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DOENA MIELOPROLIFERATIVA

PROF. DIMAS J. CAMPIOLO

DESORDENS DA PROLIFERAO DOS GRANULCITOS


BENIGNO MALIGNO

DESVIO A ESQUERDA REAO LEUCEMODE

DESORDENS MIELOPROLIFERATIVAS

SINDROMES MIELODISPLSICAS

LEUCEMIAS AGUDAS

DOENA MIELOPROLIFERATIVA
DEFINIO: PROLIFERAO CLONAL DE UMA OU DE PROGENITORES HEMATOPOITICO NA MEDULA SSEA E NO MEIO EXTRACELULAR.
Pode originar da: CELULA TRONCO
TOTIPOTENTE, NO ORIENTATA

CELLULA TRONCO
MULTIPOTENTE, ORIENTATA NO SETOR MIELOIDE

PRINCIPAIS CARATERSTICAS BIOLGICAS E PATOGENICAS DAS DOENAS MIELOPROLIFERATIVAS


PROLIFERAO: PARCIALMENTE CONTROLADA COM DIFERENCIAO MATURAO: NORMAL ACUMULO DE BLASTOS: IRRELEVANTE PRODUO DE ERITRCITOS GRANULCITOS E PLAQUETAS: AUMENTADA CLINICA: SECUNDRIA A EXPANSO DO TECIDO MIELIDE (ESPLENOMEGALIA E HEPATOMEGALIA), E DE CLULA MADURA (ERITROCITOSE, TROMBOCITOSE E LEUCOCITOSE

DOENA MIELOPROLIFERATIVA
CLASSIFICAO DAS DESORDENS MIELOPROLIFERATIVAS POR PREDOMINNCIA DO TIPO CELULAR
CELULA ENVOLVIDA ERITRIDE MIELIDE MEGACARICITO FIBROBLASTO DESORDE MIELOPROLIFERATIVO POLICITEMIA VERA LEUCEMIA MIELIDE CRNICA TROMBOCITEMIA ESSENCIAL MIELOFIBROSE

Policemia Vera
POLICITEMIAS: o aumento na concentrao de hemcias no sangue (hematcrito pode chegar acima de 60%). Ocorre por aumento da massa eritrocitria (absoluta ou verdadeira) ou reduo do volume plasmtico (relativa).

Eritrocitoses Relativas
Desidratao Vmitos Teraputica diurtica Privao de gua Queimaduras Diarria Monxido de carbono ligado ao heme Intoxicao Fumantes Stress, obesidade e hipertenso

Eritrocitoses Primrias
POLICITEMIA VERA Definio: Doena mieloproliferativa, caracterizada pela proliferao clonal de um ou mais componentes hematopoiticos na medula ssea. Se caracteriza pela proliferao exagerada de precursores eritrides na M.O. Ocorre elevao dos componentes da srie vermelha, srie branca e plaquetas. Incidncia: Ocorre igualmente entre homens mulheres e em pessoas acima de 50 anos . e

Policitemia Vera
Quadro Clnico:
A hiperviscosidade, hipervolemia e hipermetabolismo, causam os sintomas tpicos da doena: Dores de cabea. Pruridos. Dispnia. Aparncia pletrica ou rubra. Esplenomegalia em 2/3 dos doentes. Hemorragias (gastrointestinal, uterina, cerebral). Tromboses arteriais ou venosas. Hipertenso. Gota.

Policitemia Vera

Aparncia pletrica ou rubra.

