar e amadurecer em muitos tipos

diferentes de células sanguíneas. As CTH encontradas na medula óssea produzirão novas

células sanguíneas ao longo de sua vida. (SARODE, 2018) (3)

Todos os ossos apresentam medula ativa ao nascimento, mas, quando a pessoa alcança a idade

adulta, a medula óssea é ativa nos ossos das vértebras, quadris, ombros, costelas, esterno e

crânio, sendo capaz de produzir novas células sanguíneas, processo chamado de

hematopoiese. Um pequeno grupo de células denominadas células-tronco hematopoiéticas é

responsável por produzir todas as células sanguíneas no interior da medula óssea. Estas se

desenvolvem em células sanguíneas específicas por um processo de diferenciação. (SARODE,

2018) (3)

Células sanguíneas
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O sangue é um tecido vivo que circula pelo corpo, levando oxigênio e nutrientes a todos os

órgãos. Ele é produzido na medula óssea e é formado por uma parte líquida (plasma) e uma

parte celular (glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas), conforme segue:

Plasma: Com uma coloração amarelo palha, é constituído por 90% de água, proteínas e sais

minerais. Através deles circulam por todo o organismo as substâncias nutritivas necessárias às

células. (SARODE, 2018) (3)

Glóbulos brancos: Também conhecidos por leucócitos, essas células são responsáveis por

combaterem as infecções, destruindo diretamente as bactérias e vírus no sangue, além de

produzirem globulinas, que fortalecem o sistema imunológico frente às doenças. (SARODE,

2018) (3)

Glóbulos vermelhos: Também conhecidos como hemácias, eles são chamados assim devido

ao alto teor de hemoglobina, uma proteína avermelhada que contém ferro. A hemoglobina,

por sua vez, capacita os glóbulos vermelhos a transportar oxigênio a todas as células do

organismo. (SARODE, 2018) (3)

Plaquetas: Pequenas células que tomam parte no processo de coagulação sanguínea, pois se

acumulam ao redor de uma lesão (cortes) e formam um “tampão” para interromper a perda de

sangue. (SARODE, 2018) (3)

Leucemias

A descoberta do cromossomo Ph na Filadélfia em 1960 foi um marco. Foi a primeira

anormalidade cromossômica consistente encontrada em qualquer tipo de malignidade. A

descoberta levou à identificação em células CML do gene de fusão BCR-ABL e sua proteína

correspondente. ABL e BCR são genes normais nos cromossomos 9 e 22, respectivamente.
 9

Desde então, a genética passou a ter importância crescente no diagnóstico, prognóstico e

tratamento das leucemias. A leucemia pode ser classificada como “aguda” ou “crônica” de

acordo com a velocidade de crescimento das células doentes assim como de sua

funcionalidade. A leucemia aguda progride rapidamente e produz células que não estão

maduras e não conseguem realizar as funções normais. A leucemia crônica, entretanto,

normalmente progride lentamente e os pacientes têm um número maior de células maduras.

No geral, essas poucas células maduras conseguem realizar algumas das funções normais. A

leucemia também é classificada a partir do tipo de célula do sangue que está doente. As

células doentes da leucemia são os glóbulos brancos produzidos na medula óssea. Um tipo de

glóbulo branco doente é chamado de “mieloide” e o outro tipo de “linfoide”. O nome dos

tipos de leucemias descreve quão rápido (aguda) ou devagar (crônica) a doença progride e

identifica o tipo de glóbulo branco que está envolvido (mieloide ou linfoide). (INSTITUTO

ONCOGUIA, 2015) (4)

Leucemia mielóide aguda

Caracteriza–se pelo crescimento descontrolado e exagerado das células indiferenciadas,

chamadas "blastos", de característica mielóide. Na maioria dos casos desta doença, não existe

causa evidente. No entanto, em alguns pacientes, consegue–se relacioná–la à exposição a

benzeno, a irradiações ionizantes, como a que ocorreu em Hiroshima, e à exposição à

quimioterapia. A anemia de Fanconi e a síndrome de Down podem estar associadas ao

aparecimento de LMA. Sua incidência é de 1/150.000 na infância e adolescência. A LMA

apresenta–se com uma variedade de tipos de células que podem ser observados no sangue e

medula óssea. Esta observação possibilitou a subclassificação em oito subtipos: M0 e M1,

mieloblásticas imaturas; M2, mieloblástica madura; M3, promielocítica; M4,

 10

mielomonocítica; M5, monocítica; M6, eritroleucemia; e M7, megacariocítica. (INSTITUTO

