Rani Ralph Segunda-feira, 08 de maio de 2006. Bases da resposta imune Resposta inata.

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Resposta imune: - defende o organismo de alguma coisa que possa gerar dano ou doena. - permite que se compreenda o meio e que a ele se adapte, sabendo definir quem patognico e quem no . Ex: bactrias da flora intestinal que no causam problema nenhum ao indivduo. - vigilncia tumoral. Tumor: quando a clula perde a capacidade de regular seu ciclo temporal. A clula se imortaliza. Ou seja, a vigilncia tumoral impede que clulas modificadas geneticamente gerem tumor. Ela elimina as clulas potencialmente tumorais. Imunizao passiva: Injeta-se veneno/antgeno no cavalo. Este passa por determinado perodo desenvolvendo anticorpos contra o veneno. Retira o anticorpo do cavalo e processa para ser usado em humanos. O indivduo picado por uma cobra, por exemplo, no tem tempo hbil de responder imunologicamente. (requer 10 a 15 dias normalmente). Ento, utiliza-se o anticorpo para evitar que o veneno cause danos s clulas dos indivduos. Voc j fornece a resposta (anticorpo) pronta ao indivduo. O indivduo no mantm a resposta. Imunizao ativa: Fornece ao indivduo um antgeno (protena do patgeno, membrana bacteriana, cpsula do vrus). O indivduo responde com uma resposta imune longa, de memria. O indivduo apresenta uma resposta imunolgica de memria. A imunizao ativa o processo infeccioso: o indivduo infectado por determinado patgeno. A vacina o melhor conceito de imunologia, o que realmente define a resposta imunolgica. Vacina: Preparado de um antgeno e fornece ao indivduo para que ele desenvolva uma resposta imune adequada. Especificidade e memria imunolgica do Sistema Imunolgico a favor da proteo de indivduos e populaes. Ex: A partir do momento em que foi criada uma vacina para varola os casos foram diminuindo e por volta de 1979/1980 a doena foi considerada erradicada. Os casos de poliomielite tambm diminuram muito devido vacinao. Componentes do Sistema Imune - rgos linfides; - Clulas inflamatrias: mononucleares e polimorfonucleares. Ambas so clulas sanguneas produzidas pela medula ssea e que participam ativamente da resposta imunitria. Os linfcitos B e T (mononucleares) participam da resposta especfica. - Linfcitos B e T: geram memria imunolgica. Participam da segunda resposta imunolgica chamada de resposta especfica. A primeira resposta imunolgica chamada de resposta inata ou inespecfica. Resposta inata (sem participao de linfcitos B e T) Resposta especfica. - Fatores humorais: anticorpos e protenas do complemento. - Mediadores inflamatrios: citocinas, mediadores lipdicos e quimiocinas. A inflamao foi o meio que o organismo encontrou para responder agresso e por isso ao tomar antiinflamatrio podese estar facilitando a proliferao do patgeno. A inflamao tenta conter a agresso. Ela caracterizada por quatro sinais cardinais: + Rubor: no local ocorre vasodilatao, ou seja, o fluxo sanguneo aumenta. + Calor: tambm causada pela vasodilatao. + Tumor; + Dor. O macrfago praticamente inicia a resposta imunolgica. Quando no existe patgeno o macrfago fica no tecido conjuntivo limpando o ambiente. No momento em que o macrfago fagocita o organismo e o compartimenta ele sofre um processo de pr-ativao e passa a ser uma clula inflamatria.

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O plasma passa entre as clulas do endotlio. Entretanto, as clulas sanguneas no se difundem com essa facilidade. Aps a fagocitose, ento, o macrfago comea a liberar os mediadores inflamatrios (citocinas) que vo gerar o incio da inflamao. Estes mediadores agem principalmente sobre os vasos sanguneos. As clulas imunolgicas (leuccitos) esto circulando no sangue e as citocinas promovem alterao nos vasos sanguneos aumentando sua permeabilidade e facilitando a diapedese. H um aumento da difuso do plasma para o tecido que gera edema. A dor acontece porque o edema, o aumento do volume, comprime as terminaes nervosas. Alm da presso gerada pelo edema a dor tambm causada por mediadores inflamatrios liberados pelos macrfagos. O antiinflamatrio impede que a resposta imune cresa muito. Ou seja, controla a inflamao, mas no a infeco. O ideal tomar antiinflamatrio associado com um antibitico. Alm de participar da defesa do organismo o sistema imune responde pela: - rejeio de um rgo: realizada pelo sistema imune que o reconhece como algo estranho. - auto-imunidade: a resposta imune se voltando contra o que prprio. Causada por alguma infeco ou alguma modificao gentica. Ex. diabetes mellitus insulino-dependente, lupus eritematoso sistmico, vitiligo e esclerose mltipla. - alergia: normalmente a alergia ocorre contra algo que provavelmente no causaria problema nenhum. Resposta de hipersensibilidade. Conceitos de imunidade: Patgeno: microorganismo que efetivamente causa doena, gera processo patolgico. Eptopos antignicos: fragmentos do patgeno que estimulam o aparecimento da resposta imune. Pode ser uma protena, lipdio, carboidrato, DNA ou RNA. Imunidade inata: o patgeno entra no organismo e este no possui resposta programada contra o patgeno. O macrfago trabalha na resposta inata. (inespecfica) Imunidade especfica ou adaptativa: Comea em torno de 8 a 10 dias depois da infeco. Conta com a participao dos linfcitos B e T. O macrfago fagocita a bactria ou um vrus. De outro modo, o macrfago responde a diversos microorganismos. Os linfcitos B e T so especficos: o linfcito B que reconhece uma protena viral s produz anticorpos contra aquela protena viral. A resposta especfica muito mais eficiente e tambm gera memria imunolgica. Anticorpos: protenas plasmticas solveis que se difundem por todo corpo e que so geradas a partir da resposta especfica pelos linfcitos B. Tipos celulares do sistema imune: Todas as clulas das respostas inata e especfica vm da medula ssea. O progenitor pluripotente se compremete com a linhagem mielide (gera as clulas da resposta inata, eritrcitos e plaquetas) e com a linhagem linfide (linfcitos B e T). Os linfcitos B nascem e amadurece na medula. O linfcito T nasce na medula e amadurece (diferencia) no timo. Resposta inata conta com os tipos celulares: - Macrfago: uma clula residente. Seu progenitor inicial, aquela clula que vem da MOV, o moncito macrfago circulante.

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- Clulas dendrticas: terminam seu processo de diferenciao no tecido e permanecem l fagocitando. - Neutrfilos: clulas recirculantes. So as primeiras clulas a chegar no tecido depois do macrfago ou clulas dendrticas liberarem os mediadores. - Basfilos: mais da resposta especfica. - Eosinfilos: mais da resposta especfica. Nos grnulos dos granulcitos (neutrfilos, basfilos e eosinfilos) existe um acmulo de substncias microbicidas que vo ser liberadas no momento que entram em contato com o patgeno. Dependendo do tipo da resposta imune/estmulo h aumento de determinado tipo celular: - Na infeco por helmintos h grande quantidade de eosinfilos e basfilos circulantes. - A eosinofilia caracterstica de processos alrgicos. - A infeco bacteriana leva neutrofilia. Mononucleares/Polimorfos Primeira linha de defesa / Resposta inata Fagocitose / Liberao de mediadores inflamatrios / Clulas NK Linfcitos Resposta especfica/adaptativa Liberao de mediadores inflamatrios Recrutamento de clulas inflamatrias Produo Ac Memria Imune. O macrfago digere o antgeno atravs dos lisossomos. A partcula fragmentada pelo macrfago migra com uma molcula chamada MHC para a membrana para ser apresentada ao linfcito T. O macrfago iniciou a resposta inespecfica. O sistema linftico retira os dejetos/antgenos/excesso de lquido/protenas degradadas/macrfago do tecido e direciona para os rgos linfticos. Desse modo, o macrfago realiza diapedese para o vaso linftico e depois para o rgo linfide. No linfonodo o macrfago entra em contato com linfcitos T e apresenta o processo infeccioso. Para que o linfcito T reconhea o patgeno/antgeno ele precisa de uma clula apresentadora de antgeno (macrfago e clulas dendrticas e em alguns casos neutrfilos). H ento UMA clula T especfica para UM antgeno. Esta clula entra em proliferao. (expanso clonal). Ou seja, de uma clula T antgeno especfica h aparecimento de vrias clulas T. Inicia-se a resposta especfica. Algumas clulas T voltam para o tecido para coordenar a resposta inflamatria e outras se diferenciam em clulas T de memria. As duas clulas T mais importantes so: - TCD4: + Efetivamente controla a resposta imunitria; + Estimula Linfcitos B a produzir anticorpos; + Estimula clulas inflamatrias como os macrfagos a produzir mais mediadores e toxinas; + Estimula o LTCD8 na resposta a vrus. + O LTCD4 controla a resposta imunitria atravs da liberao de citocinas diferentes. - TCD8: A resposta imune especfica coordenada pelo linfcito T CD4. O macrfago ao apresentar o eptopo ao linfcito T no linfonodo gera a determinao de qual clula dever ser estimulada: por exemplo, vermes estimulariam eosinfilos. - O linfcito T precisa reconhecer o antgeno fragmentado. - O linfcito B pode reconhecer o antgeno intacto. O alvo do HIV o linfcito T e isso gera a imunodeficincia. Por isso o indivduo comea a ter sarcoma de kaposi, candidase e doenas que normalmente j tnhamos memria imunolgica. O HIV tem afinidade por clula T de memria.

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O ascaris um microorganismo extracelular. Desse modo para patgenos extracelulares, que no podem ser fagocitados ou que preferencialmente ficam fora das clulas, a principalmente resposta imunolgica a liberao de anticorpos. Os anticorpos permitem o contato com eosinfilos que liberam seus grnulos com toxinas que tentam liquidar o ascaris. OBS: MHC= glicoprotena de superfcie que tem afinidade pelo antgeno. O antgeno no transitaria sozinho na clula por ser uma partcula estranha. Sistema linftico e rgos linfides A partir do tecido com processo inflamatrio h migrao dos macrfagos. rgos linfides: - Primrios: MOV (produtor de clulas imunolgicas) e timo (porque a real origem de linfcitos T); - Secundrios: Linfonodos, placas de peyer na regio intestinal, tonsilas, adenide e bao. Onde a resposta imune especfica comea a se estruturar. Nos linfonodos so encontradas as clulas apresentadoras de antgenos migrando a partir dos tecidos e linfcitos T e B (recirculantes). Linfonodos: A clula sempre chega pelo linftico. Possui zona germinativa de clulas B e zona apresentadora de antgeno (zona de clulas T). Os linfcitos deixam o linfonodo pelo vaso linftico eferente independente de terem sido ativados ou no e retornam para o sangue atravs do ducto torcico. Se ele foi ativado (encontrou o antgeno) ele vai para o sangue e se direciona para o tecido. Se ele no for ativado continua circulando no sangue. Bao: Polpa branca: parte efetivamente linfide do bao. Possui zona de clulas T prxima da zona de clulas B para sua estimulao e posterior produo de anticorpos. No bao existe um sistema fagoctico (muitos macrfagos juntos) enorme porque l ocorre purificao do sangue. Ocorre retirada de LT em apoptose, hemcias degradadas, plaquetas inutilizadas, macrfagos senescente. Placas de peyer: Possui zona de clula T e zona de clula B. O intestino por ser conter mucosa grandemente infectado. (regio de troca que possui camada fina camada de clulas, local mido e com temperatura alta). Clula M: utilizada por muitos patgenos para infectar o organismo por no produzir muito muco. Esta clula facilmente infectada. Quando o organismo percebeu que estas clulas eram facilmente infectadas comeou a produzir placas de peyer prximas s clulas M. Ento, aps infectar a clula M o patgeno vai direto para o rgo linfide secundrio (placa de peyer). O antgeno intacto sempre vai ser reconhecido pela clula B. O antgeno processo sempre vai ser reconhecido pela clula T. Fatores humorais da resposta imune: Produtos derivados das clulas encontrados no plasma sanguneo. - Anticorpos; - Citocinas; - Quimiocinas: - Sistemas de complemento: se inserem na membrana do patgeno e promovem sua lise; - Mediadores lipdicos (PGs e leucotrienos): vasodilatao. - Aminas vasoativas (histamina). Anticorpo: Trata-se de uma glicoprotena produzida por linfcitos B. O linfcito B entra em contato com o antgeno e na presena do linfcito T estimulado a se diferenciar em plasmcito (secretor de Ac).

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O Ac age como ponte na resposta imune, no age sobre o patgeno precisando ser reconhecido por clulas imunitrias: Bactrias Capsuladas (BC) no conseguem ser fagocitadas por macrfagos apesar destes se ligarem a elas. O anticorpo se liga na superfcie da bactria e a partir da o macrfago consegue reconhecer e fagocitar a BC. O macrfago no fagocita BC sem Ac, mas pode estar fagocitando as substncias por elas liberadas. - Outra funo dos anticorpos a neutralizao: deste modo os anticorpos se ligam ao patgeno ou as suas toxinas antes deles infectarem as clulas hospedeiras porque do contrrio elas tambm morreriam durante a destruio do antgeno. - Opsonizao: Liga-se na superfcie do patgeno e estimula a fagocitose (para que o macrfago fagocite). Citocinas e quimiocinas: Expanso Clonal: A proliferao inicial dos linfcitos T quando estes esto em contato com as clulas apresentadoras de antgeno no linfonodo tambm estimulada pelas citocinas e quimiocinas. Muitas citocinas agem diretamente na MOV estimulando a proliferao e diferenciao de clulas especficas (eosinfilos, eritrcitos, etc): fatores de crescimento. Ao: Clula reconhece o patgeno para poder responder. As citocinas produzidas pelos macrfagos no incio da resposta imune vo atuar sobre o endotlio aumentando o espao interendotelial. O sinal tem que chegar ao ncleo. A clula endotelial possui receptores para citocinas. Estes receptores so ativados e na poro intracelular apresentam enzimas que vo ativando vrias outras protenas at ativarem fatores de transcrio. Este se liga a um gene especfico para que ele possa ser transcrito e traduzido produzindo a protena especfica desejada. Sistema complemento: Insere-se na superfcie do patgeno. So 9 molculas proticas (de C1 a C9). Parte produzida por macrfagos e parte pelo fgado. - Opsonizao: algumas protenas podem ser reconhecidas pelos macrfagos facilitando a fagocitose como o anticorpo. - Poro: outras protenas perfuram a membrana e geram um desequilbrio hidroeletroltico. Em ambos os casos a clula morre. Segunda-feira, 15 de maio de 2006. Resposta Inata inespecfica porque o mesmo macrfago que responde a um vrus responde a antgeno derivado de bactrias, entre outros. Domina o incio de um processo infeccioso contendo a difuso dos patgenos. Componentes da resposta inata: - Barreiras epiteliais (defensina, linfcitos intraepiteliais): visam eliminao do micrbio. - Clulas efetoras recirculantes (neutrfilos, macrfagos e clulas NK com resposta citotxica principalmente a vrus. Ligam-se clula infectada, reconhecem-na como infectada e a eliminam): visam fagocitose, morte dos patgenos e secreo de citocinas. Tambm h as clulas dendrticas que atuam como fagcitos. - Protenas circulantes (sistema complemento, MBP - protena ligadora de manose -, protena C reativa - secretada na resposta de fase aguda - e fatores de coagulao): Compe a resposta inata humoral. Citocinas IL-12, TNF, IL-1, IL-6, IL-8, IFNalfa e beta, IFNgama, IL-15, IL-10 e TNF delta. A maioria dessas citocinas solvel e sua ao distncia.

