CONFERÊNCIA UCXII – SISTEMA HEMATOLÓGICO

MIELOMA MÚLTIPLO

DEFINIÇÃO E EPIDEMIOLOGIA

É uma neoplasia hematológica caracterizada pela proliferação clonal de plasmócitos malignos no microambiente
da medula óssea associado ao surgimento de proteína monoclonal sérica e/ou urinária e presença de disfunção
de órgãos-alvo.

A causa do Mieloma Múltiplo (MM) ainda não é bem estabelecida. Representa 1% de todos os tipos de câncer e é a
segunda neoplasia hematológica mais prevalente (13%). É mais frequente em alguns grupos familiares e a idade
mediana no diagnóstico entre 65 e 75 anos.

PATOGÊNESE

O desenvolvimento do MM é um processo com várias etapas. Alterações genéticas dos plasmócitos e mudanças no
microambiente da medula óssea favorecem o desenvolvimento tumoral.

O plasmócito neoplásico apresenta uma combinação complexa de alterações genéticas:

• Translocação cromossômica precoce do 14 [MAF t(14;16)];

• Translocação tardia secundárias e mutações genéticas, como anormalidades cariotípicas no MYC, ativação do
NRAS e KRAS, mutações no FGFR3 e TP53, e inativação dos inibidores de ciclina dependentes de cinases
CDKN2A e CDKN2C. Observação: a complexidade cariotípica aumenta durante a progressão do tumor;
• A hipodiploidia está associada com pior prognóstico em comparação à hiperdiploidia.
• Desregulação epigenética, com alterações na expressão do microRNA e modificações na metilação gênica;
• Pode haver ganhos cromossômicos.

Anormalidades genéticas alteram a expressão das moléculas de adesão nos plasmócitos malignos, assim como
resposta aos estímulos de crescimento do microambiente medular. As interações entre as células do MM e as do
microambiente medular ou proteínas da matriz extracelular, que são mediadas por receptores de superfície celular
(como integrinas, caderinas, selectinas e moléculas de adesão celular), aumentam o crescimento do tumor, sobrevida,
migração e resistência a drogas.

A adesão das células do MM às células hematopoéticas e do estroma induz a secreção de citocinas e fatores de
crescimento, incluindo IL-6, VEGF, IGF-1, membros da superfamília dos fatores de necrose tumoral, TGF-b1 e IL-10.
Essas citocinas e fatores de crescimento são produzidos e secretados pelas células do microambiente medular,
incluindo as células do MM, estabelecendo uma regulação autócrina e parácrina.

A adesão das células do MM às proteínas da matriz extracelular (como colágeno, fibronectina, laminina e vitronectina)
induz o aumento das proteínas reguladoras do ciclo celular e antiapoptóticas.

A angiogênese, estimulada por fatores de crescimento do endotélio vascular, também tem um papel importante na
patogênese do MM. A indução de moléculas pró-angiogênicas (ex. VEGF) aumenta a densidade microvascular da
medula óssea e colabora para a estrutura anormal dos vasos tumorais no MM. Observação: a IL-6 é o fator de
crescimento mais potente do MM (a proliferação de células do MM pode ser inibida por anticorpos monoclonais
específicos para IL-6).

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS E DIAGNÓSTICO

Fase de gamopatia monoclonal de significado indeterminado (GMSI) ou de mieloma assintomático: identificada

quando se realiza uma eletroforese de proteínas séricas em uma investigação de rotina e se identifica a presença de
um pico monoclonal. Essa fase pode preceder em vários anos o surgimento das manifestações clínicas.

Fase sintomática: anemia (se deve à proliferação neoplásica na medula óssea, à inibição específica da eritropoese
pelas citocinas do microambiente e à insuficiência renal), fadiga e dores ósseas (+ frequente) são os achados mais
comuns. Outras alterações também podem estar presentes, tais como fraturas patológicas, hipercalcemia (decorrente
da reabsorção óssea), insuficiência renal, infecções de repetição (contribui com cerca de 25% das mortes nos primeiros
seis meses após o diagnóstico), manifestações neurológicas, hiperviscosidade e complicações hemorrágicas.

• Comprometimento renal: o principal fator desencadeante dessa alteração são as cadeias leves monoclonais
filtradas, que se precipitam e provocam uma disfunção tubular, devido à obstrução intratubular por cilindros (“rim
do mieloma”). Hipercalcemia, desidratação, infecção e uso de anti-inflamatórios não esteroides são outros fatores
que podem precipitar ou agravar a insuficiência renal no MM. Amiloidose ocorre em 10 a 15% dos pacientes,
podendo produzir síndrome nefrótica ou insuficiência renal.

EXAMES LABORATORIAIS E RADIOLÓGICOS

A anemia normocítica e normocrômica é o achado mais frequente no MM. A maioria dos pacientes apresenta
produção de proteína M (60% do tipo IgG). A eletroforese e a imunofixação de proteínas devem ser realizadas. A
detecção de cadeias leves livres no soro é mais sensível que a imunofixação, apresentando também a vantagem de
ser um método quantitativo com relação κ/λ alterada. O mielograma demonstra um número de plasmócitos clonais
acima de 10%. A clonalidade deve ser estabelecida pela identificação da proteína M no citoplasma dos plasmócitos
pela coloração de imunoperoxidase ou por imunofiuorêscencia.

O RX simples de esqueleto é o método-padrão para diagnosticar a doença óssea no MM. A Ressonância Nuclear
Magnética (RNM) da coluna e pelve permite avaliar a extensão e o padrão de infiltração da medula óssea (localizado,
difuso, misto), sendo útil também na avaliação da natureza e na extensão de plasmocitomas medulares e
extramedulares. A tomografia computadorizada é altamente sensível na identificação de lesões líricas do esqueleto.
O PET-CT não tem ainda o seu papel claramente definido no MM. Pode ser útil na identificação de plasmocitomas
extramedulares e no estadiamento da doença.

PROGNÓSTICO E ESTADIAMENTO

DURIE E SALMON

Foi o primeiro critério de estadiamento criado, hoje não é mais usado na

prática clínica. O I é doença de baixo risco, II médio risco e III alto risco.

Subclasses: A (função renal normal) e B (doença renal).

SISTEMA DE ESTADIAMENTO INTERNACIONAL

Classificação mais atual.

Quanto mais alta a beta2-M pior o prognóstico e maior chance de doença ser refratária.
No R-ISS foi incrementado alteração citogenética, em estágio I o paciente não pode tê-la, já no estágio III o paciente a
tem (t(4;14), t(14;16) ou del(17p)).

TRATAMENTO

Até a década de 90 o tratamento era feito com Melfalano, Vincristina, Ciclofosfamida, Etoposida, Doxorrubicina e
quimioterapia combinada. Atualmente, o tratamento é baseado na terapia alvo.

Elegível ao Transplante Autólogo de Medula Óssea (até 70 anos e fisicamente apto):

• Indução de remissão;
• Transplante Autólogo de Consolidação;
• Manutenção.

Inelegível ao Transplante Autólogo de Medula Óssea (> 70 anos e fisicamente inapto):

• Indução de remissão;
• Manutenção.

Tratamento do Mieloma Refratário ou Recaída:

• Indução, TMO autólogo (2º transplante) + manutenção;

• Indução, manutenção (não elegível para TMO autólogo).