Policitemia Vera
Diagnstico Laboratorial
Elevao de eritrcitos, hemoglobina e hematcrito com hiperviscosidade do sangue. Leucocitose com neutrofilia absoluta em 50% dos casos. Basofilia em dois teros dos casos. Trombocitemia ou elevao de plaquetas em 50% dos casos. Fosfatase alcalina dos neutrfilos acima do normal. Elevao da Vit. B12 srica e da sua capacidade de ligao. Medula ssea proeminentes. hipercelular com megacaricitos

Policitemia Vera

Elevao de eritrcitos

Policitemia Vera

Medula ssea hipercelular

Policitemia Vera
HISTRIA NATURAL DA DOENA

O curso e prognstico dos doentes com policitemia vera inclui com certa freqncia a trombose, hemorragia e acidentes vasculares como causas constantes de morte.
O aumento da viscosidade, estase vascular e nveis elevados de plaquetas podem contribuir para a trombose. A destruio vascular, infarto de pequenos vasos e defeitos funcionais de plaquetas causam as hemorragias. A sobrevida mdia de 10-16 anos aps o incio da doena pode sofrer interferncias na sua evoluo, uma vez que 10% dos casos de policitemia vera se transformam em leucemia mielide aguda e 30% em mielofibrose.

Eritrocitoses Secundrias

Eritrocitoses Secundrias
Aumento Compensatrio da Eritropoietina Altitudes elevadas (> 3.000 metros). Doenas cardiovasculares, especialmente com cianose Doenas pulmonares e hipoventilao alveolar. Hemoglobinas anormais com afinidade elevada ao O2 . Fumantes crnicos. Elevao Anormal da Eritropoietina Doenas renais (hidronefrose, desequilbrio vascular, cistos e cncer). Fibromioma macio no tero. Carcinoma hepatocelular. Hemangioblastoma cerebelar.

TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
DEFINIO
Doena clonal, caracterizada por uma megacarioctica e de trombocitose perifrico. hiperplasia

TROMBOCITEMIA ESSENCIAL ETIOPATOGENIA


Proliferao incontrolada, clonal da clula tronco totipotente com prevalencia diferenciao megacariocitaria Hipersensibilidade da CFU-Meg a fatores de crescimento (citocinas), dando vantagem de proliferao sobre outras clulas normais.

TROMBOCITEMIA ESSENCIAL

EPIDEMIOLOGIA
IDADE: Entre 40 e 60 anos e entre 20 e 30 anos

SEXO: Predominantemente em mulheres


INCIDENCIA: Rara

TROMBOCITEMIA ESSENCIAL (TE)


SANGUE PERIFERICO

-PLAQUETAS : > 600 x 109/L podendo atingir cifras de 100 a 5000 x 109/L.

-ESFREGAO PERIFERICO: Agregao plaquetria, plaquetas gigante e bizarras. Fragmentos de megacaricitos e megacaricitos granulados.

-LEUCOGRAMA: Aproximadamene 50% dos casos com discret leucocitose com pequeno percentual de nielcitos e metamielcitos; modesta basofilia.

-ERITROGRAMA: Anemia (se presente) microcitica e hipocromica hipossideremica (por perdas sanguneas, sobretud gastrointestinal)

MEDULA SSEA
-Marcada hiperplasia megacariocitrias. -Megacaricitos de grande dimenso, atipicos e organizados em clusters . -Serie mielide e eritride hiperplsica (pode ser confundido com PV).

TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
CITOQUMICA

FOSFATASI ALCALINA LEUCOCITARIA:


-Score normal ou aumentado -BIOQUMICA -LDH: Normal ou elevado

-cido rico: Normal o elevado


-Fosfatase cida: Normal ou elevado

TROMBOCITEMIA ESSENCIAL
TESTES DA HEMOSTASIA

Sao realizados em casos de hemorragias ou coagulopatias. CITOGENTICA


Cariotipo generalmente normal

TROMBOCITOSE SECUNDRIA (TS)


Condies de trombocitose transitria (reativa) Esplenectomia ou agenesia esplnica Neoplasias (sobretudo pulmonar) Interveno cirrgica Doena renal crnica Fase ps-hemorrgica Deficincia de ferro Infeces Anemia hemoltica LMC e PV Doenas inflamatrias crnicas.