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A resposta surge desde os menores microorganismos at os maiores mantendo um determinado padro. Entretanto, existem algumas pequenas diferenas: por exemplo, determinada quimiocina pode ser mais expressa contra determinado patgeno. Rotas de entrada dos microorganismos: A regio mais facilmente infectada a regio mucosa: isso acontece porque o epitlio muito fino favorecendo a agregao de microorganismos e a temperatura de 37 graus e a grande umidade favorecem a proliferao. Vias reas, trato gastrointestinal, trato urogenital, laceraes no epitlio e picadas de insetos so as principais rotas de entrada dos microorganismos. Para que o patgeno consiga infectar o organismo (por exemplo, um vrus para infectar a clula) ele precisa passar por todas as barreiras epiteliais (pele, pH) e pela barreira humoral (molculas dispersas - complemento, interferon). Todos os microorganismos apresentam mecanismos de escape: maneira de burlar a resposta imunitria, vencer a memria imunolgica. Por isso o ascaris pode reicindir em um indivduo. Barreiras epiteliais: - Clios: da rvore respiratria que carregam muco e pequenas partculas para zonas de excreo do organismo. - cido: no estmago. Alm da necessidade de um pH baixo para converso do pepsinognio, h um impedimento da entrada de alguns patgenos. - Flora bacteriana intestinal: o intestino uma regio de mucosa que apresenta uma flora de bactrias normais. Algumas dessas bactrias nos fornecem vitaminas (Vit K que vem da escherechia coli). Essas bactrias no nos causam dano porque nos adaptamos a elas e porque a resposta imune controla a proliferao das mesmas inibindo o crescimento demasiado. Em algum processo infeccioso em que necessrio tomar antibitico pode-se matar a flora natural bacteriana abrindo espao para entrada de bactrias patognicas posteriormente. A flora fundamental porque compete por nutrientes e habitat com outras bactrias. Ou seja, essa flora uma barreira fsica eliminando por competio. Barreiras epiteliais intrnsecas contra a infeco: Mecnicas - Integridade das clulas epiteliais: as clulas se mantm bastante unidas. - Clios na rvore respiratria. - Fluxo longitudinal de ar (em todo tipo de epitlio). Qumicas: - Produtos cidos secretados na pele. - Defensinas: molculas antimicrobianas. Presente na MEC e com ao antibitica. - pH baixo na regio estomacal. Microbiolgico: - Existncia da flora bacteriana no intestino. Para haver contaminao h necessidade de entrada de um nmero mnimo de patgenos. Se a concentrao de patgenos for baixa a prpria barreira epitelial consegue conter a infeco. Resposta Celular: De uma forma geral todas as clulas, exceto Linfcitos T e B, podem participar da resposta inata, entretanto, macrfagos, clulas dendrticas e neutrfilos so as principais. (clulas fagocticas). Ou seja, a fagocitose importantssima na resposta imune inata. Os neutrfilos possuem uma ao muito intensa contra bactrias. O indivduo com neutropenia susceptvel a infeces bacterianas. Os macrfagos assim como as clulas dendrticas so clulas residentes. Ou seja, permanecem nos tecidos recebendo diversos nomes: - no fgado: clulas de Kupfer;

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- no crebro: micrglia; - no bao: macrfagos esplnicos, etc. Os macrfagos so produzidos pela medula na forma de moncitos (clula recirculante), realizam a diapedese (sem necessidade de protenas especiais no endotlio) e vo para o tecido podendo l ficar sem precisar ser ativado. O moncito no fagocita precisando se diferenciar em macrfago para isso. A diferenciao ocorre no tecido aps a diapedese. O neutrfilo s faz diapedese quando h processo inflamatrio. Ele no se diferencia aps a diapedese. Macrfago: - clula de vida longa. Fagocita e tenta eliminar o produto. - pode ser encontrado em tecidos sem inflamao. - forma granuloma: o macrfago no morre aps fagocitar. Se no conseguir eliminar o patgeno ele forma um granuloma que um conjunto enorme de macrfagos que realizaram fagocitose (s vezes h mais de um macrfago fundido formando a clula gigante) e ao redor destes macrfagos h grande quantidade de linfcito T. H uma conteno do patgeno. Os linfcitos T servem para estimular cada vez mais o macrfago a matar o patgeno que est em seu interior. Os granulomas so comuns na tuberculose. O granuloma uma resposta inflamatria muito intensa e a grande quantidade de substncias liberadas capaz de lesar o meio. A leso pode ser to grande que o tecido no consegue se regenerar aps a morte do patgeno e ocorre cicatrizao com o tecido perdendo sua funo original. Ou seja, a resposta imunitria tambm pode lesar e contribuir para a patognese. Neutrfilo: - clula de vida curta principalmente aps a fagocitose quando entra em apoptose. - s encontrado em tecidos inflamados. (se l houver quimiocinas e citocinas que o recrutem). - Forma pus. Aparece s em infeces por bacterianas piognicas. Pus=neutrfilos em apoptose por terem fagocitado bactrias. Eosinfilos, basfilos e mastcitos tambm podem participar da resposta celular. Clulas dendrticas: Existem vrios tipos. So clulas residentes que atuam fagocitando no tecido. So produzidas na medula atravs de um precursor. A principal clula dendrtica que compe a maioria dos epitlios, principalmente na pele so as Clulas de Langerhans. Agem como os macrfagos sem produzir os mesmos radicais txicos. Atuando fagocitando e promovendo a apresentao de antgenos (estimulando a resposta especfica). Essas clulas dendrticas liberam muitas citocinas (IL-12, IL-6, interferon) que conduzem a resposta inata e do incio especfica. A resposta especfica s pode existe se antes houver resposta inata. Inata especfica (aparecimento de perfil adequado). - Atravs da apresentao de antgenos: o tipo de antgeno define o tipo de resposta especfica desenvolvida. - Tipo de citocinas secretadas durante a resposta imune inata. Na hansenase h duas formas clnicas: + Forma tuberculide: mais branda, com parasitismo pequeno, com pequeno dano tecidual. A bactria fica dentro da clula ento no adianta produzir anticorpos, precisa-se de uma resposta citotxica que mate a clula infectada. Os indivduos com esta forma apresentam uma resposta citotxica. + Forma lepromatosa: mais grave, com paratismo mais intenso, com dano tecidual maior. Isso acontece porque o indivduo desenvolveu um perfil inadequado de resposta imunitria: sua resposta no citotxica (estimulada por interferon gama) e sim por anticorpos. (estimulada por IL-4)

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O responsvel pelo desenvolvimento de resposta adequada a resposta inata. No houve liberao de citocinas adequadas. Mastcito: Clula tecidual ficando principalmente ao redor dos vasos sanguneos. Atua em alergias, mas pode agir na resposta inata. Pode reconhecer alguns antgenos e comear a secretar uma srie de mediadores inflamatrios que agem sobre o endotlio. No uma clula fagoctica. Ele raramente apresenta o antgeno. Ele pode corroborar a resposta dos macrfagos e clulas dendrticas. As citocinas agem sobre o endotlio fazendo o expressar molculas de adeso. Isso serve para que o neutrfilo saiba onde ocorre o processo infeccioso e para onde deve migrar. Histamina = liberada mais em processos alrgicos. Prostaglandinas e leucotrienos = mediadores de natureza lipdica liberados em processos inflamatrios. Dos produtos dos mastcitos aqueles que participam efetivamente da resposta imune (mediadores lipdicos) retirando-se as citocinas so derivados do cido aracdnico (lipdeo de membrana). A partir dele vrias enzimas atuam produzindo as prostaglandinas, tromboxanos, leucotrienos e o fator ativador de plaquetas. PG e leucotrienos = aumentam permeabilidade vascular e recrutam clulas sanguneas. Tromboxanos = Vasodilatao aumentando a perfuso de sangue. Contribui para a formao do rubor e do calor no local. Fator ativador de plaquetas = estimula a agregao plaquetria, a coagulao sangunea. Tambm pode servir como fator quimiottil, funcionando como quimiocina. Fagocitar: Para que o macrfago e outros fagcitos consigam fagocitar deve haver complementariedade entre os receptores de superfcie dessas clulas e os eptopos antignicos. Os receptores de superfcie estimulam o englobamento da partcula e a movimentao dos lisossomas em direo ao material fagocitado. Na grande maioria das vezes o que digerido apresentado. A apreseno sempre de protena porque a MHC s se liga a pequenos pedaos de protenas (peptdeos). No h apresentao de carboidratos e lipdeos. Receptores de superfcie: - CD18 = interage com lipopolissacardeos, mas dando resposta diferente do CD14. - CD14 = LPS abreviatura para lipopolissacardeo. Trata-se de um antgeno bacteriano. Somente algumas bactrias secretam ou possuem esse LPS. Se existe uma bactria que possui ou libera o LPS ele provavelmente que estimula a resposta imune. Para agir o LPS precisa se ligar a uma protena solvel do organismo, a LBP protena ligadora de LPS. As duas interagem com a protena de superfcie chamada de CD14. Esse complexo todo interage com o receptor Toh like promovendo a liberao de TNFalfa e estimulando a fagocitose.. O LPS estimula: - produo de ROS: txicos para patgenos. Ocorre aparecimento de O2- (superxido), H2O2 (perxido e hidrognio) e ON (xido ntrico) que so os principais mediadores txicos. As clulas dos hospedeiros so protegidas da ao desses agentes txicos pela secreo pelo prprio macrfago de catalase. - produo de NO: txicos para patgenos. - secreo de citocinas - ativao de fibroblastos. - Scovenger receptor: interage com lipoprotenas. Independente do tipo de receptor h ativao de diversos mecanismos.

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Pode haver reconhecimento direto do antgeno. Por exemplo, o reconhecimento da manose (presente inclusive no HIV). Um fator de transcrio comum na resposta imunitria o NFKB. Fagocitose e inflamao A fagocitose em si estimula o aparecimento da inflamao. As citocinas podem ser liberadas pelos macrfagos ou por clulas dendrticas e definem a inflamao no incio de um processo infeccioso. Citocinas: Citocina IL-1 TNFalfa IL-6 IL-8 IL-12 Ao estimula o aparecimento de febre e aumenta a permeabilidade. age em maior quantidade sobre o endotlio aumentando a permeabilidade vascular, ativando o endotlio, atuando como quimiottil, estimulando o aparecimento de febre atua estruturando a reao de fase aguda, estimulando a produo de MBP, protena C reativa e fibrinognio pelo fgado e a proliferao de linfcitos T (estmulo para resposta especfica). quimiocina (da famlia das IL) que recruta principalmente neutrfilos. IL-12 = citocina que vai estimular clulas NK e o aparecimento da resposta especfica.

A liberao dessas citocinas principalmente TNFalfa, IL-1 e IL-8 favorecem o recrutamento das outras clulas. Junto com o fluido que forma o edema vrias protenas da resposta imune (sistema complemento) tambm migram e ocorre diapedese de moncitos e neutrfilos. H IL-1 e TNFalfa atuando sobre o vaso e IL-8 recrutando. IL-1 e TNFalfa so pirgenos endgenos. Atuam estimulando o aparecimento da febre agindo sobre o hipotlamo. Visa diminuir a proliferao bacteriana. At 37 as bactrias crescem bem. Molculas de adeso e a diapedese: Ativar o endotlio aumentar sua permeabilidade e faz-lo expressar molculas de adeso que antes no expressava. Normalmente o endotlio possui algumas selectinas que entram em contato com as clulas sanguneas que passam pelos vasos. O endotlio ativado passa a expressar molculas chamadas de ICAM (que pertencem superfamlia das imunoglobulinas) e so essas molculas que atuam promovendo a diapedese. A expresso dessas ICAM-1 e ICAM-2 sob ao da IL-1 e do TNFalfa faz com que as clulas que estavam rolando pelo vaso seguindo o fluxo consigam se fixar parede do endotlio. Os neutrfilos passam a expressar tambm integrina. No momento em que a integrina do neutrfilo entra em contato com a ICAM do endotlio o primeiro para de rolar e pode se aderir conseguindo rolar pelo poro interendotelial realizando a diapedese. No momento em que ele est realizando diapedese, passando pelo poro, existe uma molcula que faz com que ele realmente caia no tecido inflamado: a Pecam. As quimiocinas IL-8 conduzem os neutrfilos de onde eles chegaram aps a diapedese at o local onde est ocorrendo inflamao. Resposta de fase aguda Ocorre atuao da IL-6 que aumenta o metabolismo celular para estimular a resposta imunitria. Age principalmente no fgado junto com o TNFalfa (de ao sistmica) promovendo a expresso de diversas protenas: - Protena C reativa: marcador de inflamao. Estimula a fagocitose e ativao do sistema complemento. Se o indivduo est entrando em processo inflamatrio e for realizada dosagem

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srica de protena C reativa possvel detect-lo. A protena C caracteriza a inflamao. O indivduo com doena auto-imune (diabetes tipo II, EM) apresenta protena C reativa por haver inflamao. Ou seja, pode haver inflamao sem infeco. - Protena ligadora de manosa MBP. Estimula a fagocitose e a ativao do sistema complemento. - Fibrinognio: participa da coagulao sangunea. Alm da ao da PC reativa e da MBP a resposta de fase aguda mobiliza o organismo como um todo para eliminar o patgeno. IL-1, IL-6 e TNFalfa atua: - Fgado: estimula produo PC reativa, MBP e fibrinognio. - Medula ssea: mobiliza neutrfilos. - Hipotlamo: aumento da temperatura. - Adipcitos e msculos: energia e protena para a febre. Os dois acima estimulam a quebra do glicognio. - Clulas dendrticas: TNFalfa estimula a migrao para os linfonodos resposta especfica. A resposta de fase aguda, ento, no s conduz resposta especfica. Choque sptico (TNFalfa) Ocorre pela ao dos macrfagos. Em alguns processos infecciosos pode haver uma liberao excessiva dessas citocinas na corrente sangue. Septicemia infeco sangunea. Quando a infeco local e existe estmulo imunolgico pela liberao de citocinas no local o processo inflamatrio tambm local. Quando o patgeno, principalmente bactrias que liberam LPS, caem na corrente sangunea, os eventos se estendem. A ativao da resposta imunitria ocorre no bao e no fgado com os sistemas fagocticos desses locais sendo ativados. Ocorre fagocitose e liberao de citocinas em larga escala porque esses sistemas so muito grandes. Ocorrem modificaes sistmicas no organismo. Os sistemas fagocticos do fgado e do bao liberam muito TNFalfa: - ocorre aumento da permeabilidade sistmica. Isso gera hipovolemia, diminuio do volume sanguneo. O sistema entra em choque porque no h sangue suficiente para manter o dimetro do vaso. Isso pode conduzir parada cardiorespiratria. Aumenta permeabilidade diminui volume parada cardiorespiratria. Alm disso, o TNF estimulador da cascata de coagulao sangunea. Na inflamao local ele fecha pequenos vasos rompidos. Na inflamao sistmica surge a Coagulao Intravascular Disseminada que ocorre em todos os vasos do organismo. Utilizam-se todas as protenas da coagulao sangunea e se houver rompimento de um vaso, at de um pequeno vaso, gera hemorragia. Isso tambm dificulta a chegada de sangue nos locais comprometendo o suprimento de rgos vitais como o fgado, o corao e o crebro. Pode ocorrer trombose em pequenos vasos gerando uma tromboembolia pulmonar. Recuperando-se do choque o paciente tem que ser tratado para devolver as protenas da coagulao ao plasma. H realizao de fisioterapia para evitar a embolia. H tambm hipoproteinemia e neutropenia porque as protenas e neutrfilos migram para os tecidos por conta da permeabilidade aumentada. Clulas NK (natural killers): Participam da resposta inata. Derivam de um progenitor linfide, mas no podem ser chamadas de linfcitos. Diferentemente dos outros linfcitos ela no um linfcito especfico. Participa ativamente da resposta inata a vrus. Respondem pela vigilncia tumoral. Ela no reconhece o antgeno. Ela reconhece o prprio alterado. (uma clula infectada que expressa determinadas molculas que somente a NK capaz de reconhecer). Todas as clulas do organismo exceto as hemcias possuem o MHC I. Alguns vrus quando infectam determinada clula conseguem inibir a expresso do MHC I para no serem reconhecidos (mecanismo de escape viral).

