Leucemia Linfocítica Aguda

A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é causada pelo acúmulo de linfoblastos na

medula óssea, ela resulta da proliferação clonal de precursores linfóides anormais
na Medula Óssea (MO). Já a LLC é o bloqueio tardio na maturação com proliferação
de formas celulares adultas em excesso.

Epidemiologia

● É a doença maligna mais comum na infância;

● As leucemias linfóides são mais comuns da linhagem do linfócito B;
● O subtipo L1 tem alta taxa de cura, ao contrário da L2;
● A incidência é máxima entre 3 a 7 anos, com 75% dos casos ocorrendo antes
dos 6 anos;
● A uma incidência secundária após os 30 a 40 anos, representando apenas
15% das leucemias;
● 85% com incidência igual em ambos os secos;
● Nos 15% de casos de linhagem de células T há predominância masculina;
● No Brasil, a incidência de LLA nos adultos na região de Ribeirão Preto é de
aproximadamente 6,5 casos/milhão de pessoas/ano.

Fatores de Risco

● Mutações genéticas durante o desenvolvimento in utero por anormalidade

cromossômica do t(12;21) e translocação ETV6-RUNX1;
● Polimorfismos da linha germinal em um grupo de genes envolvidos no
desenvolvimento de células B (ex: IKZF1 e BCRABL1 predispõe a LLA-B;

Tipologias

A classificação da LLA baseia-se em critérios morfológicos, imunofenotípicos e

citogenéticos, e tem como objetivo facilitar o diagnóstico, aumentar a
reprodutibilidade entre os estudos, identificar fatores prognósticos favoráveis e
desfavoráveis e permitir a detecção precoce da recaída da doença.
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CLASSIFICAÇÃO MORFOLÓGICA:

● Na classificação morfológica-citoquímica proposta pelo grupo

Franco-Americano-Britânico (FAB), em 1976, baseia-se em sete parâmetros
morfológicos, subdividindo os linfoblastos leucêmicos em três categorias: L1,
L2 e L3. os adultos, a LLA L2 representa em torno de 50 a 60% dos casos,
enquanto apenas 30 a 40% dos casos em adultos são classificados como L1 e
2 a 5% como L3. Exceto pela LLA L3, que tem perfil imunológico próprio, cujos
blastos na maioria dos casos são da linhagem B e expressam cadeias de
imunoglobulina em sua superfície (células B maduras), não há correlação
entre os subgrupos FAB e a imunofenotipagem, a citogenética ou o
prognóstico. Atualmente, o subtipo L3 é tratado com protocolos distintos.
● Na classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) publicada em
2008, as leucemias linfoblásticas agudas são incluídas das neoplasias de
precursores de células B e são classificadas em três subtipos: 1.
Leucemia/Linfoma Linfoblástico de células B (LLA/LLB-B) sem outra
especificação (código 9811/3), 2. leucemia/linfoma linfoblástico de células B
com alterações genéticas recorrentes (códigos 9812/3, 9813/3, 9814/3,
9815/3, 9816/3, 9817/3 e 9818/3 (vide Tabela 41.3); 3. leucemia/linfoma
linfoblástico de células T (código 9837/3) (Borowitz e Chan).
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CLASSIFICAÇÃO IMUNOLÓGICA:

● Mais importante do que a classificação morfológica é a classificação

imunológica. O subtipo mais comum é a LLA de células B, compreendendo
aproximadamente 80 a 85% dos casos da doença em crianças e em torno de
70 a 75% em adultos. As células leucêmicas comprometidas com a linhagem
B expressam: HLA-DR, CD19, CD22 no citoplasma (cCD22) ou na membrana,
podendo expressar ou não CD79a (no citoplasma ou na membrana). A
expressão do CD22 intracitoplasmática é uma das primeiras características a
aparecer nas células comprometidas com a linhagem B.

Fisiopatologia

Na linhagem hematopoiética tem-se a stem cell, que é a célula multipotente a qual

irá se desenvolver em duas linhagens possíveis, mielóide ou linfóide. Na linhagem
linfóide ela irá se diferenciar em pró T que gerará linfócitos T ou em pró B que
gerará linfócitos B ou uma Natural Killer.

As leucemias agudas acontecem quando as células comprometidas da linhagem,

antes de serem algum blasto (células jovem), essas não se diferenciam mais, elas
param nesse estágio, se proliferam e crescem rápido demais fazendo com que
tenham mecanismos para impedir a apoptose e para manter o ciclo celular na
mesma fase (não desenvolvimento). Essas se multiplicam muito rápido e consomem
os recursos da medula óssea, com isso gera uma pressão muito grande dentro da
medula, provocando dor óssea e atrapalhando a fabricação de eritrócitos e
megacariócitos na medula óssea, consequentemente causa anemia e
plaquetopenia pela falta de recursos.