CRITERIO PARA O DIAGNSTICO DA TE


Plaquetose : > 600 X 109/l

Hb normal e massa esritrocitaria normal


Ausencia do Cromossoma Philadelphia Hiperplasia megacariocitria Ausencia de fibrose medular Reao leucoeritroblstica

Esplenomegalia
Ausencia de outras causas de trombocitose

PRINCIPALI CARATTERISTICHE DI LABORATORIO DI TE E TS

TE Progressivo de plaquetas Trombose/Hemorragia Esplenomegalia Fibrose medular Cluster megacarioctico (medula ssea) Anomalidade citogentica Aumento da PCR e IL-6 + + + + + +/-

TS +

ASPCTOS CLNICOS
Pode ser assintomtico em 20% dos pacientes, com diagnstico casual.

Manifestao trombtica: pode ser venosa e arterial em 1/3 dos pacientes e pode levar a complicaes como choque, priapismo, gangrena nas pernas e infarto esplnico
Manifestao Hemorrgica: Sangramento do trato gastrointestinal, renal e membranas mucoides . Manifestaes neurolgicas: : cefalia, parestesia, vertigens entre outras. Esplenomegalia : ocorre em 60% dos pacientes Hepatomegalia: ocorre em 40% dos pacientes

DIAGNSTICO DIFERENCIAL DAS OUTRAS SMP


PV : Massa eritrocitaria aumentada, plaquetas de grau menor que a TE.
MIELOFIBROSE IDIOPATICA: Quadro medular com fibrose difusa e clusters de megacariocitos. LMC :Hiperplasia granulocitaria com hiperplasia trilinear. positividade para o cromossoma Philadelphia.

EVOLUO
TROMBOCITEMIA ESSENCIAL METAPLASIA MIELIDE (Morte) LEUCEMIA AGUDA

Trombose, Hemorragia

PROGNSTICO DA TROMBOCITEMIA ESSENCIAL 50% sobrevivem por 5 anos O prognstico melhor em paciente jovens

TERAPIA DA TROMBOCITEMIA ESSENCIAL


hidroxiuria -interferon Radioterapia ou quimioterapia Eferese plaquetria

Aspirina
Anticoagulantes

MIELOFIBROSE IDIOPTICA COM METAPLASIA MIELIDE (MMM)


DEFINIO: Sndrome mieloproliferativa crnica considerada uma desordem clonal hematopotica da stem cell. SINNIMOS:

Metaplasia mielide agnognica Mielose aleucemica Mielofibrose primria Mieloesclerose Anemia leucoeritroblstica Esplenomegalia mielotsica

MIELOFIBROSE IDIOPTICA
CARACTERSTICAS:
Fibrose medular Hematopoies extramedular

Presena de elementos imaturos no sangue perifrico da linha granuloctica e eritroctica (reao leucoeritrobstica)
Esplenomegalia

Metaplasia mieloide esplenoheptica).

(prevalentemente

MIELOFIBROSE

PATOGENESE

HIPERSENSIBILIDADE DOS PRECURSORES GRANULOCTICOS E MAGACARIOCTICOS A FATORES DE CRESCIMENTO.

FISIOPATOLOGIA DA MIELOFIBROSE IDIOPTICA COM METAPLASIA MIELIDE (MMM) A stem cell CFU-GEMM, parece ser afetada com maior freqncia, envolvendo uma , duas ou as tres linhagens (granuloctica, eritroctica e megacarioctica) Os PDGF so os grandes responsveis pela estimulao do crescimento e proliferao de fibroblastos

O PDGF no estimulam a sntese de colgeno, laminina e fibronectina que so estimulados por outros fatores de crescimento como -TGF

DIAGNSTICO LABORATORIAL
ANEMIAS: Normocitica e normocromica: ocorre por: - Insuficientica medular ou eritropoiese ineficaz -Expanso do volume plasmtico -Sequestro esplnico Macrocitica e normocromica occore por:

-Consumo de folatos por aumento da utilizao


Anemia hemoltica ocorre por: - Hiperesplenismo

ESFREGAO DO SANGUE PERIFRICO


Anisocitose e poiquilocitose Numerosos dacricitos

Presena de reao leucoeritroblastica ( 1 a 5% de blastos e presena de eritroblastos orto e policomticos) Presena de pontilhado basfilo
Leucocitose ou leucopenia Desvio a esquerda em clulas granulocticas