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Esses vrus escapariam do linfcito porque no h apresentao do antgeno j que no h MHC para tal feito, mas no escapa das clulas NK porque estas percebem que as clulas esto alteradas (com menos MHC I) e induz apoptose. Resposta citotxica: libera granzimas e perforinas (protena que forma um poro na superfcie da clula). As granzimas penetram pelo poro e ativam a cascata de caspases que induzem a apoptose. A ativao da enzima CAD degrada o DNA nuclear. MHC II = s as clulas apresentadoras de antgeno possuem. Todas as clulas possuem FasR mas o FasL que induz a apoptose somente existem em clulas da resposta imunitria. (linfcitos T e clulas NK). O fechamento da resposta por clulas durante a resposta inata a apresentao de antgenos: macrfagos e clulas dendrticas apresentam atravs do MHC aos linfcitos T que entram em proliferao celular.

Sistema complemento:

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formado por um grupo de protenas plasmticas produzidas pelo fgado e por alguns macrfagos. Essas protenas tendem a eliminar o patgeno das seguintes formas: - opsonizao: ligam-se na superfcie do patgeno e estimulam o macrfago a fagocitar. - formao de um poro na superfcie do patgeno. O poro promove perda do gradiente inico. - estimulam a inflamao; O sistema complemento possui trs linhas de ao: - via clssica: participa tambm da resposta especfica com liberao de anticorpos. - vias das lectinas: muito parecida com a via clssica. - via alternativa: Todas as vias participam da resposta inata, mas a via clssica manifesta-se com a presena de anticorpo ento vai ser explicada posteriormente. A via das lectinas parecida com a via clssica. Todas as molculas do sistema complemento possuem um C na frente. Vai de C1 a C9. As vias diferem quanto a forma de incio e quanto ao tipo de protena participante, mas todas elas tentam eliminar o patgeno da mesma forma. A principal molcula do sistema complemento a C3. C3b (ela j est clivada). Se ela for depositada na superfcie do patgeno o sistema complemento consegue realizar suas trs funes. Via alternativa: As pp esto nos lquidos circulantes e nos tecidos. Todas as molculas so inativas e precisam ser ativadas atravs de complexos enzimticos. A enzima formada a partir da hidrlise do C3. Comea pela hidrlise do C3: o C3 reage com uma molcula de gua e sofre uma clivagem e comea a formar um complexo enzimtico. (nesse momento ele no libera o C3a e o C3b.) A esse C3 agrega-se outra molcula do sistema complemento o fator B. A esse complexo: C3 hidrolisado + fator B outra molcula se junta (agora enzima): o fator D. (esse fator que d o carter enzimtico). Esse fator B sofre uma clivagem. Forma-se uma enzima estvel capaz de clivar molculas do sistema complemento: C3(H2O)Bb ou C3 convertase. Esse complexo enzimtico age sobre outras molculas de C3. O C3 clivado e forma C3a (Solvel) e C3b que se precipita (insolvel e se depositando na superfcie do patgeno). a = solvel. b = insolvel. Vai haver vrias C3a no meio e C3b na superfcie do patgeno. Os C3b na superfcie do patgeno vo gerar a formao do mesmo complexo enzimtico, mas agora no mais fluido. (acoplamento do fator B, depois do fator D). Forma-se uma C3 convertase ou C3bBb fixa na membrana do patgeno. H liberao de C3ba. Uma das molculas C3b se insere no complexo C3bBb e forma-se uma nova enzima C3bBbC3b. Esta enzima no mais uma C3 convertase e sim uma C5 convertase que cliva o C5. (que a ultima molcula do sistema complemento efetivamente clivada). Supondo que no existam macrfagos perto do patgeno. O sistema completo tenta garantir que o patgeno vai ser eliminado. A agregao do complexo C3b ao C3bBb forma a C5 convertase que cliva o C5. A clivagem do C5 libera C5a e precipita C5b. As demais molculas do sistema complemento vo se agregando. Se agregam os C6, C7, C8 que j rompe parte da membrana do patgeno e o C9 que completa a formao do poro. (MAC=complexo de ataque membrana). C3b opsonizando e o poro rompendo a membrana do patgeno. A outra forma de ao so as molculas liberadas na via alternativa (C3a, C4a C5a) e na via clssica (C4a) que favorecem a inflamao. Existem algumas bactrias capsuladas com cpsulas de polissacardeos e os macrfagos no conseguem se ligar a elas. O C3b pode opsonizar e permitir que os receptores dos macrfagos para o sistema complemento sejam ativados.

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Se ativado na superfcie de nossas clulas o sistema complemento pode matar as nossas clulas. Temos molculas de superfcie que impedem isso. C3a, C4a e C5a = cininas like. Atuam como citocinas pr-inflamatrias. C3b= opsonizao. Segunda-feira, 29 de maio de 2006. Apresentao de Ag e dicotomia da resposta imune Consideraes iniciais: - Qualquer clula da resposta imunitria reconhece o Ag via receptores de superfcie. - A resposta especfica caracterizada pelos linfcitos T e seus receptores de superfcie (TCR). - O reconhecimento do antgeno pelo linfcito B no requer que o primeiro esteja processado. - O reconhecimento do antgeno pelo LT necessita que ele seja processado e apresentado pela MHC. Clulas apresentadoras de antgenos (APC): - Dendrticas: so as mais eficientes. Estimulam intensamente o linfcito T. - macrfagos: atividade apresentadora intermediria. - Linfcitos B. Todas essas clulas apresentadoras podem endocitar, digerir e apresentar o antgeno ao linfcito T. Durante a apresentao do antgeno: 1) Responsveis pela manuteno da coeso celular: Para haver apresentao de antgeno tem que haver contato ntimo entre a APC e o linfcito T e quem mantm esse contato so as molculas de adeso: as integrinas (LFA) e a superfamlia das imunoglobulinas (ICAM). Elas mantm a intimidade entre os LT e as APC. 2) H a manifestao de dois sinais de ativao: 2.1) Primeiro sinal de ativao do linfcito T: O primeiro sinal de ativao do LT consiste no reconhecimento do linfcito T a partir de seu receptor de superfcie (o TCR) do complexo MHC-antgeno (peptdeo). A partir da a clula pode ser ativada. 2.2) Segundo sinal de ativao do linfcito T: Toda APC apresenta na sua superfcie uma protena chamada de B7 (exs.: B71 e B72). Tratam-se de molculas coestimulatrias, ou seja, vo estimular a ativao do linfcito T interagindo com uma protena de sua membrana chamada de CD28. Um defeito gentico que comprometa a sntese ou manifestao dessas molculas coestimulatrias impede a ativao do linfcito T e, nesse caso, o indivduo seria imunodeficiente. Se no existir o segundo sinal no existe ativao de LT.

Em resumo:
Primeiro Sinal Segundo Sinal APC MHC+antgeno B7 Linfcito T TCR CD28

Complexo de histocompatibilidade principal (MHC) Molculas MHC1 e MHC2. Consideraes iniciais: O MHC uma molcula que possui um sulco. Grande parte desta molcula composta por protena e no sulco devem estar presentes aminocidos complementares.

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Por ser instvel a MHC tem que possuir um peptdeo em seu sulco que garanta sua estabilidade podendo ser um peptdeo prprio ou proveniente de um antgeno. MHC s se liga a protena. Tipos de MHC: 1) MHC de classe I (MHCI): O MHCI sempre apresenta antgenos para LTCD8. encontrado na superfcie de todas as clulas, com exceo das hemcias. Possui cadeias alfa associadas a uma cadeia beta2m. O MHCI apresenta um domnio intramembrana e um pequeno domnio intracitoplasmtico. 2) MHC de classe II (MHCII): O MHCII sempre apresenta antgenos para LTCD4. As APC apresentam MHCI e MHCII. A presena de MHCI na superfcie das clulas epiteliais serve como sinalizador de infeco: MHCI apresenta Ag para LTCD8 e estas so clulas importantes nas infeces virais por apresentarem citotoxicidade para destruir a clula infectada. O LTCD8 depois de ativado sai do rgo linfide secundrio e migra para o tecido. L ele reconhece o MHCI e induz a apoptose da clula infectada. Em seguida, pode encontrar clulas no infectadas no manifestando atividade sobre elas e outras clulas infectadas as quais tentar induzir a apoptose tambm. Numa clula normal o peptdeo que garante estabilidade molcula de MHC um peptdeo prprio que no caso acima no reconhecido pelo LTCD8. Numa clula infectada o peptdeo que garante estabilidade molcula de MHC um peptdeo do antgeno (viral, por exemplo) que no caso acima reconhecido pelo LTCD8. O MHCII apresenta para LTCD4 antgenos provenientes de fagocitose. Apresentao cruzada: As APC apresentam para diversos tipos celulares ao mesmo tempo. Em diagramas ilustrativos comum verificar uma APC rodeada por diversos LT. Com a apresentao cruzada, a resposta imune vai ser organizada de forma rpida, ativando os dois tipos de linfcitos ao mesmo tempo, e bem coordenada pela ativao de LTCD4. A APC que foi infectada vai apresentar: - via MHCI para ativar CD8 que se dirige clula infectada e induz apoptose. - via MHCII para ativar CD4 que atua secretando citocinas inflamatrias. Genes do MHC: Dada a grande quantidade de peptdeos que devem ser apresentados prudente perceber que no existe uma nica molcula MHC. Trs genes controlam a produo das trs diferentes molculas de MHC I: A B e C. Outros trs genes controlam a produo das trs diferentes molculas de MHC II: DQ, DR e DP. Considerando que o ser humano diplide os genes responsveis pela codificao vo estar duplicados e no total o indivduo pode expressar 6 molculas de cada classe de MHC. O complexo gnico do MHC polignico e polimrfico: no lcus gnico A pode estar presente o alelo A12 da me e no seu homlogo o alelo A15 do pai. Ou seja, seriam expressas seis molculas completamente diferentes. Existem no mnimo 200 alelos diferentes que codificam MHC e que podem ocupar os 3 lcus de cada classe de MHC em cada cromossomo. H dois Lcus gnicos: Lcus I: codifica ABC. Lcus II: codifica DP DQ DR

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Lcus III: codifica molculas importantes na resposta imune, mas que no so de superfcie: o TNF, HSP. Essa grande variedade de MHC responde pela dificuldade de se realizar um transplante bem sucedido: o indivduo receptor tem que apresentar compatibilidade sangunea e gentica para o complexo MHC com o rgo transplantado. Especificidade do MHC: Ao contrrio do receptor de antgenos dos LB e LT, o MHC no especfico para um tipo de peptdeo. Os peptdeos podem ser completamente diferentes, mas os resduos de ancoramento devem ter estruturas semelhantes: aminocidos aromticos mais prximos da extremidade amino e aminocidos hidrofbicos mais prximos da extremidade carboxi. MHC II Em camundongos os resduos de ancoragem esto no meio dos peptdeos e so iguais. Desse modo, pode haver 3 peptdeos completamente diferentes, mas se no meio das molculas existe um resduo de ancoramento igual, elas podem se ligar ao mesmo MHC II. Em humanos: Na regio P4 os resduos de ancoramento possuem cargas negativas. Na regio P9 os resduos de ancoramento so hidrofbicos. Os peptdeos a serem apresentados normalmente tm de 15 a 20 AA. OBS sobre Diabetes Melitus: Observou-se que alguns indivduos diabticos insulino-dependentes apresentavam grande quantidade de MHC II do tipo HLA-DR3. Presumiu-se que como a carncia de insulina no era devido insuficiente produo pelas clulas beta das Ilhotas de Langerhans pancreticas, a HLADR3 deveria apresentar a insulina (como antgeno) com maior facilidade do que a HLA-DR2, por exemplo. OBS sobre Linfcitos T: Ao sair do timo os LT sofrem um processo de seleo que visa eliminar os autoreativos que produziriam resposta autoimune. Entretanto, sempre escapam linfcitos T fracamente autoreativos. O peptdeo precisa ser capturado, processado e apresentado. O LT CD8 induz a apoptose da APC e da clula infectada por patgeno intracelular. Os antgenos fagocitados so processados (digeridos) e apresentados via MHCII para os LTCD4. Essas apresentaes geralmente acontecem ao mesmo tempo. Localizao dos patgenos (compartimentos) Diferentes tipos de patgenos podem infectar uma clula localizando em diferentes regies: - extracelular: o seu local de sobrevivncia o meio extracelular, mas algumas vezes podem ser fagocitados pelas clulas. Ex: vermes e vrias bactrias extracelulares que vivem na matriz ou na superfcie extracelular. - intracelulares: ficam livres ou com o seu material gentico associado ao da clula. No permanecem em vesculas. Ex. vrus. - intravesiculares: dentro de pequenas vesculas. Exemplo:

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A leishmania e o toxoplasma gondii so patgenos intravesiculares. Eles conseguem sobreviver dentro das vesculas mesmo com a atuao das hidrolases cidas dos lisossomos. A Leishmania no meio extracelular se encontra na forma promastigota (com flagelo) e aps ser fagocitada pelo macrfago, dentro das vesculas, apresenta-se na forma amastigota (sem flagelo). Radicais produzidos pelos macrfagos: Superxido, perxido de hidrognio e principalmente xido ntrico. Organismos intracelulares: O processamento do MHC I Sua formao e conseqente ligao com o peptdeo: Quando a clula no est infectada o MHC I est na superfcie da clula apresentando antgeno prprio s para conferir estabilidade molcula. O peptdeo que se liga ao sulco do MHC I geralmente provm de um antgeno intracelular. Numa infeco viral, na grande maioria das vezes, h insero do material gentico do vrus na clula. Toda vez que a clula realiza o processo de transcrio e traduo ela tambm traduz os genes virais (que produzem cpsulas virais, por exemplo). Muitas dessas protenas virais passam por processamento via MHC I. A traduo gera protenas que so muito grandes para caberem no sulco de preenchimento do MHC (protenas virais ou celulares). Essas protenas passam por um ncleo de enzimas citoplasmticas chamado de proteossoma. A protena enorme clivada no proteossoma que deixa sempre aminocidos aromticos e de carga negativa para facilitar o acoplamento. Ento, vrios peptdeos de uma mesma protena podem ser apresentados ao se ligarem a vrias MHC. O MHC, como uma protena, produzido nos polissomas do RER e s sai de sua membrana e se dirige superfcie da clula depois de interagir com o peptdeo: depois que a protena passa pelo proteossoma, os peptdeos gerados precisam atravessar a membrana do retculo para poder se ligar MHC I. Na membrana do RER existe um transportador de protenas chamado de transportador TAP. (trata-se de uma ATPase). Este TAP desloca o peptdeo para dentro do RER. O MHC agora com o peptdeo (MHC-peptdeo) sai da membrana do retculo numa vescula e direcionado para o golgi a fim de ser glicosilado. A seguir, outra vescula leva o MHC-peptdeo para a superfcie da clula para ser reconhecido. O LTCD8 no reconhece s o peptdeo e sim o complexo MHC I-peptdeo. A MHC fica presa na superfcie do retculo pelas chaperonas. Estimulao da apresentao de antgenos: As NK produzem IFN-gama que estimula a apresentao: - induz aumento da quantidade de proteossomas; - ativa fatores de transcrio que se dirigem ao ncleo e facilitam a transcrio de molculas A, B, C; - promovem a traduo de molculas de MHC. (via MHC I e II) Os fibroblastos produzem IFN-alfa e IFN-beta que estimulam a apresentao via MHC I. Informaes adicionais: Proteossoma: complexo multienzimtico que funciona como uma guilhotina e cliva protenas. Transportador TAP: no seu domnio citoplasmtico existe uma enzima que degrada o ATP produzindo energia. A partir do reconhecimento do LTCD8 do complexo inteiro MHC I-peptdeo ocorre o predomnio de uma resposta citotxica, ou seja, a induo da apoptose. Atuao do LTCD8: - liberao de perforinas: so molculas liberadas por LTCD8 e clulas NK que rompem a membrana das clulas infectadas que esto ligadas ao LTCD8. Isto faz com que as clulas percam o equilbrio hidroeletroltico;

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- liberao de granzimas: um grupo enorme de proteases que penetram pelo poro criado pelas perforinas e degradam protenas intracitoplasmticas - ligantes FAS: geralmente o LTCD8 apresenta uma protena de superfcie que o ligante FAS (FAS-L). O seu receptor encontrado na superfcie das clulas epiteliais. Todas as clulas tm receptor FAS (FAS-R), mas o ligante s existe em LT e NK (em algumas situaes podem surgir na clula epitelial). A conexo do FAS-L do LT com o FAS-R da clula epitelial ativa a apoptose via uma cascata de proteases chamada de caspases. A cascata termina a ativao da CAD (enzima que cliva o DNA). As NK reconhecem a ausncia de algumas protenas, como o MHC, na superfcie celular e ativam a apoptose: - alguns vrus inibem a expresso de MHC visando no serem reconhecidos pelos LTCD8. - alguns tumores no manifestam MHC e desse modo a NK ativada e tenta destru-los. - especializao de alguns tumores: alguns tumores inibem expresso de MHC, mas no de todos. Dessa maneira, no so reconhecidos por LT (dado o nmero reduzido de MHC-antgeno) e nem por NK (j que no h ausncia de MHC). Molculas MHC no clssicas (MHC de classe 1 B) Clula NK: A clula NK ao no reconhecer o MHC I na superfcie da clula se liga a esta e estimula a liberao de perforinas e granzimas e com o FAS-L ativa a apoptose. A NK possui receptores inibitrios chamados de KIR que quando encontram o MHC na superfcie celular inibem a funo da NK. Receptores inibitrios: NKG2a + CD94 e os KIRs. Receptores ativadores: NKG2d + DAP1 (MIC A E MIC B). As NK tambm podem reconhecer os receptores ativadores (molculas expressadas em situaes de stress da clula epitelial) e estimular a apoptose. No-rejeio do concepto: A funo da NK tambm controlada por outras molculas: HLA-E e HLA-G e isso responde dvida de por que alguns transplantes so rejeitados, mas a mulher no rejeita a gravidez visto que o beb tambm tem protenas paternas (estranhas): o trofoblasto se cerca de vrias molculas inibitrias que inibem as clulas NK de degranularem sobre a placenta. As molculas HLA-E e HLA-G so reconhecidas pelos receptores inibitrios (KIRs). interessante notar que na placenta no h manifestao de MHC I para impedir ataques de LTCD8. Entretanto, essa ausncia de MHC I poderia deixar a clula susceptvel ao da NK e por isso ela passa a expressar molculas inibitrias (HLA-E e HLA-G). Desse modo, a clula passa a ser resistente LTCD8 e a clula NK. Organismos intravesiculares e extracelulares: A apresentao via MHC II sempre envolve uma endocitose. Aps a fagocitose ocorre digesto das partculas pelas enzimas lisossomais que atuam em pH cido. O lisossomo para manter o pH baixo apresenta na sua membrana uma bomba de hidrognio que manda hidrognio para dentro da vescula. A partcula digerida em vrios fragmentos. Durante a digesto do patgeno/antgeno o MHC II est sendo montado no REG. O MHC sai por meio de uma vescula e se dirige ao Golgi. A seguir, sai do Golgi em outra vescula e se liga ao peptdeo que est na vescula do lisossomo. O MHC II sai do REG com o sulco preenchido por uma cadeia imparevel composta por uma protena chamada de clip que alm de garantir estabilidade visa impedir que peptdeos prprios se liguem ao sulco. O clip clivado ento para permitir a entrada do peptdeo proveniente do lisossomo. Resposta por clula TCD4.

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A apresentao via MHC II acontece em todas respostas imunitrias. J a apresentao via MHC I acontece na maioria das respostas imunes. E por ser pontual, atuar em determinada clula, nem sempre a resposta do TCD8 to efetiva. Em contrapartida o TCD4 gera uma resposta mais ampla e o por isso o coordenador da resposta imunitria. Desse modo, sempre vai haver ativao de LTCD4. Este, via liberao de um perfil de citocinas, vai ativar o tipo adequado de resposta para o patgeno. Durante a apresentao de antgeno o LTCD4 pode se diferenciar. Antes disso, de definir o perfil de citocinas que vai secretar, ele virgem (assim como L. Marino) e chamado de Tho. Ele pode se diferenciar em Th1 ou Th2. H corresponde a helper. Th1: secreta um grupo de citocinas que esto especficas da resposta Th1, tambm chamada de resposta celular. Ex: IFN-gama. O IFN-gama estimula macrfagos e clulas dendrticas e linfcitos TCD8. A diferenciao do Th0 em Th1 ocorre pela apresentao de um antgeno proveniente de um patgeno intracelular (como o vrus), intravesicular ou extracelular. Deste modo, a apresentao, neste caso, se d via MHC I e MHC II (ativa CD4 e CD8). A resposta a vrus depois que a clula foi infectada necessita de LTCD8 (resposta citotxica), j que o Ac no vai ser efetivo. A clula infectada por vrus morre ou por citotoxicidade ou por lise provocada pelo vrus. A clula que cooderna a resposta imunitria o LTCD4 e independente do tipo de patgeno deve ser ativada. Th2: secreta um grupo de citocinas chamadas de citocinas especficas. Estas so mais freqentemente encontradas na resposta Th2. Ex. IL-4. Ex: Observar figura que compara ao do Th1 e Th2. O ascaris precisa de Ac IgE (especfico para helmintos) para ser destrudo porque um patgeno extracelular. Quem produz o IgE o LB ativado pelo CD4. Dessa maneira, o CD4 entra em contato com o patgeno via apresentador de antgeno e se diferencia em Th2. O LTh2 produz citocinas como a IL-4 que induzem o LB a produzir IgE (resposta humoral). Na infeco viral o CD4 entra em contato com o antgeno e se diferencia em Th1 passando a produzir as citocinas que induzem ativao do TCD8 para destruio do vrus (resposta celular est se ativando uma clula o TCD8). Outras clulas participam da resposta celular que age principalmente em patgenos intravesiculares: macrfagos Na hepatite, o tipo de Ac produzido contra o vrus gerado por uma citocina da resposta Th1 (resposta celular), como IFN-gama. O Ac atua no vrus que no chegou ainda na clula alvo. O vrus da polio entra via mucosa e o Ac mais eficaz o IgA. Esse anticorpo gerado por uma resposta humoral devido secreo de IL-5 e TGF-beta por clulas Th2. Existe sempre o predomnio de uma resposta sobre a outra. A diferenciao do LTCD4 em Th1 ou Th2 depende do tipo de antgeno apresentado pelo macrfago e do tipo de interleucina liberado pelo macrfago: IL-12 estimula diferenciao em Th1. IL-4 estimula diferenciao em Th2. Ativao do LT O processo de ativao ocorre no rgo linfide secundrio:

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Apresentao cruzada: uma nica clula dendrtica entrando em contato com vrios LT. A clula dendrtica deve estar ativando CD8 e CD4 por estar manifestando MHC I e MHC II. Sinais da ativao: Primeiro sinal: MHC e TCR. Segundo sinal: B7 e CD28. Durante a resposta inata h manifestao de muitas B7 e MHC pelos macrfagos e dendrticas. A resposta inata contribui com a resposta especfica no aumento da expresso das molculas responsveis pelos sinais e no perfil de citocinas secretadas durante a apresentao. Quem define o perfil da resposta especfica a resposta inata. O TCR composto por uma protena central e duas protenas prximas chamadas de CD3. Quando o TCR encontra um MHC-Peptdeo ocorre uma alterao na membrana celular e as enzimas do domnio intracitoplasmtico das CD3 so ativadas pela aproximao. No ncleo ocorre transcrio de genes especficos. Segunda-feira, 12 de Junho de 2006. Resposta Imune Especfica Resposta Th1 (microorganismos intracelulares). Patgenos intracelulares: intravesiculares: so mantidos em vesculas. Exs. bactrias da tuberculose e da lepra, Leishmania e Toxoplasma gondii. intracitoplasmticos: com protenas livres no citoplasma da clula ou, como os vrus, com o DNA associado ao da clula. Inicialmente a resposta imune dominada pela fagocitose via macrfagos. Essa fagocitose estimula liberao de citocinas. As clulas NK tambm corroboram com a inflamao liberando citocinas. A resposta imune especfica estimulada por dois mecanismos que participam da resposta imune inata: 1) apresentao de antgenos: realizada por clulas fagocticas. Ex. macrfagos, clulas dendrticas, etc. 2) perfil de citocinas secretas durante a resposta inata. O perfil pode ser Th1 ou Th2. Este ltimo para patgenos extracelulares, como vermes. Isso no significa que numa infeco por vrus a resposta Th1 ser nica. Na realidade, a Th1 predomina sobre Th2, neste caso. Dessa maneira, o primeiro mecanismo essencial para que o LT se diferencie em Th1 ou Th2. Ou seja, o tipo de antgeno apresentado exerce papel fundamental sobre o direcionamento da resposta especfica. As clulas dendrticas e macrfagos secretam mediadores inflamatrios aps a fagocitose (IL-8, IL-12, TNF-alfa e IL-6) que atuam no endotlio fazendo com que ele expresse protenas de superfcie e recrute clulas. Isso aumenta ainda mais a fagocitose, a retirada do patgeno do tecido. Tudo isso ocorre associado s clulas NK secretando citocinas e o sistema complemento atuando. Essa fagocitose gera a apresentao de antgenos: essas clulas migram via linftico at o rgo linftico. O processo de apresentao pode ocorrer no tecido infectado, mas o local mais propcio o rgo linfide secundrio por causa: da liberao de citocinas e da estrutura do rgo que tambm favorece (proximidade entre zonas de clulas T e B). Mas, para que o LT consiga ser ativado so necessrias algumas protenas de superfcie que vo favorecer a apresentao: - MHC I e MHC II: o macrfago aps fagocitar tem sua capacidade de fagocitose diminuda e a expresso de MHC aumentada. O responsvel por isso o IFN-gama secretado pelas clulas NK durante a resposta imune inata principalmente para vrus, mas tambm para outros patgenos intracelulares. Primeiro sinal de ativao dos LT:

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A molcula MHC portando o antgeno reconhecida pelo TCR (receptor de antgeno dos LT). O fundamental reconhecer o antgeno porque o LT especfico para o antgeno. Entretanto, se no houve contato com o MHC no h reconhecimento: o MHC demonstra que o que est sendo apresentado o antgeno. O co-receptor CD4 auxilia no reconhecimento. Ele uma protena de superfcie que s se liga a molcula MHC de classe II. Segundo sinal de ativao dos LT: to importante quanto o primeiro. Relativo s molculas coestimulatrias. B7 da APC e CD28 do LT. Alm dos sinais de ativao, no momento da apresentao so expressas molculas de adeso que tendem a manter as clulas T e a APC unidas. CTLA-4 inibe a ativao excessiva da clula. A primeira ao da B7 sobre o CD28 estimular a produo de IL-2 que induz proliferao: a IL-2 age sobre os receptores da prpria clula T que o secretou. Essa ao da IL-2 sobre o receptor induz o LT a entrar em proliferao. De outra maneira, ela estimula a produo de protenas relacionadas com o ciclo celular. Uma clula T nave (virgem) apresenta apenas cadeia beta do receptor de IL-2. A clula T ativada apresenta o receptor de IL-2 completo. Isso evita que linfcitos T que no foram ativados se proliferem. Toda clula T antes de se diferenciar se prolifera. A resposta Th1 a mais inflamatria: gera muito dano celular, secreo de muita citocina inflamatria. Pode gerar inflamao crnica. Dessa maneira, existe na superfcie dos LT (CD4 e CD8) uma protena de superfcie expressa no momento da ativao: CTLA-4. Essa molcula controla os sinais de ativao do LT. O B7 se liga CTLA-4 tambm. Porm o sinal diferente. O sinal emitido da molcula B7 com o CD28 um sinal de ativao. O sinal emitido da molcula B7 com o CTLA-4 um sinal contrrio: um sinal de inibio para controlar o processo de ativao e no fazer com que ocorra uma secreo muito grande de IL-2 e conseqentemente uma proliferao cada vez maior. O CTLA-4 atua, ento: - evitando que o estmulo exagerado do LT o faa entrar em apoptose; - modulando a resposta inflamatria evitando uma proliferao excessiva no rgo linfide secundrio. No momento em que a APC via MHC-antgeno liga-se ao TCR ocorre uma readequao da superfcie celular e outras protenas celulares se aproximam. TCR=TCR + molculas CD3 (sinalizao intracelular). Esta protena tem um domnio intracelular que fosforilado quando da reestruturao da superfcie celular e da aproximao do TCR. O primeiro sinal via CD3 e o segundo sinal via CD28. Induo da proliferao celular rgos linfides A partir do contato, da ativao, h sntese da cadeia alfa do IL-2r (receptor) e do IL-2. Isto promove a expanso clonal (gerao de clulas iguais e especficas para o mesmo antgeno): a partir da proliferao gera-se uma diferenciao (comprometimento com o perfil Th1 ou Th2). Diferenciao de clulas T (Th1 e Th2) Comprometimento com diferentes perfis de resposta imunitria. O Linfcito Th0 (virgem) entra pela primeira vez em contato com a APC. Esse contato gera proliferao do Th0 que depois se diferencia em diferentes linhagens. O que faz com o que Th0 saiba com que resposta se comprometer: estrutura/tipo do antgeno, quantidade de molculas MHC expressas na superfcie da clula APC (antgenos muito concentrados geralmente desenvolvem uma resposta Th1) e tambm do perfil de citocinas secretado durante a resposta imune inata. Na alergia o contato com antgeno incuo em doses diminutas gera uma resposta Th2. Geralmente na resposta celular a patgenos intracelulares temos a secreo de IL-12 e o IFNgama.