ONCOGUIA, 2015) (4)

A classificação morfológica e imunofenotípica tem implicações prognósticas, assim como a

idade, condições clínicas e, principalmente, a citogenética. A maioria dos pacientes refere

cansaço e dispnéia às atividades físicas, palidez, sinais de sangramento como manchas na

pele, sangramento nas mucosas, nariz e outros locais. Além disso, febre e infecções são

achados freqüentes, assim como dores ósseas. O diagnóstico da LMA é feito através da

análise do aspecto das células em microscópio e a identificação dos blastos. O material obtido

no sangue e/ou medula óssea deve também ser submetido a técnica de imunofenotipagem e

análise do número e aspecto dos cromossomos (citogenética). (MARQUES, 2017) (5)

A análise cromossômica é particularmente útil na indicação do tipo de tratamento e na análise

do prognóstico de cada caso. Hoje, mutações identificadas por técnicas de hibridação in situ

por fluorescência (FISH) e reação em cadeia da polimerase (PCR) também são importantes

neste sentido. Tão logo o diagnóstico seja possível, os pacientes devem ser submetidos ao

tratamento quimioterápico inicial, a indução. O principal objetivo é a obtenção da chamada

remissão, desaparecimento das células blásticas na medula óssea. Quando a remissão é

atingida, a produção normal dos glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas é restabelecida. As

drogas utilizadas nesta fase são a citarabina ou Aracytin por 7 a 10 dias e a idarrubicina ou

daunorrubicina. Geralmente, dois cursos de tratamento nesta fase são utilizados. Nos casos de

leucemia promielocítica ou M3, uma droga chamada ácido transretinóico por via oral é

acrescentada ao tratamento. Ela ajuda na maturação das células leucêmicas deste subtipo de

LMA. O tratamento pós–remissão depende da idade do paciente, condições clínicas e,

principalmente, dos resultados da citogenética, podendo variar desde a intensificação das

doses de quimioterapia em um ou mais ciclos até o uso das diversas modalidades de

transplantes de medula óssea (autólogo ou alogênico). (MARQUES, 2017) (5)

 11

Um sistema de classificação de risco citogenético foi definido, classificando os pacientes em

grupos prognósticos favorável, intermediário e adverso em função dos achados citogenéticos

ao diagnóstico. Pacientes com o cariótipo normal constituem a maioria dos pacientes,

classificados de prognóstico intermediário. Entre eles, não há uma uniformidade de resposta

ao tratamento quimioterápico, mesmo quando mais intensivos. A provável razão da

diversidade de resposta é a heterogeneidade molecular entre esses pacientes com LMA e

citogenética normal. Durante a última década, vários estudos demonstraram que a presença ou

ausência de mutações genéticas específicas ou mudanças na expressão gênica tem efeito

direto no prognóstico dos pacientes. Apesar de a maioria dos estudos neste sentido ter sido

desenvolvida em adultos jovens, algumas das características descritas também foram

demonstradas em crianças. (MARQUES, 2017; DIAS, 2017) (5,6)

Leucemia mielóide crônica

A LMC caracteriza–se pela presença de uma anormalidade genética adquirida, a qual foi

chamada de cromossomo Ph. O cromossomo Ph é uma anormalidade que envolve os

cromossomos de números 9 e 22. Esta fusão de pedaços de cromossomos é chamada, em nível

de gene, de BCR–ABL. As causas que levam a essa alteração são geralmente desconhecidas.

Uma pequena proporção de pacientes pode ter a sua doença relacionada à irradiação. Isso

ficou relativamente claro em estudos no Japão com sobreviventes da bomba atômica.

Verificou–se, nessa população, um maior risco de leucemia, assim como de outros tipos de

câncer. As células alteradas na LMC, ao contrário do que descrevemos nos casos de LMA,

geralmente funcionam adequadamente, permitindo um curso inicial da doença mais brando do

que nos casos agudos. A maioria dos casos de LMC ocorre em adultos. A frequência deste

tipo de leucemia é de 1 em 1 milhão de crianças até os 10 anos. (MOTA, 2017) (7)

 12

Em adultos, a frequência fica em torno de 1 em 100.000 indivíduos. O aparecimento de sinais

e sintomas na LMC é geralmente insidioso. Muitos pacientes são diagnosticados por acaso em

exames clínicos ou de sangue realizados por motivos diversos ou até para check–up. Os

pacientes podem referir cansaço, palidez, sudorese, perda de peso e desconforto do lado

esquerdo do abdome devido ao aumento do baço. A LMC evolui, na maioria dos pacientes,

para uma fase mais turbulenta e com maior dificuldade de controle, chamada fase acelerada.