LB: CD10, CD19, CD20.

LT: CD3, CD7.
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Leucemia Linfocítica Crônica: Acúmulo de células maduras => vai para a corrente
sanguínea (leucemização) => leucocitose por células adultas (linfócitos e monócitos)
=> aumento de leucócitos torna o sangue mais viscoso => risco de leucostase =>
infiltração tecidual (esplenomegalia, hepatomegalia e linfonodomegalia).
Manifestações clínicas: linfocitose, hipogamaglobulinemia (redução de anticorpos),
infecção frequentemente, linfonodomegalia, em casos graves tem-se anemia e
plaquetopenia. Diagnóstico: sangue periférico (linfocitose > 5000 e linfócitos B CD5
positivo pela citometria de fluxo). Estadiamento e tratamento (Binet). Tratamento
apenas de casos graves pela pesquisa de mutações para a decisão terapêutica.

Manifestações Clínicas

● A leucemia aguda se manifesta com sinais e sintomas de falência de

produção de sangue, ou seja, dificuldade do corpo de produzir sangue
normalmente, então o paciente apresenta fraqueza, letargia, dispneia e
palidez decorrentes da anemia.
● Queda da imunidade decorrente da parada de produção de glóbulos
brancos, fazendo com que o paciente tenha o aumento de risco de infecção,
então começa a ter infecção de repetição especialmente bacteriana.
● Podem ter sangramentos, equimoses, petéquias e púrpuras, que estão
associadas a queda de plaquetas.
● Um sintoma característico é a dor óssea principalmente em crianças, que
ainda podem cursar com um desenvolvimento de artrite (inchaço das
articulações por infiltração da doença).
● Manifestações neurológicas, como confusão mental, cefaleia e
comprometimento de nervos cranianos (VI e VII pares geral) resultam de
infiltração leucêmica, de hemorragia no Sistema Nervoso Central (SNC) ou
de leucostase.
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Diagnóstico e Diagnóstico Diferencial

Apesar dos sinais e sintomas (história do paciente) e o exame físico seja muito forte
na suspeita, o diagnóstico da LLA só pode ser confirmada após análise laboratorial:

● HEMOGRAMA: pilar essencial e está alterado em 80% dos casos, o qual

mostra pancitopeniais. Quando a contagem de leucócitos está acima de
100K o paciente desevolve sinais e sintomas de falência orgânica (síndrome
de leucostasia).
● PERFIL METABÓLICO: É necessário avaliar eletrólitos séricos, perfil renal e
hepático, ácido úrico sérico, pois esses valores elevados podem indicar a
síndrome de lise tumoral que pode ser precipitada ou agravada pelo
tratamento quimioterápico.
● ASPIRADO DE MO: É o que realmente fecha o diagnóstico, onde possibilita a
a análise fenotípica, histoquímica, e cetogênica. A presença de 20% de
linfoblastos é o que fecha o diagnóstico da LLA.
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Tratamento

● TRATAMENTO ESPECÍFICO
Quimioterapia envolvendo profilaxia em SNC.
1. Indução de remissão: objetivo de destruir rapidamente a maioria das
células tumorais e levar o paciente ao estado de remissão em que há menos
que 5% de blastos na medula óssea, contagens normais no hemograma e
nenhum sinal ou sintoma da doença.
2. Intensificação (consolidação): Utiliza-se altas doses de QT com múltiplos
fármacos para diminuir a caga tumoral a níveis muito baixos, ou eliminá-las.
As doses de quimioterápicos são próximas ao limite de tolerância, daí a
necessidade de suporte intensivo durante os blocos de intensificação.
3. Tratamento dirigido para o SNC: poucos fármacos administrados por via
sistêmica atingem o líquido cerebrospinal, por isso a necessidade de
tratamento específico para a prevenção e tratamento da doença no SNC.
Recidivas no SNC ocorrem, apresentando-se com cefaléia, vômitos, edema
de papila e blastos no LCS. O tratamento é feito com metotrexato, citarabina
e hidrocortisona intratecais, com ou sem irradiação craniana, e renovação da
QT sistêmica, uma vez que normalmente a doença da medula óssea também
está presente.
4. Manutenção: Feita com mercaptopurina oral diária e metotrexato oral uma
vez por semana. Acrescenta-se vincristina IV com um curso curto de 5 dias
de dexametasona oral, a cada mês em criança e a cada 3 meses em adultos.
Se houver exposição a essas infecções deve ser feita Ig profilática.
5. Tratamento da recidiva: Se houver recidiva logo após o término do
tratamento, o prognóstico é reservado. Deve-se fazer reindução com QT
combinada, incluindo novos fármacos como clofarabina. Pode-se desenvolver
um anticorpo contra uma proteína associada a célula B como CD19, clonar os
genes de Ig desse anticorpo e combinar com uma molécula sinalizadora e
transferir o gene quimérico para as células T coletadas do paciente, essas
células T se programam para matar as células B se mostrando um
tratamento valioso para tratamento de LLA e LLC refratárias.
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● TRATAMENTO DE SUPORTE (pancitopenia)

NEUTROPENIA FEBRIL: Este tema será abordado com detalhes em capítulo extra
disponível na versão digital desta apostila.