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Resposta inata a vrus: uma clula infectada pelo vrus apresenta peptdeos virais via MHC-I. Esse MHC-I s pode ser reconhecido por LTCD8. Para que ocorra a resposta citotxica do CD8 necessria a coordenao do CD4. Desta maneira, h secreo de vrias citocinas que vo induzir a clula APC a apresentar-se no estado anti-viral: o IFN-alfa e beta secretado por fibroblastos, macrfagos e clulas dendrticas vo estimular a clula a diminuir a liberao de partculas virais. Induzem a liberao de uma enzima (adenilato sintetase) que dificulta a proliferao das protenas virais. A IL-12 liberada por macrfago induz a NK a liberar o IFN-gama. A IL-12 junto com o IFN-gama atua sobre o Th0 estimulando sua diferenciao em Th1. O IFN-gama estimula a apresentao via MHCI e MHCII. Resposta inata: macrfago clula prioritariamente fagoctica. Resposta especfica: macrfago clula APC com muitas molculas MHC. IFN-alfa e beta tambm estimulam a produo de MHC. IFN-gama tambm induz o macrfago a produzir NO e outros radicais livres. Na resposta inata a vrus a produo de IL12 e IFN-gama corroboram durante a apresentao de antgenos para diferenciao de Th0 em Th1 depois da proliferao. O que mais caracteriza esse Th1 o perfil de citocinas que ele vai secretar. Tambm as protenas expressas. Citocinas secretadas pelo Th1: - IL-2: mantm a proliferao do LT. - IFN-gama: mais apresentao e mais ativao de macrfago. Ou seja, a secreo de citocinas pelo Th1 visa manter o padro de resposta. A resposta Th1 chamada de resposta celular porque h participao de um grande nmero de clulas: - LTCD8: ao citotxica sobre patgenos intracitoplasmticos. Toda clula capaz de apresentar via MHC I porque dessa maneira garante a vigilncia do LTCD8. Este reconhece a clula infectada e libera produtos txicos para causar apoptose. - Macrfagos: patgenos intravesiculares normalmente so parasitas de macrfagos. Dessa maneira, ele precisa ser uma das clulas induzidas/estimuladas pela clula Th1 por meio da liberao de IFN-gama para poder sofrer um processo de ativao. Ento, ele comea a produo de NO e radicais livres. Ou seja, o macrfago pode controlar a prpria infeco. Se no conseguir controlar a infeco: como toda clula apresenta MHCI ele tambm pode ser reconhecido por LTCD8 que pode elimin-lo. Caractersticas da resposta Th1: - Predomnio de citocinas inflamatrias: IL-2 (promove proliferao dos LT e ativao das clulas NK. A IL-2 junto com a IL-12 estimula estas clulas NK a continuarem produzindo IFN-gama), IFNgama (induz apresentao via MHCI/II e estimula enormemente ativao do macrfago com produo de radicais livres), TNF alfa (age tanto na resposta Th1 quanto na Th2 mantm o estmulo inflamao e tambm corrobora na ativao do macrfago), TNF-beta (mais especfica da resposta Th1 apresenta funo parecida com TNF-alfa) e GM-CSF (fator estimulador de colnias de moncitos e granulcitos estimula proliferao de todas clulas sanguneas, exceto linfcitos). Estas citocinas estimulam ainda mais a resposta inflamatria. - Ativao de macrfagos; - Participao de clulas CD8. Migrao dos linfcitos ao stio inflamatrio: Os linfcitos saem pelo linftico, por meio do ducto torcico chegam ao sangue e migram para o local da infeco onde realizam diapedese. Eles reconhecem molculas de adeso no endotlio e migram. No stio da inflamao dependendo do tipo de patgeno tambm vai haver diferenas: Ativao de macrfagos: para patgenos intravesiculares. Muitas vezes o macrfago ativado na apresentao de antgeno. Quem ativa o macrfago o IFN-gama secretado pelo Linfcito j diferenciado e o ligante CD40R (protena que o macrfago tem). O Cd40L do LT se liga ao CD40R

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do macrfago e junto com a liberao do IFN-gama ativam o macrfago que comea a produzir mais RL. O macrfago produz mais citocinas, entre elas o TNF-alfa. O TNF junto com interferon secretado pelos LT induz a exploso respiratria: liberao de NO em vesculas dentro da vescula fagoctica. Ou seja, h uma produo ainda maior de NO. O TNF ou interfiram sozinhos conseguem estimular produo de xido ntrico, mas em conjunto respondem pelo surto respiratrio. Microorganismos intravesiculares: Leishmania, Toxoplasma Gondii, Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis, etc. H grande ativao de macrfagos. Molculas ativadoras de macrfagos: IFN-gama, GM-CSF, TNF-alfa, CD40 ligante, Fas ligante. O TNF e o IFN induzem sntese de NO sintetase que respondem pela produo de xido ntrico. Hipersensibilidade de tipo tardio (DTH): Como determinar se h uma resposta do tipo Th1 dominada por macrfagos. Injeta-se antgenos derivados de m. tuberculosis de forma subcutnea. Espera-se de 24 a 72 horas para verificar o ocorrido. O antgeno no sistmico e est localizado. O perodo para que os LT possam chegar ao local onde ocorreu a injeo do antgeno: que exista a apresentao no rgo linfide secundrio e o LT junto com macrfagos cheguem ao local. Mede-se o dimetro da tumorao: maior do que 8 mm o PPD deu positivo. Se houver outras correlaes clnicas caractersticas pode-se dizer que o indivduo est com tuberculose. O PPD positivo sem correlaes clnicas indica que h imunidade manifestada, ou seja, que provavelmente o indivduo j teve contato com o patgeno anteriormente. Th1 Cura ou doena? Hansenase: Formas lepromatosa e tuberculide: O mesmo patgeno gerando em indivduos diferentes formas clnicas diferentes. Duas formas clnicas: A) Lepromatosa: forma mais severa com dano tecidual muito maior. Tecido repleto de bactrias: alta infectividade. B) tuberculide: forma mais branda com dano tecidual menor. H baixo ndice de infectividade. Resposta imune mais controlada. Resposta Th1 mais intensa com pouca produo de anticorpos. O m. leprae um patgeno intravesicular sem grandes variaes. Ento, por que uma forma mais grave e outra menos agressiva? Os indivduos com a forma lepromatosa da doena tendem a apresentar uma resposta Th2. Quando se realiza uma dosagem de RNA desses pacientes verifica-se uma quantidade muito maior de RNA responsvel pela sntese de citocinas da resposta Th2 (IL-4, IL-5 e IL-10). Os indivduos com a forma tuberculide apresentam uma intensidade muito maior de citocinas da resposta Th1 (IL-2, IFN-gama e TNF-beta). O paciente que desenvolveu a melhor resposta imune apresenta a forma tuberculide. Pode-se dizer, por exemplo, que os pacientes com a forma lepromatosa podem ter um gene promotor responsvel pela sntese de IL-4 que produz esta citocina em maior intensidade e isso responde pela ativao da resposta Th2. Respostas Th1 e Th2 so constratantes: Th1 = resposta celular. Th2 = resposta humoral. Uma resposta tem a capacidade de inibir a outra e isso gera um predomnio de uma. De outra maneira, uma resposta modula a outra.

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A tendncia dessas respostas se anularem. A alta quantidade de resposta Th2 inibe a resposta Th1. Porm o anticorpo uma molcula ineficiente nesse caso (infeco por m. leprae). Este problema no se manifesta somente em casos de deficincia gentica: coinfeco tambm pode responder por esse mecanismo. Infeco simultnea pelo m. leprae e pelo ascaris. A resposta do Th2 do ascaris inibe a resposta Th1 do leprae e pode gerar a forma lepromatosa. Essa inibio ocorre por meio de citocinas: IL-10 produzida na resposta Th2 inibe a resposta Th1. TGFbeta inibe a resposta em geral. Leishmaniose tegumentar americana: Existe a forma visceral da doena, mas a Leishmaniose basicamente tegumentar. A forma mais comum dessa doena a forma cutnea: os indivduos apresentam DTH positivo o que significa que possuem uma resposta imune contra o patgeno. Isto garante a resposta Th1 induzida IFN-gama. O indivduo com a forma cutnea desenvolveu a resposta adequada e pode curar-se sozinho. O indivduo com a forma difusa desenvolveu a forma Th2 de resposta com a maior produo de IL-4. Apresenta DTH negativo, ou seja, no tem resposta celular porque apresenta perfil Th2 de resposta o que provavelmente esta inibindo a resposta Th1. Cerca de 5% dos pacientes com a forma cutnea podem apresentar a forma mucosa depois de 20 anos. O DTH desses pacientes bem mais intenso. Ele tem uma resposta Th1 (celular) muito densa (medida pelo DTH). Justamente por essa resposta Th1 intensa ele apresenta uma m resposta, no cura sozinho. Provavelmente h muito IFN-gama, TNF-alfa. Mucosa ++++ + M DTH exacerbada) Cutnea ++ ++ Boa Predomnio (IFN-gama) Difusa Negativo +++++++ M IL-4, IL-10, Th2

DTH Parasitas na leso Resposta terapia Perfil de citocinas

(Th1

Th1

forma

Tuberculose Granuloma vs Fibrose Resposta intensa na tuberculose gera o granuloma. O granuloma, em si, lesa o tecido. Verifica-se necrose das clulas teciduais, NO, enzimas lisossmicas e clulas em apoptose liberando produtos txicos no meio. A leso do tecido pode ser substituda por cicatrizao. Os prprios macrfagos esto liberando fatores que estimulam fibroblastos a secretar colgeno e protenas relacionadas cicatrizao. O tecido pulmonar cicatrizado perde sua funo original. Vide Granuloma na aula Imuno 2. Infeco viral: Na infeco viral h mudana do perfil de resposta: no ocorre mais ativao de macrfagos e sim de LTCD8. Na infeco do vrus ocorre fuso da cpsula com a membrana da clula hospedeira, liberao do material gentico no citoplasma, agregao do material gentico, genes transcritos, protenas traduzidas e liberao de novas cpsulas virais. Uma clula infectada por vrus precisa ser eliminada pela clula CD8 que por sua vez, necessita ser ativada antes. O LTCD8 ativado no rgo linfide secundrio: o LTCD4 agindo sobre a clula apresentadora induz esta a expressar maior quantidade de B7 e dessa forma a clula apresentadora consegue tambm ativar o LTCD8. Ou seja, a clula apresentadora para ativar o LTCD8 precisa expressar quantidade muito maior de molculas co-estimulatrias (B7) e quem faz isso o LTCD4. O CD4 estimula o macrfago por meio de citocinas e do CD40 a produzir mais B7. A partir da o TCD8 migra para o tecido e reconhece a clula infectada via MHC-I. Comea, ento, a degranular sobre a clula infectada. E para isso mobiliza toda a maquinaria intracelular para o

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plo de contato com a clula infectada. A partir desse momento o LTCD8 secreta granzimas e perforinas sobre as clulas infectadas. Desse modo, liga-se clula infectada, mata um nmero limitado de clulas e precisa de um novo contato com a APC para ser novamente ativado. Ou seja, o LTCD8 no ativado uma nica vez. Os mecanismos que o LTCD8 utiliza para gerar apoptose na clula infectada so: - liberao de granzimas e perforinas; - Fas-L; A perforina forma o poro na superfcie do patgeno (anlogo ao poro do sistema complemento). A clula comea a perder eletrlitos e os gradientes ficam prejudicados. A apoptose gerada por: - citotoxinas: granzimas (granzima A e B) e perforinas; - receptores de membranas: FasL-FasR; TNF-alfa - TNFR-I. Ou seja, TNF-alfa pode induzir apoptose dependendo do receptor. IFN (alfa e beta) induzem as clulas a expressar mais molculas de MHC-I. A IL-15 induz a sobrevivncia das clulas T de memria quando estas passam no rgo linfide secundrio. um estmulo de sobrevida. Via MHC II So molculas ativadoras de Linfcitos B: IFN-gama (estimula produo de IgG); IL-4 e ligante CD40. Na resposta Th1 tambm h gerao de anticorpos, mas no pela liberao de citocinas da resposta Th2. O linfcito B tambm uma clula apresentadora de antgeno. Na resposta a hepatite h liberao de anticorpos IgG e quem faz os linfcitos B liberarem esses anticorpos o IFNgama secretado pelos linfcitos T. As IgG so isotipos que caracterizam a resposta Th1. Ento, na hepatite h IgG3 para capturar novas partculas lanadas no meio pela clula infectada e em caso de vacinao para impedir infeco de clulas sadias: a resposta gerada pela vacina Th1 para, por meio da liberao de anticorpos, impedir que o indviduo seja infectado. Na polio h gerao de IgA que caracteriza resposta Th2. Nesse caso a infeco via orofecal e acontece via mucosa. Imunidade na Dengue O vrus infecta clulas do SMF, primariamente: CDs. Citocinas liberadas: IL-8, TNFalfa, IL-2 e IL-6. Resposta a vrus normal: alta produo de IgG. Regulao da resposta imune (clulas T regulatrias) Toda resposta imunitria Th1 ou Th2 deve ser regulada. Uma das formas o mecanismo do Cd40 supramencionado. Outro mecanismo so as clulas T regulatrias. Estas entram em contato com o patgeno via apresentao, porm no desenvolvem resposta efetora e sim supressora. Quem diferencia as clulas T em clulas T regulatrias? Muitas vezes elas saem do timo prdeterminadas a serem regulatrias e outras vezes elas se diferenciam depois da apresentao. Clulas Treg agem controlando a resposta imune atravs do contato com as clulas T, com as APC, inibindo a clula dendrtica durante apresentao ou simplesmente secretando citocinas. Citocinas supressoras: IL-10 e TGF-beta. Em algumas situaes IL-4 que diminui a proliferao de LT, LB e inibe a ativao de macrfagos. As clulas Treg tambm podem atuar por meio de contato: induzindo a APC a expressar menos B7. Segunda-feira, 19 de Junho de 2006.

Rani Ralph Imunidade a patgenos extracelulares e resposta Th2.