Nesta fase, há um aumento ainda maior do baço e aumento das células imaturas, ou seja, dos

blastos. Finalmente, a doença evolui para a chamada fase blástica ou aguda, na qual

predominam as células blásticas na medula óssea e no sangue. Em aproximadamente 25% dos

pacientes, esta etapa manifesta–se como uma LLA, ao passo que, em 75%, a manifestação é

de LMA. O diagnóstico desta doença pode ser feito no exame de sangue e pode ser

confirmado pelo estudo da medula óssea. O aspecto das células mostra uma grande proporção

de glóbulos brancos maduros em comparação com os imaturos (blastos). (MOTA, 2017) (7)

Além disso, geralmente podem–se determinar as anormalidades dos cromossomos no material

obtido na medula óssea. Técnicas como o teste de FISH ou PCR são mais sensíveis, sendo

importantes não só para o diagnóstico e avaliação da resposta ao tratamento, como para

diferenciação com outras doenças mieloproliferativas de apresentação semelhante. Nos

últimos anos, houve uma revolução no tratamento da LMC. Surgiram os chamados inibidores

de tirosino–quinase. O imatinibe foi o primeiro deles a ser aprovado pelo Food and Drug

Administration (FDA), nos EUA, e pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA),

no Brasil. Apresentou respostas hematológicas e citogenéticas surpreendentes, somente

demonstradas anteriormente com o transplante de medula óssea. Esta medicação tornou–se

hoje o padrão de tratamento. Funciona melhor nas fases mais precoces da doença, diminuindo

sua eficiência à medida que a leucemia progride para as fases acelerada e blástica.

Descrevem–se mecanismos de resistência primária e secundária ao uso do imatinibe, como

 13

superexpressão do BCR/ABL, evolução clonal e mutações do ABL. Novos medicamentos,

como o dasatinibe e o nilotinibe, aprovados pelo FDA, são usados para superar a

refratariedade ou a intolerância de pacientes ao imatinibe, porém sua utilização em crianças é

ainda incipiente e está sendo testada em estudos clínicos. A utilização deles em primeira linha

também está reservada, pelo menos no momento, a estudos clínicos em desenvolvimento.

(AZEVEDO et al, 2017) (8)

Os aspectos genéticos relevantes no prognóstico da LMC baseiam–se a evolução clonal, isto

é, possibilidade de aparecimento de novos clones, o que geralmente determina a evolução para

fase blástica e às mutações determinantes da resistência ao imatinibe. Destas, a T315I

destaca–se por não possibilitar resposta dos pacientes aos novos medicamentos disponíveis.

Os pacientes com LMC devem ser seguidos com realização do cariótipo até desaparecimento

do cromossomo Ph, e então por testes quantitativos moleculares para BCR–ABL por PCR.

Recomenda–se a realização do cariótipo, mesmo após sua negativação, pelo menos uma vez

ao ano, no sentido de detectar precocemente evoluções clonais que podem representar a

iminência de uma crise blástica. Estes pacientes devem ser encaminhados ao transplante de

medula óssea, apesar de não ser clara a evolução obrigatória para a crise blástica. Frente ao

seguimento por PCR quantitativo e/ou cariótipo, demonstrando perda de resposta citogenética

em paciente em uso de imatinibe, é necessária a utilização do sequenciamento do gene ABL

com a finalidade de determinar mutações. Entre elas, a mutação T315I não responde aos

novos inibidores de tirosino–quinase. Neste caso, este fator prognóstico torna–se importante

na indicação precoce do transplante de medula óssea, uma vez que medicamentos específicos

ainda são objeto de estudos clínicos. (AZEVEDO et al, 2017) (8)

Leucemia linfoide aguda

 14

A LLA resulta na produção descontrolada de blastos de características linfoides e no bloqueio

da produção normal de glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas. Na maioria das vezes, a

causa da LLA não é evidente. Também nestes casos, acredita–se que haja alguma relação com

radiação devido ao aumento de casos no Japão pós-guerra. A LLA desenvolve–se a partir dos

linfócitos primitivos, que podem se encontrar em diferentes estágios de desenvolvimento. O

principal método de classificação é a imunofenotipagem. Também aqui a citogenética é uma

metodologia importante. O tratamento completo da LLA deve considerar a

imunofenotipagem, a citogenética, a contagem inicial de glóbulos, as condições clínicas e o

envolvimento ou não do sistema nervoso, testículos e gânglios. Os sinais e sintomas da LLA

são muito parecidos aos da LMA, como cansaço, falta de ar, sinais de sangramento, infecções

e febre. Além disso, podem ocorrer aumento de gânglios, inflamação dos testículos, vômitos e

dor de cabeça sugestivos de envolvimento do sistema nervoso. Também neste tipo de

leucemia, o diagnóstico é feito através da análise microscópica do sangue e medula óssea,

imunofenotipagem e citogenética. O envolvimento do sistema nervoso deve ser avaliado

através do estudo do líquido cefalorraquidiano (liquor). (AZEVEDO et al, 2017; SANTOS;