PLAQUETOPENIA: A plaquetopenia (ou trombocitopenia) é bastante comum em

pacientes com leucemia aguda e pode surgir ou piorar nos primeiros dias de
quimioterapia. O risco de sangramento potencialmente fatal aparece quando há
menos de 10.000 plaquetas por mm³ no hemograma. A transfusão de plaquetas está
indicada nos seguintes casos: transfusão terapêutica (sangramento mucoso ou
orgânico, com plaquetometria inferior a 50.000/mm³), e transfusão profilática (todo
paciente com plaquetometria inferior a 10.000/mm³ ou 20.000/mm³ na presença de
febre ou infecção).

ANEMIA: a transfusão de concentrados de hemácia é indicada especialmente nos

pacientes com anemia sintomática. Recomenda-se manter a Hb acima de 8,0 g/dl.
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COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA: este problema é específico da
leucemia promielocítica aguda (M3). O uso do ácido transretinóico (ATRA) é capaz
de controlar a CIVD em cerca de três dias, por reduzir a quantidade de blastos
promielocíticos, havendo, portanto, menor produção de fatores pró-coagulantes.
Durante o sangramento, a transfusão de plaquetas deve ser prescrita para manter
a contagem plaquetária acima de 50.000/mm³ e a de crioprecipitado (rico em
fibrinogênio), para manter o fibrinogênio sérico superior a 100 mg/dl. Alguns
estudos demonstraram benefício com o uso de baixas doses de heparina, 5-10
U/kg/h, em infusão contínua.

LEUCOSTASE: Alguns pacientes com LMA (especialmente os subtipos monocíticos

M4 ou M5) podem apresentar hiperleucocitose à custa de blastos, como mais de
100.000 células por mm³ (mais de 50.000/mm³,para alguns autores). A síndrome da
leucostase é provocada pela formação de plugs de blastos, obstruindo a
microvasculatura. O paciente se apresenta com taquidispnéia, hipoxemia, distúrbios
neurológicos e predisposição à hemorragia. Por aumentar a viscosidade sanguínea,
a transfusão de hemácias pode agravar os sintomas da síndrome e, portanto, deve
ser evitada, se possível, ou pelo menos realizada com infusão bem lenta. A
transfusão de plaquetas deve ser realizada se houver hemorragia, mesmo com
plaquetometria relativamente elevada, visto que a contagem plaquetária
encontra-se superestimada (fragmentos de blastos são contados como plaquetas).
O tratamento da leucostase deve ser feito com a própria quimioterapia para
remissão da LMA, ou com hidroxiureia em altas doses (3 mg/m²/dia, via oral). A
resposta costuma ser muito boa. A leucoaférese é reservada para os casos em que
a quimioterapia não pode ser iniciada de imediato(ex.: hiperuricemia grave,
insuficiência renal).

● SÍNDROME DE LISE TUMORAL:

Pelo aumento do metabolismo do DNA nos blastos hiper proliferativos, é comum a

hiperuricemia em pacientes com LMA, ocorrendo em 50% dos casos. Durante a
quimioterapia, ocorre liberação aguda de ácido úrico pela lise dos blastos, com
risco de síndrome de lise tumoral, uma nefropatia aguda por obstrução intratubular
pelos cristais de ácido úrico. A fim de prevenir esta complicação, todos os pacientes
com leucemia aguda devem receber hidratação venosa e drogas hipouricemiantes
antes do início da quimioterapia. Estas podem ser o tradicional alopurinol (inibidor
da xantina-oxidase, que diminui a síntese de ácido úrico) ou a moderna rasburicase
(urato-oxidase recombinante, que transforma o ácido úrico em alantoína, uma
substância inócua).A QT poderá ser feita com segurança se a uricemia estiver
abaixo de 8 mg/dl e a creatinina sérica abaixo de 1,6 mg/dl. Se ocorrer a síndrome
de lise tumoral, a insuficiência renal oligúrica deve ser tratada com hidratação
venosa e, nos casos mais graves, diálise.