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A imunidade a patgenos extracelulares inicia-se na resposta inata com ativao do sistema complemento (em todas as suas 3 vias) e com a participao de PMN (principalmente neutrfilos). O neutrfilo age fagocitando e estimulando a fagocitose. O pus em infeco por bactrias piognicas (ex. faringites e laringites) corresponde necrose de neutrfilos. A resposta adquirida mantida pela produo de anticorpos: os antgenos so apresentados ao LT e este induz o LB a produzir anticorpos. Tanto o LTCD8 quanto o LB durante a resposta especfica so controlados pelo LTCD4. O LB s realiza mudana de isotipo quando se encontra sob controle do LTCD4. Agentes infecciosos extracelulares Helmintos e alguns tipos de vrus e bactrias so patgenos extracelulares. Esses patgenos podem ser encontrados na matriz extracelular ou nas superfcies epiteliais. A maioria desses patgenos infecta via mucosa (alguns patgenos no precisam nem mesmo entrar no organismo, colonizando e ligando-se ao epitlio mucoso). Resposta inata: compreende protenas de fase aguda, complemento, fagocitose, clulas NK e citocinas. Resposta especfica: LB (anticorpos), complemento (principalmente a via clssica que mais eficiente quando j h anticorpos secretados), fagocitose, ADCC, auxlio de LTCD4 e citocinas. O LTCD4 corresponde ao LTh0 que durante a apresentao de antgenos entra em proliferao e se diferencia em LTh2 estimulado pela IL-4. importante perceber que o LTCD4 que produz um perfil de citocinas relacionado com a resposta Th2, ou seja, com a produo de anticorpos. A seguir o Th2 passa a produzir as citocinas IL-4, IL-5, TGF-beta e IL-13 que vo estimular os LB a produzir anticorpos. importante que se lembre que o linfcito Th0 se diferencia em Th1 na resposta celular estimulado pelas citocinas IL-12 e IFN-gama. Principais tipos de bactrias extracelulares (QUADRO A SER MANDADO PELA PROFESSORA) Todas as bactrias extracelulares agem via liberao de toxinas. Dessa maneira, o problema de uma infeco bacteriana no a bactria em si, e sim a toxina que age em tecidos alvos. Assim, para produzir uma vacina contra o ttano (contra a toxina do ttano) utiliza-se a toxina inativada e no a bactria atenuada. Para tanto as bactrias so cultivadas a fim de obter a toxina e em seguida neutraliz-la. Diferentes Ag vs ativao de linfcitos B O sistema imune pode ser estimulado basicamente por dois tipos de antgenos: 1) Antgenos timo-dependentes: s conseguem gerar uma resposta imune via linfcito T. Ao se ligarem na superfcie dos LB no causam expanso clonal ou qualquer outra ao. Corresponde grande maioria dos antgenos. 2) Antgenos timo-independentes: tem a capacidade de estimular diretamente o LB ligando-se nas imunoglobulinas de superfcie na ausncia do LT. So antgenos geralmente com stios de ligao repetitivos. Provavelmente a resposta no to intensa e nem to especfica quanto aquela estimulada pelo LT. Existem dois tipos de antgenos timo-independentes: - AgT1: estimula expanso policlonal. Induz expanso de qualquer clula B, pode ser uma clula saindo da medula ou uma clula de memria, mesmo no sendo especfica para ele. Esta clula inicia a produo de anticorpos. Ou seja, estimula clulas B maduras e imaturas (que no entraram ainda em contato com antgenos). Ex. LPS. - AgT2: induz expanso somente de clulas B maduras, ou seja, que j encontraram seu antgeno. Nas clulas B imaturas ele induz apoptose que ocorre porque o LB imaturo no suporta o antgeno multivalente (com vrios stios de ligao). Ex. cpsulas bacterianas polissacardicas.

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Na maioria das vezes a ativao que no passa pelo LT no gera memria: quem induz o LB a fazer mudana de isotipo e, conseqentemente, gerar memria imunolgica o LCD4 e se no houver LTCD4 no h produo de memria. Ou seja, nesse caso a produo de IgM predomina porque no ocorre mudana de isotipo. Entretanto, alguns AgT2 podem conseguir estimular produo de IgM e tambm de IgG (que gera a memria) porque alguns desses antgenos podem, alm de estimular o LB, estimular tambm o LT por outros receptores de superfcie a produzir citocinas. O recm nato ou lactente responde a AgT1, mas no a AgT2. Ou seja, o recm-nato em contato com cpsulas polissacardicas no produz anticorpos porque no possui LB maduro. Mas o contato com o AgT1 estimula diretamente os LB imaturos. LB vs LT Ag timo dependentes A cpsula timo independente (estimula diretamente o LB), mas depois o peptdeo apresentado ao LT que estimula o LB (timo dependente). Bactrias com cpsula polissacardica no induzem fagocitose porque o macrfago no as reconhece. Dessa maneira, o sistema complemento realiza a opsonizao. O LB reconhece a cpsula podendo endocitar, processar e a apresentar ao LTCD4. Ele no apresenta a cpsula e sim protenas bacterianas do cerne (DNA) via MHC ao LTCD4. Ou seja, o LTCD4 no precisa reconhecer o mesmo antgeno que o LB, mas precisa reconhecer um antgeno relacionado ao reconhecido pelo LB (reconhecimento Ligado) para trabalhar contra o mesmo patgeno. A seguir, o LB reconhece a cpsula e/ou o capsdeo viral induzido pelo LTCD4 que reconhece o peptdeo via MHC. Note que a resposta no deixa de ser especfica. Vacinas: Heamophillus influenza causa meningite O indivduo recebe um pedao da cpsula da bactria que causa meningite juntamente o toxide tetnico por meio de uma injeo. importante lembrar que quando beb o indivduo j foi imunizado contra o toxide. O antgeno todo (cpsula+toxide) reconhecido e endocitado pelo LB que estimulado e apresenta o toxide (nica poro peptdica do antgeno) ao LTCD4. O LTCD4 capaz de estimular a mudana de isotipo do LB de IgM para IgG e IgA e gerar memria imunolgica contra a bactria. Reconhecimento ligado, ou seja, o LT depois de ser apresentado ao antgeno libera citocinas que estimula o LB a trabalhar contra a bactria. Ou seja, a especificidade do LT no interessa ao LB: o LB reconheceu a cpsula e o LT o toxide e dessa maneira o LB atua contra a cpsula. Funciona para antgenos timo independentes. Contra uma bactria capsulada inicialmente a resposta timo independente. Entretanto, a bactria pode estar sendo fagocitada paralelamente. Ou seja, a reposta timo independente corrobora com a timo dependente. Enquanto no h como haver uma resposta comandada pelo LTCD4 tenta-se produzir anticorpos na resposta inata. Resposta a patgenos extracelulares: Durante a resposta inata, muitas clulas inatas (NK, dendrticas e macrfagos) so induzidas pelo patgeno a produzir IL-4 que no momento da apresentao do antgeno induz a diferenciao de Th0 para Th2. Anteriormente o LT havia proliferado estimulado pelas IL-2 e IL-4. Citocina Funo IL-4 produo de IgE , proliferao de LB e diferenciao de LT. IL-5 estimula MOV a produzir eosinfilos e produo de IgA. IL-10 suprime a resposta Th1. TGF-beta Suprime a resposta Th1 e junto com IL-5 estimula produo de IgA. Estimula o LB a produzir anticorpos de diferentes isotipos dependendo do tipo de citocinas secretadas. Ativao das clulas B Molculas de adeso normais entre APCs: MHC II e TCR.

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O LB tambm estimulado a produzir anticorpos por meio do contato entre o CD40R (presente no LB) e o CD40L (presente no LT). Dois sinais para ativar LB e iniciar a produo de anticorpos: - CD40L dos LT que se ligam ao CD40R do LB; - Citocinas Liberadas pelo LT. Na maioria das vezes no h mudana de isotipo sem contato entre LT e LB. Em algumas situaes dependendo do nvel e da quantidade de citocinas secretadas pode haver mudana de isotipo sem contato com LT. rgo Linfide Secundrio: Os linfcitos recirculantes chegam pelas veias endoteliais altas e as APC pelo linftico aferente. O LT reconhece o antgeno, prolifera e se diferencia (sem uma ordem muito certa) e por meio da secreo de citocinas estimula a proliferao do LB. O linfcito B migra para o rgo infectado e secreta grande quantidade de IgM. Boa parte dos LB migra para as zonas de clulas B onde prolifera intensamente e sofre mudana de isotipo e maturao por afinidade: amadure quem mais afim. As imunoglobulinas, protenas de superfcie do LB, podem sofrer alteraes decorrentes de mutaes nos genes que codificam as protenas da cadeia pesada e da cadeia leve: Cadeia pesada: VDJ Cadeia leve: VJ. As mutaes que ocorrem exatamente nessas regies (mutaes pontuais) variam de LB para LB. Elas correm ao acaso, ou seja, podem gerar aumento ou diminuio da afinidade pelo antgeno. O fenmeno descrito a hipermutao somtica que gera maturao por afinidade: o LB que sofreu vrias modificaes entra em contato com o antgeno novamente e se reconhec-lo (o antgeno expresso na superfcie das clulas dendrticas foliculares do rgo linfide) e responder intensamente vai para a periferia e depois da mudana de isotipo inicia a produo de anticorpos. Se o LB perde afinidade aps a mutao ele entra em apoptose. Isso importante porque garante que os LB sempre tenham muita afinidade pelo antgeno e porque evita a resposta autoimune. Anticorpos vs Interleucinas estimulatrias: Anticorpo Interleucinas estimulatrias s IgM IL-4 e IL-5 IgG IFN-gama, IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13 IgE IL-4 e IL-13 IgA TGF-beta e IL-5 Muitas vezes a mesma citocina estimula a produo de diversos anticorpos. Atuao: Anticorpo s IgM IgG IgE IgA Locais de Atuao Por conta do tamanho restrita ao aparelho circulatrio. a mais abundante e se espalha por todo o organismo. Epitlios viscerais e superficiais (ex. pele). Participa dos processos alrgicos. Regio de mucosa (gstrica, genital, respiratria, etc). Principalmente a IgA dimrica.

Cada um dos anticorpos tem uma funo diferente Por conta do receptor que a clula apresenta as funes dos anticorpos variam: A) Neutralizao: Realizada pelo IgA e por todos os subtipos de IgG. Neutraliza tanto a partcula infecciosa quanto a toxina ou os radicais produzidos. A toxina para agir precisa ser endocitada e a neutralizao evita isso porque o anticorpo se liga na poro da toxina que ela utiliza para se conectar aos receptores de superfcie da clula.

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O HIV reconhece a molcula CD4 e um receptor de quimiocina (CCR5) encontrados na superfcie dos LTCD4 para infectar. O anticorpo se liga s protenas virais que se conectam nesses locais do LTCD4. B) Ativao do complemento: Realizada pelo IgM (excelente ativadora da via clssica), por vrios subtipos de IgG e em pequena proporo pelo IgA. C) Opsonizao: Realizado em maior proporo pelo IgG (subtipo I e subtipo III) e em algumas situaes pelo IgA. D) Ativao de mastcitos: Realizada principalmente pelo IgE. Este anticorpo o mais importante da resposta alrgica. A maioria dos IgE est nos epitlios ligado aos mastcitos (epitlios viscerais e superficiais) e por isso sua sorologia baixa. Quando a IgE reconhece o antgeno induz a degranulao do mastcito. A resposta alrgica um processo inflamatrio como outro qualquer (por isso trata com corticide que um anti-inflamatrio). O mastcito tambm participa ativamente da resposta a helmintos. O prprio helminto pode estimular a degranulao do mastcito. O mastcito em algumas situaes pode apresentar antgeno (possui MHCI/II, B7 e CD40L). uma clula completa. E) ADCC (citoxicidade mediada por anticorpos): Realizada principalmente pelo IgE (reconhecido por eosinfilos e basfilos) e pelo IgG (reconhecido por clulas NK). Dessa forma, v-se que a ADCC realizada por basfilos, eosinfilos e clulas NK. Uma das pesquisas de helmintos a sorologia de IgE. A IgE se liga superfcie do patgeno e estimula a agregao dos eosinfilos. Estes secretam vrios tipos de toxinas e citocinas/quimiocinas que atraem clulas inflamatrias para perto do patgeno opsonizado. A clula NK uma clula linfide, entretanto no possui um receptor especfico como o CD4 e CD8. Por ser linfide pode induzir a apoptose de clulas infectadas por vrus utilizando o FasL. O eosinfilo secreta as substncias mais txicas e por isso ele nunca ativado dentro do vaso sanguneo. Via Clssica do Sistema Complemento: Ler no Janeway no captulo II. Na via clssica do sistema complemento nota-se a presena de Ac especficos uma vez que ela pode ser ativada principalmente pela IgM pentamrica e pela IgG3. A molcula que inicia a via clssica tem seis cabeas globulares (6 pontos) e pode atuar sem o anticorpo, mas este ajuda. Trata-se de uma lectina que na presena do anticorpo reconhece carboidratos de superfcie. Dessa maneira, pode ser ativada tanto na resposta inata quanto na especfica. A molcula globular (lectina) chamada de C1q. A essa molcula se unem outras duas protenas r e s chamadas de C1r e C1s que lhe confere atividade enzimtica. R e S so zimgenos: protenas inativas dispersas no soro. O complexo C1qrs uma enzima que cliva as molculas do sistema complemento: tudo se inicia com C4 e C2. A primeira molcula solvel a ser clivada o C4. Ocorre liberao de C4a e o C4b se deposita na superfcie do patgeno. Clivando o C4b cria-se um stio de ligao para a prxima molcula (C2). O C2 em contato com o C1qrs clivado em C2a e deposita C2b. C4b + C2b formam uma C3 convertase. Muitas molculas C3 dispersas no meio entram em contato com a C3 convertase e vrias molculas C3b so depositadas na superfcie do patgeno. Uma dessas molculas C3b se agrega ao complexo enzimtico formando: C4b-C2b-C3b que uma C5 convertase. Essa C5 convertase cliva o C5 em C5a e C5b que se deposita sobre o patgeno e inicia a formao do MAC. C5b, C6, C7 e C8 conferem a estrutura e o C9 rompe a membrana e forma o MAC. As molculas C3b, C4b e C5b que no entraram na formao das convertases podem atuar como opsonizadores. As molculas a induzem resposta inflamatria. O MAC forma um poro na superfcie da clula e h perda da integridade da membrana. O C1qrs reconhece tanto carboidratos na superfcie do patgeno quanto anticorpos. (IgM e IgG). Proteo contra a atividade do complemento:

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Para que esse processo todo no acontea na superfcie das nossas clulas o nosso organismo precisa se revestir de fatores de proteo. 1) Na superfcie das nossas clulas existe uma protena chamada de CD59 (protectina) que impede a agregao do C9 para formar o MAC. 2) Utilizao do C1INH que impede a formao do C1qrs. De outro modo, ele desagrega o C1qrs. 3) Utilizao do fator inibitrio (fator I): o fator I precisa de um outro fator que o MCP. O MCP se liga na C3 convertase da via clssica e da via alternativa e favorece a ao do fator I que consegue clivar essa C3 convertase. 4) DAF que interage com o C2b afastando-se do C4b na C3 convertase. As nossas clulas e o meio solvel possuem mecanismos que evitam o dano tecidual. Helmintos e processos alrgicos: O helminto por conta do tamanho no processado e apresentado. Durante a resposta inata ocorre secreo principalmente de IL-4 e IL-13 pelas clulas dendrticas e clulas NK que induzem a diferenciao dos LTCD4 (Th0) em Th2 durante a apresentao. A resposta Th2 mantm a resposta a helminto: estimula o LB a produzir IgE e atravs de citocinas (IL-3 e IL-5) estimula a medula a produzir eosinfilos e basfilos. Tambm induz a produo de citocinas que alteram o epitlio onde o helminto se encontra: deixa o muco da parede do intestino menos espesso e dificulta a manuteno do verme no local, por exemplo. A resposta Th2 induz tambm a ativao de mastcitos que migram para o epitlio infectado e comeam a secretar citocinas que corroboram com a infeco. Vrios anticorpos podem ser produzidos derivados dessa resposta e o mais eficiente geralmente IgE. Cada um desses anticorpos estimula uma ao diferente da resposta imunitria. uma resposta inflamatria como outra qualquer: - IgM sendo produzido e secretado que depois vira IgE; - Citocinas inflamatrias como TNF-alfa: a resposta Th1 mais intensa onde a inflamao maior. Mas a inflamao existe tambm na Th2 para tentar conter a infeco. - Clulas inflamatrias; - Resposta inata: conta com clulas NK, dendrticas, eosinfilos e basfilos que atravs da apresentao de antgenos ou produzindo citocinas corroboram com a diferenciao do LT Th0 em Th2. Esse linfcito T corrobora com a manuteno da estimulao das clulas da resposta inata. Alm disso, o LT induz a produo dos anticorpos que atuam sobre o patgeno e do um carter mais especfico resposta. Memria Imune: A memria imunolgica via LB ocorre graas s clulas dendrticas foliculares que apresentam anticorpos na sua superfcie. Estes anticorpos por sua vez contm o antgeno para o qual se deve manter a memria. (?) Toda vez que um linfcito B de memria passa pelo rgo linfide secundrio e entra em contato com esse antgeno ele recebe mais um estimulo de sobrevivncia. Essas clulas foliculares guardam antgenos de um processo infeccioso anterior. Sistema imune de mucosa (MALT) - Principal porta de entrada para microorganismos (barreiras finais com alta permeabilidade); - Compartimento com caractersticas imunolgicas especficas; rgos linfides de mucosa: - Placas de Peyer e apndice (intestino delgado) (?); - Adenides e tonsilas (vias areas); - Linfonodos dispersos. Como a regio de mucosa de fcil infeco, os patgenos podem ser enquadrados em diferentes classes: fungos, bactrias, protozorios que se ligam na regio de mucosa e induzem o aparecimento de numerosas doenas. A) A escherechia coli normalmente encontra na regio de mucosa porque a resposta imune compreendeu que ela favorece o metabolismo do organismo (fornece vitaminas que so produtos de seu metabolismo). Quando o sistema imune cai muito a escherechia coli pode infectar porque a resposta imune no consegue controlar sua proliferao. Aps sua invaso ela pode gerar uma doena gstrica ou sistmica.

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B) Outro exemplo a cndida albicans: na mucosa genital feminina normalmente h esse fungo porque o ambiente cido, mido e quente. Quando a resposta imune cai por stress, a cndida prolifera. O fungo tambm pode proliferar em determinado momento do ciclo quando a acidez aumenta. A distribuio dos linfcitos T no sistema imune de mucosa diferente: No sistema imune perifrico a infeco local. No sistema imune de mucosa no: a infeco pode estar no intestino, mas vai haver LT especficos para aquele patgeno no intestino e em outras regies de mucosa. Uma infeco intestinal pode permitir achar LT na rvore brnquica. Isso tem a finalidade de fechar todos os stios de infeco. O LT do sistema imune perifrico possui TCR (alfa e beta), mas na regio de mucosa h o linfcito T gama-delta que menos especfico do que aquele que se diferencia em CD4 e CD8. Essa menor especificidade importante porque a regio de mucosa possui contato com qualquer tipo de patgeno. Tambm bom que o LT reconhea o prprio alterado, ou seja, alterao na clula. O entercito agredido expressa molculas de estress celular: MIC-A e MIC-B. Essas molculas permitem que o LT gama-delta reconhea o prprio alterado e induza apoptose: a alterao na clula pode ser causada por vrus, bactrias, fungos, etc. Esse linfcito T gama-delta existe no sistema imune perifrico, mas mais comum na regio de mucosa. Outra forma de induzir a resposta imunitria na regio de mucosa a produo de IgA dimrica por conta de alguns patgenos conseguirem degradar a IgA monomrica. A IgA secretada: o beb quando toma o leite est ingerindo IgA. Essa IgA produzida no rgo linfide secundrio logo abaixo do lmen intestinal. Para que a IgA consiga atravessar a clula e ser secretada no lmen ela realiza a transcitose. Uma vez secretada no meio externo a IgA se liga ao patgeno e apesar de conseguir ativar o sistema complemento o seu principal papel a neutralizao. Pode haver resposta citotxica na regio de mucosa por causa do LTCD8. Na regio de mucosa pode haver Th1 e Th2, mas na maioria das infeces de mucosas h um predomnio de Th2 apesar de em algumas infeces de vrus poder haver resposta Th1. Tolerncia Oral: Porque o sistema imune no responde a cada vez que nos alimentamos? 1) Ausncia de Ac contra Ag alimentares: a resposta imune criou mecanismos para definir o que nocivo do que no . A prpria estrutura do antgeno determina se vai haver ativao do LB ou no, ou seja, se vai haver resposta imunitria ou no. Antgenos alimentares geralmente no geram produo de anticorpo a no ser em caso de alergias. 2) Diferenas na apresentao de Ag (anergia): varia o nvel de citocinas liberadas durante a apresentao de antgenos. Um LTCD4 sofrendo a apresentao de antgeno patognico tem a clula APC j secretando citocinas (IFN-gama, IL-12 TNF-alfa) e isso tende a fazer o LTCD4 desenvolver uma resposta inflamatria e se diferenciar em Th1. Porm, quando o antgeno alimentar a pr-ativao da APC um pouco diferente. Essa APC produz outras citocinas: IL-10 e TGF-beta que tendem a suprimir a resposta por LTCD4 e isso impede que o organismo gere uma resposta contra o alimento. 3) Supresso por clulas T (Th3) e LT-gama-delta: uma das clulas supressoras a Th3 que libera TGF-beta e s vezes IL-10. Desse modo, muitas vezes o antgeno alimentar induziu a proliferao e diferenciao dos LTCD4 e as citocinas mantm os LTCD4 sobre controle, inibindo-os e tentando impedir uma resposta inflamatria. 4) Os entercitos so uma das poucas clulas que apresentam MHCI e II, mas no a B7: dessa maneira eles no so uma APC tradicional. Desse modo o LB sofre inativao pela ausncia de B7 (anergia). Comensalismo bacteriano: Manter a sade da mucosa. O nosso organismo est adaptado a algumas bactrias da regio de mucosa. Quando h infeco em outro rgo qualquer e essa infeco bacteriana o uso do antibitico elimina as bactrias da regio intestinal. A eliminao desses microorganismos abre espao para ocupao de outros organismos patognicos.

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No intestino essas bactrias realizam competio com outros patgenos e produzem de vitaminas. Infeco/Doena: Rompimento de barreiras epiteliais. Antibitico-terapia. Manuteno da simbiose. Resposta infeco na regio de mucosa: Os entercitos tambm participam do processo infeccioso secretando quimiocinas e citocinas. Diferente de outros tecidos, o entercito no espera a resposta imunolgica e sim corrobora com essa. O entercito recruta clulas inflamatrias para o tecido para que a partir da a resposta imunitria possa se articular e gerar resposta Th1/Th2/ativao de LT-gama-delta. Segunda-feira, 26 de Junho de 2006. HIV Rodrigo Ribeiro Rodrigues No HIV h uma luta entre a perda de clulas e a reposio de clulas. Esta reposio perde em nmero e nem sempre dispe de clulas maduras. A resposta ao HIV uma resposta imune como outra qualquer. Histria natural do HIV-1 1981: uma nova sndrome descrita pelo Dr. Michael Gottliev. Pequeno foco epidmico de uma doena desconhecida. Em 81 um jovem infectologista em So Francisco comeou a notar que a freqncia de pacientes do sexo masculino, clinicamente hgidos comeou aumentar de tal forma apresentando manifestaes no muito usuais: Sarcoma de Kaposi (KS) e Pneumocystis carini Pneumonia (PCP). Doena mais comuns em velhos e idosos e associadas exposio de radiao e outros problemas. A pneumonia era tratada com doses macias de antibiticos e ao contrrio do que normalmente ocorre que no dava a resposta adequada. Apresentou 5 casos em um congresso e l descobriu que outras regies tambm possuam pacientes com os mesmos sintomas. Passou a se falar em uma sndrome desconhecida 1983: De um linfonodo, Montanhey conseguiu isolar o vrus na Frana. LAV 1984: Nos EUA, identificam o vrus e do o nome de HLV3. 1985: Foi unicado o LAV e o HLV3 como HIV. Descobriram que havia duas formas de HIV: Tipo 2: restrito frica e no participante muito da pandemia. HIV Famlia Retroviridae Subfamlia LENTIVIRINAE (demoram no a replicar mas a produzir seus efeitos) Genoma composto por 2 cpias de RNA fita siples. 10.000 bases. SIV a provavelmente origem do HIV. Vrus brota de uma clula humana e carreia clulas do hospedeiro o que dificulta o ataque do sistema imune. Ele capaz de se integrar ao genoma da clula que infecta. Uma vez estabelecida infeco, o indivduo vai ser HIV positivo para sempre. um ser pequeno, enxuto em termos de protena o que torna difcil seu ataque. O indivduo contrai o HIV e percebe alguma coisa 2, 3 meses depois. Pode passar desapercebido pelo primeiro ou segundo ano. s vezes 8, 9 e 10 anos. Dependendo do indivduo ele vai ter infeco e no vai progredir, mas vai transmitir. Cada indivduo infectado tem potencial de passar a doena para oito pessoas.

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- Infecta clulas CD4+: Linfcitos T helper, linhagens monocitrias (dendrticas, langerhans, microglias, etc). O HIV tem tropismo para clulas que apresentam receptores CD4 e isso o torna a doena grave uma vez que essas clulas controlam a resposta imune. Origem: todos os vrus apresentam origem na frica. - HIV-2: apresenta uma grande homologia com o SIVsm isolado do macaco verde Sooty Mangabey; - HIV-1: at 1999 o SIV isolado de chimpamzs era o lentivrus mais prximo do HIV-1, mas mesmo assim no apresentavam uma grande homologia. Os vrios tipos tiveram alguma origem comum alguns anos atrs? Apesar dos tipos de HIV serem vrus da imunodeficincia humana eles apresentam 40% de diferena geneticamente. - HIV-1 e HIV-2 apresentam maior correlao gentica com SIV que entre si. - 1999: Paul Sharp (Nottingham University) e Beatrice Hanh (U. of Alabama) identificaram um isolado de SIVcpz idntico ao HIV-1. - 2003: Bailes et al (Nature) (Viral Sex): Existe na verdade o sexo viral. Um indivduo infectado por dois vrus diferentes daria origem a uma terceira linhagem viral. Haveria troca de material gentica. SIVcpz=SIVrcm + SIVsmsn SIVcpz era a recombinao de dois vrus de macacos. Evidncia molecular: A homologia do DNA de dois indivduos de 99,9%. Nos vrus a mesma coisa acontece: existe um certo grau de variao entre as espcies. Quando se analisa todos os vrus relacionados conhecidos geneticamente: divide-se em 2 grandes grupos. Mangabey (Cercocebus agile) Vrus mesmo sendo de espcies diferentes apresentam uma similaridade entre si. Como o SIV tornou-se HIV? Teoria da conspirao - HIV criado como parte de uma estratgia militar para dizimar negros e homossexuais (Guerra biolgica); Existia sim um programa especial de cncer associado a vrus - SCVP (Special Cncer Vrus Program) + CIA. Mas no tinha nada haver com o HIV. A concluso foi: o governo tem esse programa + CIA = HIV. Disseram que o HIV foi disseminado atravs de campanhas de vacinao de varola ou Hepatite B. Teoria completamente improvvel. Teoria da Vacina Oral da Polio Baseado no Livro de Edward Hooper (The River); De acordo com Hooper, o incio da expanso da infeco pelo HIV pode ser associada ao teste de uma vacina oral contra polio (Vacina Chat); Segundo a teoria no foi criado com inteno de infectar ningum. A vacina utiliza clulas de rim de macacos e da a concluso de que a vacina seria a fonte da doena. Problemas: clulas de rim no alvo de HIV. Pela teoria a vacina foi testada em mais de um milho de pessoas no Congo Belga, Ruanda e Urundi (1950): outro problema da teoria pois as caractersticas do epicentro da doena seriam diferentes. Recentemente Winstar Institute (laboratrio) analisou um frasco virou encontrado e no encontrou indcios do HIV ou SIVcpz. Teoria do Colonialismo - No final do sc. XIX e incio do sc. XX grande parte da frica eram colnias de pases europeus; - Campos de trabalhos forados existiam pobreza, desnutrio, baixa condio sanitria, prostituio e promiscuidade que foram ingredientes importantes. Ou seja, serviam de campo de incubao para vrias doenas.

Rani Ralph - Chimpanz infectado por SIV era fonte de alimento.