GUIMARÃES, 2016) (8,9)

O tratamento é realizado com quimioterapia. Os pacientes necessitam ser tratados assim que o

diagnóstico é confirmado, e o objetivo inicial também é a remissão com restauração da

produção normal de glóbulos vermelhos, brancos e plaquetas. No tratamento da LLA, a

combinação de várias drogas é utilizada para controle da doença. É importante a escolha

adequada do melhor esquema de tratamento e sua sequência para garantirmos as melhores

chances de cura aos pacientes. Hoje, mais de 70% das crianças com este tipo de doença são

curáveis, assim como cerca de 50% dos adultos jovens. No entanto, para melhores resultados,

deve–se escolher adequadamente o esquema quimioterápico com base na idade, quadro

clínico, resultados laboratoriais e resposta ao tratamento inicial. A presença de fatores

 15

prognósticos desfavoráveis ou recidiva da doença deve dirigir a abordagem do paciente para

tratamentos mais agressivos, considerando–se aqui o transplante de medula óssea nas suas

diversas modalidades. Uma das causas de prognóstico desfavorável e que ocorre em 5% das

LLA da infância e 25% das LLA do adulto é a presença do cromossomo Ph. Nestes casos, o

uso de inibidores da tirosino–quinase junto com a quimioterapia e transplantes pode ser útil,

uma vez que seu uso isolado mostrou resultados pobres. (ACS, 2018; INCA, 2020) (10,11)

A fase inicial de tratamento é chamada de indução e deve incluir o tratamento ou prevenção

da doença no sistema nervoso central que inclui a quimioterapia no intratecal. Uma vez obtida

a remissão, os pacientes são submetidos a ciclos de quimioterapia pós–remissão e

posteriormente passam a usar medicamentos quimioterápicos, geralmente via oral, como

manutenção por 2 a 3 anos. Para se ter uma ideia da complexidade do tratamento da LLA,

citamos exemplos de drogas e tratamentos utilizados na indução e pós–indução: doxorrubicina

endovenosa, asparaginase intramuscular, vincristina endovenosa, predinisona via oral,

hidrocortisona intratecal, metotrexato via oral, no canal espinhal e endovenoso ou

intramuscular, citarabina endovenosa e no canal espinhal, mercaptopurina via oral, irradiação

de sistema nervoso e inibidores de tirosino–quinase nos casos com presença do cromossomo

Ph. A diversidade na evolução de crianças portadoras de LLA pode ser atribuída

primariamente à resistência às drogas utilizadas ou resistência de determinadas células

blásticas que possuem anormalidades genéticas específicas. (INSTITUTO ONCOGUIA,

2015) (12)

Anormalidades genéticas favoráveis associadas com precursores B envolvem a hiperdiploidia

(mais de 50 cromossomos) e a fusão TEL–AML1 ou t (12:21). A hiperdiploidia provoca

maior sensibilidade dos blastos à quimioterapia. Acredita–se que este fato esteja relacionado a

achados in vitro de apoptose espontânea destas células e à sua sensibilidade em acumular altas

doses de metotrexato. Pacientes hiperdiplóides possuem três a quatro cópias do cromossomo

 16

21, o qual carreia um gene que codifica a redução do transporte de folato. Pacientes com a

fusão TEL–AML1 são altamente sensíveis à asparaginase por razões que ainda não são claras.

Estudos do US Children's Oncology Group mostraram que as trissomias dos cromossomos 4,

10 e 17 podem ser associadas também a um bom prognóstico. (PUERTA, 2019) (13)

O grupo UK Medical Research Council, por outro lado, encontrou esta associação com bom

prognóstico com as trissomias dos cromossomos 4 e 18. Outro fato interessante diz respeito à

t/ fusão E2A–PBX1, que está associada a prognóstico ruim com dose convencional de

quimioterapia, porém com excelentes resultados quando utilizados esquemas agressivos

(sobrevida livre de eventos > 90%). Pacientes com cromossomo Ph ou t (4:11) / fusão MLL–

AF4 possuem doença de altíssimo risco. Existe, no entanto, uma marcante influência da idade.