Trombocitose ou trombocitopenia (plaquetas bizarras e gigantes e presena de micromegacaricitos)

MEDULA SSEA
ASPIRADO : puno seca de difcil penetrao devido a fibrose medular. BOM : fase inicial Hiperplasia mieloide e megacariocitria

Aumento de fibras reticulinas dilatando os sinusides na fase inicial


Presena de colgeno do tipo III em fase mais tardia

Morfologia dos megacaricitos: macromicromegacariocitos, nucleo exposto, anomala lobularizao nuclear

CITOQUMICA
FOSFATASE ALCALINA LEUCOCITARIA

SCORE
NORMAL OU AUMENTADO

EXAMES BIOQUMICOS
LDH: Pode estar elevado ACIDO URICO: Pode estar elevado COBALAMINA: Pode estar ligeiramente elevado mas usualmente normal. BILIRRUBINAS: Aumenta na eritropoiese ineficaz

CITOGENETICA

Ausencia do cromossoma Philadelphia


FASE CRONICA: anomalia citogentica 30-75% dos casos significato prognostico: no bem definido sobrevida menor (?) ANOMALIA CITOGENTICA MAIS FREQUENTE: (75% dessas anomalia s esto presentes na fase crnica da MF). Deleo do brao longo do cromossoma 13 Deleo (20q) Parcial trissomia do brao longo do cromossoma 1 Perda completa ou parcial do cromossoma 5 e 7

MIELOFIBROSE IDIOPTICA
CITOGENTICA FASE DE EVOLUO LEUCEMICA
ANOMALIA CITOGENTICA 90%
TRISSOMIA 8

MIELOFIBROSE IDIOPTICA

PROGNSTICO Sobrevida de 4 a 5 anos aps diagnstico


LEUCEMIA AGUDA (10-15%) MORTE (Trombose, Hemorragia)

MIELOFIBROSE IDIOPTICA

Tratamento:
corticosteride e andrgenos transfuses sanguneas acido flico

espenomegalia quando a anemia esta descontrolada


agentes citotxicos (hidroxiuria)

irradiao esplenica
alopurinol

LEUCEMIA MIELIDE CRNICA

Leucemia Milide Crnica


CONCEITO: Doena clonal com proliferao de clulas mielides granulocticas cujo mantm sua capacidade de diferenciao. INCIDNCIA
IDADE: Entre 30 e 50 anos

SEXO: Masculino
RAA: Branca

Leucemia Milide Crnica


ETIOPATOGENIA
ANORMALIDADE CROMOSSMICA

Cromossomo Ph1 - translocao entre o cromossomo 22 e o cromossomo 09 das clulas mielides, em 95 % dos casos de LMC.

Leucemia Milide Crnica

Leucemia Milide Crnica


VARIANTES CLNICAS
LMC tpica: Ph1 positivo. LMC atpica: Ph1 negativo. LMC na infncia. LMC associada a mielofibrose.

Leucemia Milide Crnica


VARIANTES MORFOLGICAS
LMC eosinoflica. LMC basoflica. Leucemia Monoctica crnica ou Mielomonoctica Crnica (mielodisplasia pr-leucmica). LMC neutroflica crnica.

Leucemia Milide Crnica


QUADRO CLNICO

Na maioria das LMC o diagnstico sempre feito quando a doena j se encontra definida do ponto de vista patognico e hematolgico. Tem evoluo clnica e patognica lenta, mas progressiva. O sinal clnico comum a quase todas as variantes a hepatoesplenomegalia.

QUADRO CLNICO
Somente com a evoluo da doena que se agrava o quadro, com presena de fraqueza, emagrecimento, hemorragias, febre e outras complicaes fisiopatolgicas das leucemias agudas.

QUADRO CLNICO

Infiltrados nodulares na pele

Corte histolgico da leso.