No caso do cromossomo Ph, o prognóstico é péssimo em adolescentes e adultos jovens não

tratados com associação de quimioterapia e inibidores de tirosino–quinase, mas relativamente

mais brando em crianças entre 1 e 9 anos de idade com baixas contagens de leucócitos ao

diagnóstico. (PUERTA, 2019) (13)

A fusão MLL–AF4 é indicativo de muito pior diagnóstico em crianças abaixo de 1 ano,

comparando com as acima de 1 ano de idade. Estudos de perfil de expressão gênica

mostraram que quase todos os casos de LLA do tipo T podem ser agrupados com base no

envolvimento de um ou mais oncogenes: LYL1 com LMO2, HOX11, TAL1 com LMO1 ou

LMO2, HOX11L2 e MLL–ENL. O prognóstico favorável está associado aos subtipos HOX11

ou MLL–ENL. O subtipo HOX11L2 tem implicações prognósticas dependendo do esquema

quimioterápico escolhido. A superexpressão do oncogene HDM2, mutações e alterações do

p53 são associadas a péssimo prognóstico, tanto nas LLA B como T. (PUERTA, 2019) (13)

Diagnóstico
 17

Geralmente, o diagnóstico de LLA inicia-se a partir de uma suspeita clínica e se baseia na

avaliação do sangue periférico e da medula óssea. Embora a morfologia continue sendo o

fundamento para o diagnóstico, técnicas adicionais, incluindo imunofenotipagem, avaliação

citogenética e estudos de genética molecular, tornaram-se essenciais e, em alguns casos

específicos, são ferramentas complementares obrigatórias. O uso de procedimentos

diagnósticos permite a identificação do tipo celular envolvido na leucemogênese, o que é

fundamental para orientar a terapêutica e determinar, até certo ponto, o prognóstico das

leucemias. As colorações citoquímicas usadas no diagnóstico e na classificação das leucemias

podem ser aplicadas tanto à medula óssea quanto ao sangue periférico, auxiliando na

confirmação da origem mielóide e/ou monocítica. Apesar dos progressos da

imunofenotipagem, as reações citoquímicas ainda são úteis no diagnóstico das LLA.

(DIGIUSEPPE; WOOD, 2019) (14)

As principais colorações em uso são fosfatase alcalina; mieloperoxidase (MPO); sudão negro

B (sudan black B [SBB]); naftol AS-D; cloroacetato esterase (CAE); esterases inespecíficas,

como alfa-naftil acetato esterase (ANAE); reação do ácido para-aminossalicílico (ácido

periódico de Schiff [PAS]) e fosfatase ácida. A mieloperoxidase ou SBB positiva confirma a

natureza mielóide dos blastos e revela os bastonetes de Auer em aproximadamente 65% dos

casos. Ela é específica para as linhagens de granulócitos, eosinófilos e monócitos. A

imunofenotipagem é realizada por meio de anticorpos monoclonais marcados, que

reconhecem epítopos específicos de antígenos celulares. As técnicas empregadas na

imunofenotipagem podem ser a citometria de fluxo ou a imunocitoquímica. (DIGIUSEPPE;

WOOD, 2019) (14)

A importância da imunofenotipagem reside, principalmente, no diagnóstico das LLA M0 e

M7, mas também em alguns casos de M5a, além de auxiliar no diagnóstico das LLA M3,

LLA M2 e LLA M1/M2, bem como ser essencial para a identificação da BAL. A citometria
 18

de fluxo é realizada com maior frequência para distinção entre as leucemias mielóide e

linfóide, o que é de crucial importância, e na monitorização pós-tratamento da LLA para

detecção de doença residual mínima. Também é útil na correta identificação dos subtipos de

LLA, como a LLA M0, e na diferenciação da leucemia promielocítica aguda (M3) da LLA

M1/M2. Geralmente, a imunofenotipagem é realizada em suspensões de células do sangue

periférico e da medula óssea, mas, pode ser feita em cortes histológicos. (DIGIUSEPPE;

WOOD, 2019) (14)

A citogenética e os estudos moleculares freqüentemente detectam anormalidades dentro do

clone leucêmico, podendo sugerir o diagnóstico e/ou o prognóstico. As aberrações

citogenéticas adquiridas são detectadas em 55%-75% de pacientes recentemente

diagnosticados com LLA. A análise citogenética é convencionalmente feita pela análise

microscópica dos cromossomos das células da medula óssea durante a metáfase. Pode ser

complementada por técnicas de hibridização in situ, particularmente a hibridização

fluorescente in situ (FISH), sendo importante para confirmar a presença de rearranjos

recorrentes. Atualmente, a análise citogenética tem sido considerada um instrumento

diagnóstico de grande importância para determinação do fator prognóstico da LLA. (BRAS et

al, 2019) (15)

A análise de genética molecular pode se fundamentar na análise do ácido desoxirribonucléico

(DNA) por meio de técnicas, como análise de Southern blot ou reação em cadeia da

polimerase (PCR), ou na análise do ácido ribonucléico (RNA) por PCR da transcriptase

reversa (RT-PCR) e também por PCR em tempo real (RQ-PCR). A finalidade da análise de

genética molecular pode ser tanto o estabelecimento da clonalidade, pela detecção da

recombinação de genes que expressam imunoglobulinas, quanto pela identificação de uma

recombinação molecular característica de um determinado tipo de LLA. Além de auxiliar na

 19

classificação das LA, é útil no monitoramento da doença residual mínima após a remissão

induzida pela terapia. (BRAS et al, 2019) (15)

Tratamento

Os agentes alquilantes foram os primeiros citotóxicos a serem introduzidos no tratamento das

leucemias, em 1943, devido à toxidade hematológica do gás mostarda, observada durante a I

Guerra Mundial. O primeiro agente efetivo no tratamento da LLA foi um antifolato, a

aminopterina, baseado no conhecimento de que o ácido fólico era essencial para a

hematopoese normal. A história da cura da leucemia inicia-se, portanto, na metade do século

passado com o famoso trabalho do Dr. Sidney Farber, publicado no New England Journal of

Medicine, em 1948, em que ele descreve uma sobrevida por mais de cinco anos em 50

crianças portadoras de Leucemia linfóide aguda tratadas com aminopterina. Infelizmente

representava menos que 1% de todas as crianças tratadas. Esse trabalho foi seguido pelo

desenvolvimento de duas novas drogas efetivas no tratamento da LLA: os corticoesteróides,

em 1950; e as antipurinas em 1953. Em 1961, foi demonstrado que a vincristine, um alcalóide

da vinca, era capaz de produzir remissão da LLA. (MILLAN et al, 2018) (16)

No início dos anos 60, um regime com quatro drogas foi desenvolvido para tratamento da

LLA, na tentativa de aumentar o percentual de remissão, somando-se os efeitos terapêuticos

de cada droga, sem, no entanto, somar seus efeitos tóxicos. Foi reconhecido o papel

importante do tratamento específico do sistema nervoso central na profilaxia de recaída

meníngea, assim como a continuidade do tratamento por período de dois a três anos

caracterizando a fase de manutenção do tratamento. Nessa época, destaca-se o trabalho

pioneiro do St. Jude Children's Research Hospital, em Memphis, nos Estados Unidos, com o

desenvolvimento de protocolos terapêuticos com finalidade curativa designados de "Total

therapy", com percentual de cura de 50% e seguimento por mais de 30 anos. O desafio de
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tornar a LLA uma doença curável começa a ser vencido com o relato de taxas de sobrevida

maior que 50% para crianças tratadas em países com recursos limitados. Em El Salvador,

Bonilla et al. conseguiram aumentar a taxa de sobrevida de crianças com LLA de 5% para

50%. No Recife, Pedrosa (Comunicação pessoal) evoluiu de uma taxa de 29%, nos anos 80,

para 75% na era atual. (EMENS et al, 2017) (17)

A LLA evoluiu de uma doença mal definida e intratável na metade do século passado para

uma doença que está entre as mais entendidas e as mais curáveis no início deste século. Esse

sucesso foi obtido graças não somente ao melhor conhecimento da doença, a introdução de

novas drogas com protocolos terapêuticos adequados, mas sobretudo ao melhor tratamento de

suporte. O avanço do suporte hemoterápico, a utilização de fatores de crescimento de

neutrófilos, o melhor controle da infecção e dos distúrbios metabólicos têm contribuído para

esse sucesso. (EMENS et al, 2017) (17)

Transplante de Células Tronco Hematopoiéticas

Considerado um procedimento complexo e agressivo, exige demanda de cuidados específicos

com profissionais de diferentes áreas inseridos no mesmo contexto terapêutico. O tratamento é

relativamente longo e envolve riscos que predispõe o paciente a um amplo espectro de

complicações que necessitam ser manejadas a fim de que não ameacem sua vida ou afetem

sua sobrevida e qualidade de vida. O Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas (TCTH)