QUADRO CLNICO
Entre os quadros clnicos das variantes a maior influncia exercida pela falta de aberrao cromossmica (cromossomo Ph1) Negativo e LMC da infncia so a de pior prognstico e pouca resposta teraputica. O quadro clnico evolui para uma fase aguda semelhante s leucemias agudas. So descritas 3 fases da LMC (fase crnica, fase de acelerao e fase de agudizao).

Leucemia Milide Crnica


FASE CRNICA

Assintomtica, diagnosticada muitas vezes por ocasio de exames de rotina ou de check - up quando o hemograma exibe leucocitose, desvio esquerda acentuados sem sinais de infeco ou outras patologias que justifiquem essas alteraes da srie branca.

Leucemia Milide Crnica


FASE DE ACELERAO

Antecede a fase final ou aguda (fase blstica). A resposta a teraputica menor, refratria, coincidindo com o aumento de clulas mais jovens sem maturao, tanto na medula ssea quanto no sangue perifrico.

Leucemia Milide Crnica


FASE AGUDA OU CRISE BLSTICA

Hematologicamente h aumento e at predominncia de blastos sobre as clulas maduras devido ao bloqueio na maturao. Conseqentemente, acentuase a anemia. H manifestaes hemorrgicas (plaquetopenia) e febre principalmente em decorrncia de infeces (neutropenia).

Leucemia Milide Crnica


FASE AGUDA OU CRISE BLSTICA

Leucemia Milide Crnica


QUADRO LABORATORIAL
HEMOGRAMA
SRIE VERMELHA

varivel a queda de Hb que se acentua com a evoluo das fases clnica.

QUADRO LABORATORIAL
SRIE BRANCA
Leucocitose - Varia de 15.000 a 50.000 leuccitos por microlitro na fase inicial, aumentando com a evoluo clnica e atingindo cifras de at 800.000 a 1.000.000de leuccitos circulantes. H predominncia de clulas maduras, bastonetes e segmentados com DE (no escalonado) at a fase de mieloblastos. O quadro leucocitrio deve ser diferenciado das reaes leucemides.

QUADRO LABORATORIAL
Alm da neutrofilia e DE h
eosinofilia e basofilia constantes. Quando predominam eosinfilos e basfilos com precursores desses elementos no sangue perifrico temos as variantes morfolgicas como a LMC eosinoflica e basoflica, respectivamente. Essas variantes so indicaes de pior prognstico clnico.

QUADRO LABORATORIAL
Variante LMC Monoctica Crnica:
Tambm classificada no grupo das mielodisplasias ou pr-leucemias, caracteriza-se pela presena marcante de moncitos com polimorfismo nuclear (leucemia mielomonoctica crnica).

QUADRO LABORATORIAL
A fase clnica da agudizao
Corresponde a predominncia de blastos tanto no sangue perifrico como na medula, com caractersticas mielides (mieloblastos ou pr-mielcitos). No decorrer dessa fase, surgem clones diferenciados, tanto para linhagem mielide como para linfide.

Os blastos linfides podem predominar sobre os mielides em decorrncia de novas aberraes cromossmicas (leucemia bifenotpica mista).

QUADRO LABORATORIAL

Transformao linfoblstica na LMC

LEUCEMIA MIELIDE CRNICA

Sangue perifrico de LMC

LEUCEMIA MIELIDE CRNICA

Sangue perifrico de LMC

LEUCEMIA MIELIDE CRNICA

Sangue perifrico de LMC

LEUCEMIA MIELIDE CRNICA

Crise Blstica

LEUCEMIA MIELIDE CRNICA

Crise Blstica

QUADRO LABORATORIAL
PLAQUETAS Geralmente h aumento do nmero de plaquetas, de 500.000 a 800.000, podendo atingir uma plaquetose de at 1.000.000 por microlitro. A diminuio do nmero de plaquetas pode coincidir com o agravamento do quadro clnico embora possa ocorrer o contrrio quando aps uma fase de remisso vem aumentar as plaquetas, acompanhando o aumento de blastos no sangue perifrico (crise blstica), um sinal de mau prognstico.