é a modalidade terapêutica utilizada no tratamento de inúmeras doenças do sangue, benignas

ou malignas, hereditárias ou adquiridas ao longo da vida. A realização do transplante baseia-

se no fato de que todas as células maduras que circulam no sangue (glóbulos vermelhos,

glóbulos brancos e plaquetas) provêm de uma única célula, denominada “célula-tronco”,

“célula progenitora” ou “célula progenitora hematopoiética” (hemato ou hemo = sangue,

 21

poiesis = fazer). As células progenitoras são produzidas na medula óssea e também são

encontradas em grande quantidade no cordão umbilical. (MARQUES et al, 2018) (19)

Modalidades de transplante

As modalidades de TCTH são denominadas como autólogo ou autogênico e alogênico. São

determinadas de acordo com o tipo de doador das células-tronco hematopoiéticas (CTHs). No

TCTH autólogo, as CTHs são coletadas do próprio paciente antes da fase de condicionamento,

basicamente, são armazenadas e reinfundidas posteriormente. No TCTH alogênico, as CTHs

provêm de um doador que pode ser aparentado ou não. (MARQUES et al, 2018) (19)

Procedimento

O transplante de células-tronco hematopoiéticas consiste, portanto, em fornecer ao paciente

células progenitoras que podem ser retiradas dele próprio (transplante autólogo, com células

coletadas previamente ao transplante), de um doador compatível (transplante alogênico) ou

até mesmo de células do cordão umbilical. As células-tronco se alojarão na medula óssea,

para que ela volte a produzir células sanguíneas normais. As células-tronco estão localizadas

na medula óssea, no sangue periférico do doador ou a cordão umbilical e placenta. Existem

formas de se obter essas células: (MARQUES et al, 2018; H.I.A.E., 2020) (19,20)

Da medula: o doador recebe anestesia e os médicos responsáveis pelo transplante usam uma

agulha especial para aspirar a medula óssea de dentro dos ossos da bacia. A medula óssea é

filtrada para remover fragmentos de osso ou tecido e é colocada em uma bolsa que poderá ser

transfundida no receptor (paciente) através de um acesso venoso. Se necessário, as células

colhidas da medula óssea podem ser congeladas e estocadas para utilização posterior. (19,20)
 22

Do sangue periférico: métodos foram desenvolvidos para mover as células da medula óssea

para o sangue periférico em número suficiente para serem coletadas e utilizadas para

transplantes. Esse procedimento exige que o doador seja tratado com um medicamento que

mobiliza as células-tronco. Com um equipamento chamado máquina de “aférese”, as células

progenitoras são separadas do sangue do doador e armazenadas em um uma bolsa para depois

serem transfundidas no receptor. (MARQUES et al, 2018; H.I.A.E., 2020) (19,20)

Sangue de cordão umbilical e placenta: no cordão umbilical, há grande quantidade de

células-tronco. Após o parto, o sangue rico em células progenitoras pode ser cuidadosamente

drenado para um recipiente de plástico esterilizado, ser congelado e utilizado para transplante

posteriormente. (MARQUES et al, 2018; H.I.A.E., 2020) (19,20)

Condicionamento

Durante a realização do transplante, as células progenitoras retiradas são inseridas na corrente

sanguínea do paciente e “migram” para a medula óssea, iniciando a reconstituição

hematopoiética, que é o processo de fabricação do sangue do paciente. Entretanto, antes de

receber as células progenitoras, o paciente deve receber doses de quimioterapia, às vezes

associadas à radioterapia, para que a medula óssea doente reduza ao máximo sua produção e

diminua a chance de reaparecimento do tumor. Este processo é chamado de condicionamento.

Os regimes de condicionamento são modificados de acordo com tipo e status da doença, idade

e condição clínica do receptor. (MARQUES et al, 2018; H.I.A.E., 2020) (19,20)

Infusão das células-tronco hematopoiéticas

 23

A suspensão com as células-tronco do doador é coletada em uma bolsa plástica. Similar a

transfusão de sangue, a suspensão é infundida na veia do paciente. A infusão dura geralmente

duas a seis horas. Quando as células forem de medula óssea, o paciente pode apresentar

reações semelhantes à transfusão sanguínea. As reações transfusionais são agravos ocorridos

durante ou após a transfusão sanguínea e a ela relacionados, podendo ser classificadas em

imediatas ou tardias, de acordo com o tempo decorrido entre a transfusão e a ocorrência da

reação. A ANVISA entende como sendo reação transfusional imediata aquela ocorrida

durante a transfusão, ou até 24 horas após, e tardia aquela ocorrida após 24 horas da

transfusão realizada. Os sinais e sintomas mais frequentes são: mal-estar, tremores, calafrios,

febre (superior a 38ºC), sudorese, palidez cutânea, mialgia, taquicardia, taquipneia, cianose,

náuseas, vômitos, dentre outros. As complicações da infusão de CTH de medula ou sangue

periférico criopreservado incluem alterações cardíacas, dispneia, náuseas, vômitos, reações

alérgicas, hipotensão, hipertensão, tremores, febre, dor torácica, sensação de constrição em

laringe, cólica abdominal e exalação de um odor característico, por 24 a 36 horas. Alguns

centros administram medicações pré-infusão, tais como difenidramina, hidrocortisona, a fim

de minimizar o desconforto. (MARQUES et al, 2018; H.I.A.E., 2020) (19,20)

Terapia gênica

Nos Estados Unidos, em 2017, o Food and Drug Administration (FDA) aprovou a primeira

terapia genética disponível nos Estados Unidos, inaugurando uma nova abordagem para o

tratamento do câncer e outras doenças graves e fatais. A leucemia é uma doença que acomete

os leucócitos, caracterizada pelo acúmulo de células neoplásicas na medula óssea. A leucemia

linfoblástica aguda (LLA) é o câncer mais frequente na faixa etária pediátrica, e pode ser
 24

classificada com base no tipo de linfócitos que são afetados (células B, células T e células

natural killer). (JIMÉNEZ; HIDALGO; RAMÍREZ, 2017; GAO et al, 2016) (21,22)

Kymriah (tisagenlecleucel), primeira terapia CAR-T da Novartis, foi aprovada para uso em

pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de linhagem B e destina-se a pacientes cujo

câncer não respondeu ou retornou após o tratamento inicial, o que ocorre em 15 a 20% dos

pacientes. Kymriah é uma imunoterapia autóloga de células T geneticamente modificada.

Cada dose de Kymriah é um tratamento personalizado criado usando as próprias células T de

um paciente. Estas são coletadas e enviadas para um centro de fabricação onde são

geneticamente modificadas para incluir um novo gene que contém uma proteína específica

(um receptor quimérico de antígeno ou CAR), que direciona as células T para atingir e

eliminar as células cancerosas que possuem um antígeno específico (CD19) na superfície.

Uma vez que as células são modificadas, estas são infundidas de volta ao paciente para

destruir o tumor. (JIMÉNEZ; HIDALGO; RAMÍREZ, 2017; GAO et al, 2016) (21,22)

A segurança e a eficácia de Kymriah foram demonstradas em um ensaio clínico multicêntrico

de 63 pacientes pediátricos e adultos jovens com LLA de linhagem B recidivada ou refratária.

A taxa global de remissão dentro de três meses de tratamento foi de 83%. Apesar de

promissora, a nova terapia pode apresentar efeitos colaterais graves. O mais frequente é a

resposta exacerbada do sistema imunológico, que causa febre muito alta, sintomas gripais e

eventos neurológicos. Outros efeitos colaterais graves incluem infecções graves, hipotensão,

lesão renal aguda, febre e hipóxia. (JIMÉNEZ; HIDALGO; RAMÍREZ, 2017; GAO et al,

2016) (21,22)
 25

CONSIDERAÇÕES FINAIS

Diante de todo o exposto, considerou-se que, embora o tratamento da leucemia linfoide aguda

venha progredindo em pacientes pediátricos, os mesmos resultados ainda não foram

alcançados nos adultos, principalmente tratando-se de pacientes Ph1, menos responsivos a

quimioterapia padrão, e idosos, que podem apresentar ainda comorbidades e menor tolerância

ao tratamento. Em vista da alta taxa de morbidade e mortalidade associada à LLA em adultos,

considerando-se uma boa resposta à terapia de indução, entretanto, com pouca remissão à

longo prazo, muitos estudos apostam na terapia com transplante de células tronco

hematopoiéticas como uma alternativa eficaz na prevenção de recidiva, ainda não havendo

consenso sobre sua superioridade em relação à quimioterapia.

São necessários mais estudos para que se possa conhecer melhor a doença em adultos, visando

avanços nas propostas terapêuticas e aumento de sobrevida livre de doença. O transplante de

células tronco hematopoiéticas vem se apresentando como uma opção promissora na

consolidação da remissão das leucemias agudas, a despeito da alta taxa de complicações

relacionadas ao procedimento, podendo ser, em alguns casos, a única possibilidade de cura.

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