QUADRO LABORATORIAL
MIELOGRAMA Sempre indispensvel, seja para confirmar o diagnstico j firmado pelo leucograma, seja para avaliar o grau de celularidade e maturao mielide, ou ainda, para acompanhar as fases evolutivas clnicas.

QUADRO LABORATORIAL
CITOQUMICA
A reao da fosfatase alcalina muito til quando h dvida do carter maligno em caso de DE com neutrofilia sem definio, pois pode confundir-se com reao leucemide. Na LMC essa enzima muito baixa ou ausente no citoplasma dos granulcitos e elevada na reao leucemide.

QUADRO LABORATORIAL
DOSAGENS BIOQUMICAS H aumento de cido rico, LDH, transcobalamina e vitamina B12.

Tofos gotosos

QUADRO LABORATORIAL
CITOGENTICA
O estudo do caritipo indispensvel para avaliar o prognstico da doena. A presena ou ausncia do cromossoma Ph1 e outras anormalidades como trissomias influenciam na evoluo da doena.

QUADRO LABORATORIAL
BIPSIA DA MEDULA SSEA
Embora o mielograma seja suficiente para o diagnstico e avaliao, o estudo da estrutura geral panormica do tecido mielide possibilita detectar a fibrose ou mielofibrose que pode estar associada ao processo granulocitopoitico.

Com o estudo histolgico tambm e possvel separar duas formas de LMC: A granuloctica, com tendncia maior de agudizao e a uma forma mista granuloctica + megacarioctica, na qual h hiperplasia mais intensa de megacaricitos, evoluindo para mielofibrose.

Leucemia Milide Crnica


PROGNSTICO - SINAIS OU FATORES DE RISCO PARA UM MAU PROGNSTICO
SINAIS CLNICOS - Idade abaixo de 20 anos e acima de 60 anos.

- Hepatoesplenomegalia remisso.

volumosa

aps

perodo

de

- Queda do estado geral (fraqueza, emagrecimento).

- Manifestaes hemorrgicas.
- Febre. - Dor ssea.

Leucemia Milide Crnica


SINAIS CITO-HEMATOLGICOS
- Ausncia do cromossomo Ph1.

- Cromossomo Ph1 associado a outras complicaes hematolgicas.


- Aumento relativo e/ou absoluto de clulas mais jovens precursoras (mielcitos, pr- mielcitos, mieloblastos).

- Trombocitopenia.
- Queda da Hb. - Nmero elevado, acima de 100.000 leuccitos, principalmente com aumento de elementos blsticos. - Aumento (acima de 15%) de basfilos ou de eosinfilos no sangue perifrico.

- Aumento da displasia celular.

FATORES DIFERENCIAIS DAS DOENAS MIELOPROLIFERATIVAS


PARAMETROS
HEMATOCRITO LEUCCITOS

LMC
N OU

MMM
OU

PV
N OU

TE
N OU N OU

PLAQUETAS

OU

N, ,
N, ,

( - ) OU N OU

GRANULCITOS IMATUROS

RARO N OU

FOSF. ALCALINA LEUCOCITRIA

CROMOSSOMA PILADLPHIA

(+)

(-)

(-)

(-)

TAMANHO DO BAO

N OU
( - ) OU

( - ) OU

N OU
( - ) OU

FIBROSE NA M.O

Abreviaes: N= normal; (-)= ausente; (+)= presente; = diminudo; = aumentado

CLULA TRONCO TOTIPOTENTE

CELULA TRONCO MULTIPOTENTE

CLULA PROGENITORA COMISSIONADA

LMC

PV

TE

MF LEUCEMIAS AGUDAS

INTERAO E EVOLUO DAS DOENAS MIELOPROLIFERATIVAS

STEM CELL (MO)


ANORMALIDADES ADQUIIDAS
PRINCIPAL PROLIFERAO CELULAR

PRECURSORES GRANULOCITICOS

PRECURSORE ERITRIDES

MEGACARIOCITOS

FIBROSE REATIVA

ENTIDADE CLNICA

LMC
70%

PV
10%

TE
30% 10%

MF

LMA