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Teoria do Caador (mais aceita) Caadores teriam abatido uma presa infectada e ao preparar o animal aps abate houve soluo de continuidade entre os fluidos do animal e do humano. O Lancet em 2004 mostrou que um vrus que no infecta seres humanos foi encontrado em 1% da populao de caadores de Camares. Mostrou-se que um vrus no humano pode transpor as barreiras e infectar humanos. O caador que abate o animal tem direito ao rgo mais nutritivo: o fgado. Este fgado normalmente frivel e normalmente consumido quente e cru. H praticamente um ms foi publicado na Sciense um trabalho onde pesquisadores do Alabama identificaram na natureza, animais naturalmente infectado por um vrus SIV idntico ao HIV. Conseguiram coletar fezes desses chimpanzs e nas fezes alm de material gentico havia anticorpos contra o vrus. Ou seja, apresentavam alm do HIV uma resposta imune contra. Confirmaram que os chimpanzs eram o reservatria. O HIV para o macaco no faz mal e ele consegue debelar. Republica dos Camares e Congo tido como o epicentro da doena. At 50 anos atrs o sistema virio era praticamente inexistente. Hoje, mesmo com o sistema virio, as pessoas tm medo de andar nas estradas africanas por medo das minas. O rio ainda a forma preferencial de se viajar. Teoria da Seringa Contamina (baseada na do caador) O macaco o reservatrio, mas ele no vai sair do Congo e ir para os Camares. Como aconteceu? Animais capturados eram levados. Chimpanz, macaco verde e outros smios semelhantes so os que mais mantm relao sexual por dia. O vrus passa melhor pelo smen do que pelo sangue. Como isso entra no contexto de pandemia? Em 1950, profissionais de sade na frica utilizavam a mesma seringa para vacinar dezenas pessoas. Depois da segunda guerra mundial o mundo resolveu auxiliar os pases africanos. Esses missionrios que iam ajudar na frica tinham dois objetivos: catequisar e levar auxlio mdico e tambm observavam a presena de recursos minerais. Uma das grandes descobertas da segunda guerra foi a penicilina que foi injetada aleatoriamente nas pessoas. A seringa que teria sido utilizada em caador infectado com SIV/HIV foi usada em outras pessoas. Quando isso teria ocorrido? Entre 1930-1940. Alguns acreditam que no final do sculo XIX. Verdades Amostras positivas para HIV: 1959 Amostra de plasma de um indivduo da atual repblica do Congo. Epidemiologia Adultos e crianas vivendo com HIV em 2005 Total: 35 a 45 milhes de pessoas. Em 2005 3,5 milhes de pessoas morreram pelo HIV. Alguns pases da frica vo desaparecer em 20 anos. Impacto na estimativa de vida em alguns pases africanos com prevalncia de infeco pelo HIV, 1995-2000. A partir da dcada de 80, em dez anos, alguns pases perderam 10 anos de expectativa de vida. Anteriormente haviam conquistado 20 anos de expectativa de vida (de 40 anos para 60 anos) por melhorias de educao, religio, sade e etc. Quanto tempo a doena est em determinado pas? Existe um grande entre o tempo e a diversidade (variantes virais). As variantes tem como objetivo disseminar o virus e evitar o ataque do hospedeiro.

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Existem vrios subtipos de vrus. O HIV-1 tem vrios subtipos de vrus (o HIV-2 no fornece AIDS): De 45 milhes de pessoas com HIV no mundo 26 esto na frica. O vrus C o mais prevalente. O tipo B cosmopolita. No ES o maior predomnio nos adultos o do B. Em crianas pior que o subtipo C est aumentando sua prevalncia: o C mais virulento, sua transmisso mais agressiva (principalmente em mulheres) e se transmite de mes para filhos. No um vrus predominante em pases desenvolvidos e isso dificulta diagnstico. Onde HIV encontrado no corpo humano? Sangue, plasma, lquor, colostro, secrees cervicais, smen, saliva, linfa e PBMC (clulas mononucleares do sangue perifrico). Transmisso sexual do HIV Responsvel por 75% dos casos do HIV. Fatores envolvidos: - Nmero de parceiros; - Determinadas prticas especficas; - Infectividade do parceiro-fonte; - Suscetibilidade do parceiro; - Presena concomitante de DSTs. O vrus pode infectar de diversas formas O contato com mo desprotegida em amostra sangunea no gera infeco. Porm se o epitlio no for queratinizado h possibilidade de infeco, especialmente em epitlios colunares (de mucosa). HIV estrutura Extremamente pequeno e com poucas protenas na superfcie. As mais conhecidas e talvez no to importantes: gp120 e gp41. A p17 o professor acha importante. O vrus precisa do CD4 e de um receptor de quimiocina CCR5 para fundir. A adeso O vrus s funde se houver o reconhecimento do CD4 e do CCR5. A Pfizer vai lanar um remdio que impede o reconhecimento do CCR5. um antagonista de coreceptor: inibidores de entrada. Ao invs de impedir replicao viral se liga nas clulas do hospedeiro impedindo infeco. Gp120 se liga ao CD4. Correceptores do CD4 so os CCR5 e CXCR4. O CCR5 predomina no incio da infeco e o CXCR4 no final. A infeco pelo C5 faz as clulas de memria so destrudas rapidamente e as naive ficam normais. Progresso normal. A infeco pelo X4 inverte isso, ou seja, faz as clulas naive serem destrudas e preserva as de memria. Progresso mais lenta. A infeco pelos dois tipos contamina os tipos celulares. Progresso extremamente rpida. Mutao no gene CCR5 e infeco pelo HIV: Estudo realizado com prostitutas na frica. Mostram que essas mulheres eram expostas diariamente ao vrus e no tinham infeco: amostras mostravam partculas virais, mas as mulheres no era infectadas. A nica diferena entre as mulheres infectada e as no infectadas era o CCR5, ou seja, deleo de 32 pares nas no-infectadas. Nas clulas as mutaes: Selvagens: codificam CCR5 normalmente e se infectam normalmente.

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Heterozigotas: progresses mais lentas. Homozigotas: 1,5% da populao. No manifestam AIDS. Podem ser infectar pelo R4 (muito difcil inicialmente). Distribuio do delta 32: Muito rara. Possui impacto positivo em vrias doenas, principalmente inflamatria. A seleo ocorre na Europa durante epidemias de peste negra: os indivduos que sobreviveram apresentavam as doenas de forma mais branda. Incio da infeco o fentipo X5 e na progresso para AIDs ocorre mudana para R4. No final da infeco h predomnio de clulas naive com R4 para serem infectados. Como surgem as mutaes no HIV? - Vrus com alto ndice replicativo 10 a 10 particulas virais/dia. - Taxa de mutao altssima. - TR no possui atividade de reparo de DNA. Um erro incorporado mantido. Vantagem para os vrus: criao de variantes novas. - Genoma (RNA) de 10 a quarta nucleotdeos. Num nica dia podem haver mutaes para cada uma das 10.000 bases: muitas das mutaes no produzem vrus viveis. Infeco aguda: o nmero de linfcitos cai. Manifesta diarria, pneumonia, febre, mal-estar, mialgia e depois melhora. No perodo assintomtico o indivduo vai bem. Quando ultrapassa uma barreira abaixo de 200 clulas CD4 o indivduo est bem debilitado e entra na fase de AIDS. O normal em pases desenvolvidos de 1000 clulas, mas aqui no Brasil normal encontrar indivduos com 2500 clulas CD4. Vida mdia do vrus muito variada: Vrus livre dura minutos. No sangue o vrus permanece infectivo at sua coagulao. Numa partcula viral em clula T de memria desconhecido o tempo de vida mdio. Ela pode estar infectada de forma latente e no momento em que se divide o vrus vai junto. O transplante de medula no funciona porque existem vrios compartimentos: basta uma clula infectada para outras se infectarem. Existe uma correlao grande entre viremia e sobrevivncia. Compartimentalizao: No existe correlao entre carga plasmtica e carga seminal. As clulas T que estabelecem a conexo: indivduos sem clulas T no apresentam correlao nenhuma. Expresso de RNA do HIV em linfonodos: A viremia pode sumir na circulao e se elevar nos linfonodos. L est a concentrao maior de CD4 e l ocorre a apresentao. No indivduo com HIV os linfonodos no tem mais clulas. A mucosa intestinal apresenta a mucosa com placas de peyer (linfonodos). A dor ocorre pela hiperplasia dos linfonodos. Compartimentalizao do HIV-1: Gnadas, Globo ocular, SNC so territrios intocados pelo sistema imune. Sangue perifrico: Presso imunolgica alta. Smen: Presso imunolgica baixa.

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Resposta imune humoral Qualquer infeco viral deseja uma barreira de anticorpos antes para quando da chegada do vrus ocorra opsonizao e destruio. O problema que a fagocitose do HIV pode favorecer a infeco. Existem anticorpos neutralizantes como o antip17, mas aparece muito tardiamente. Produzi-lo atravs de vacinas antes da exposio ao vrus o ideal. - No h um regio de neutralizao comum altamente imunognica; A resposta humoral ineficiente. A clula CD8 (citotxica) vai atacar o CD4 (via apoptose) e estas ltimas coodernam o sistema imune. Existe uma correlao entre o tipo de MHC e a correlao da doena. Em negros: a pessoa com ausncia do B35 tem progresso mais lenta. O indivduo heterozigoto tem progresso mais rpida. Em brancos isso no foi observado. Os negros apresentam diferena de MHC. Resposta das clulas T helper: A clula helper entra em expanso clonal em caso de citocinas adequadas. Imunoterapia com citocinas (IL-2 e IL-7): o estmulo da expanso clonal automaticamente aumenta a replicao. Maturao No timo a partir do momento que o CD4 expresso a clula j infectada. No h como reconstituir o repertrio de clulas CD4. Observam-se a MESMA coisa entre timectomizados e pacientes com AIDs. Fatores determinantes na infeco. Virais, genticos e imunes. Processo complexo e multifatorial. Segunda-feira, 10 de Julho de 2006. Alergia e Hipersensibilidade. Reaes de hipersensibilidade: Nessas reaes o indivduo demonstra-se extremamente sensvel alguma coisa. Elas caracterizam o ataque da resposta imune provocando dano tecidual. Na maioria das vezes essas reaes de hipersensibilidade so estimuladas por: - alrgenos; - antgenos prprios; - antgenos patognicos (em algumas doenas, mas menos freqente). Essas reaes constituem uma resposta imune normal, Th1 ou Th2. Nelas o sistema imune se volta contra o que prprio ou contra o que incuo. 4 tipos de doenas de hipersensibilidade: Tipo I: corresponde ao processo alrgico. Causada principalmente por IgE ligada na superfcie dos mastcitos. Estes liberam seus grnulos que contm produtos vasoativos e inflamatrios. Caracterizada por uma grande produo de IgE e resposta inicial ocorrendo por meio da ativao dos mastcitos via IgE. Tipo II e III: reaes de hipersensibilidade geradas, na maioria das vezes, por IgG. Este pode promover ativao do sistema complemento, fagocitose e ativao de clulas inflamatrias. Os tipos de antgenos reconhecidos por esses IgG so: - solveis; - matriciais. Tipo II = gerada por antgenos na superfcie das clulas.

Rani Ralph Tipo III = gerada por antgenos matriciais e solveis. Tipo IV: celular, ou seja, dominada pela ativao de linfcitos TCD4 e TCD8.

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A reao de hipersensibilidade Tipo I est relacionada com alergia. As reaes Tipos II, III e IV esto relacionadas com doenas autoimunes: Lpus (LES), Esclerose Mltipla e Artrite reumatide. Alergia (Hipersensibilidade de tipo I) Gerada por antgeno ambiental o qual entra em contato vrias vezes com o indivduo ao longo da vida. Quanto maior a concentrao do antgeno maior a tendncia de desenvolver o perfil de resposta Th1. Quanto menor a concentrao do antgeno maior a tendncia de desenvolver o perfil de resposta Th2. Por entrarmos em contato, normalmente, com baixas doses de antgeno ao longo dos anos, geralmente manifestamos resposta Th2. Sendo o perfil Th2 as citocinas que fazem parte da reao so: IL-4 que estimula produo de IgE (principal anticorpo produzido na alergia), IL-5 que induz produo e ativao de eosinfilos e basfilos, IL-3 que induz mielopoiese, IL-13 que estimula produo de IgE e estimula linfcitos B, IL-9 que ativa mastcitos e a mesma que se encontra em qualquer tipo de resposta, ou seja, TNF-alfa que aumenta permeabilidade vascular e aumenta a inflamao. Por que o alrgeno capaz de induzir resposta Th2? Porque entra em pequenas doses no organismo e porque apresenta algumas caractersticas que favorecem o perfil Th2 e a produo de IgE. So elas: a maioria dos alrgenos so protenas solveis, possuem baixo peso molecular, apresentam atividades enzimticas (o prprio alrgeno tem capacidade de degradar o epitlio superficial e penetrar na pele) e a estrutura qumica das protenas dos alrgenos estimula apresentao e desenvolvimento da resposta Th2. Um alrgeno muito conhecido uma enzima derivada de caro chamada de Der p1 que rompe o epitlio nas regies juncionais e a partir da pode ser processada, fagocitada e apresentada aos linfcitos TCD4. Como o alrgeno tem muita afinidade por MHC II, h preferencialmente ativao de LTCD4 e no de LTCD8 (a resposta preferencialmente Th2). Principais componentes da reao alrgica: - IgE; - mastcitos, eosinfilos e basfilos ativados. Os dois ltimos corroboram com a atividade dos mastcitos. Na alergia existem duas respostas: + imediata: participao ativa do mastcitos. + tardia: participao dos eosinfilos e basfilos. Horas depois que o processo alrgico foi estabelecido. Eles estimulam ainda mais o aparecimento da inflamao que se iniciou com a degranulao do mastcito. - mediadores inflamatrios; - quimiocinas e citocinas; - linfcitos CD4 (perfil de resposta Th2). Em muitas situaes, o indivduo no manifesta alergia, mas na terceira idade, por exemplo, ele comea a manifestar alergia intensa quando exposto a pequena quantidade do alrgeno (pode acontecer com o leite). Esse indivduo apresenta tendncias genticas, psicossomticas para manifestar alergia e ao longo do tempo foi entrando em contato com o derivado do leite, que permitiu que ele manifestasse hipersensibilidade. Em algum momento, a quantidade de mastcitos e de IgE apresentava-se significativamente alta a ponto de manifestar alergia. Atpico: indivduo susceptvel a alergias por apresentar grande quantidade de IgE e eosinfilos. Imunoglobulina E (IgE) Altos nveis de IgE em indivduo alrgicos. um anticorpo comum que na poro Fc possui 3 domnios (C2, C3 e C4). Ele liga-se ao mastcitos pelos ltimos domnios (C3 e C4) e apresenta uma regio varivel para ligao com

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antgeno. um anticorpo basicamente tecidual, geralmente ligado no epitlio a receptores encontrados na superfcie dos mastcitos (receptor FcERI). Nos mastcitos esse receptor constitutivo: o mastcitos migra da medula, realiza diapedese e no tecido amadurece manifestando receptor para IgE. Aumenta no sangue em caso de verminose e alergia. O mastcito s ativado pelo IgE de uma forma: por uma ligao cruzada, ou seja, o alrgeno interage com dois stios de ligao ao mesmo tempo (dois IgEs diferentes). De outra maneira, dois receptores IgE devem estar reconhecendo o mesmo alrgeno. Interao entre IgE e aparecimento da atopia (resposta alrgica) Quanto maior o nvel de IgE maior o percentual de indivduos atpicos numa populao. Existem tambm fatores intimamente relacionados com alergia: h uma correlao direta entre a existncia de pais alrgicos e o desenvolvimento de alergia pelos filhos. Quando um dos pais alrgico o percentual de alergia menor do que quando os 2 pais apresentam processos alrgicos. Mastcito Diferente das demais clulas imunolgicas. Ele capaz de realizar quase tudo. Apresenta um grupo de grnulos muito grande dispersos pelo citoplasma da clula. Dentro dos grnulos existem citocinas e quimiocinas, histamina (atua aumentando permeabilidade do vaso, influxo de plasma e de clulas e etc), prostaglandinas e leucotrienos (derivados do cido aracdnico). Apresenta um grupo enorme de receptores de superfcie, inclusive o CD40L (pode. Ento, estimular o LB a mudar de isotipo e a produzir anticorpos). Pode funcionar como APC porque apresenta B7, MHCI e MHC II. Apresenta receptores para Fc de IgG e para IgE e receptores conservados (receptores de antgenos normais, para LPS, manose e outras molculas encontradas na superfcie de patgenos). Atravs destes ltimos podem endocitar, processar e apresentar para LTCD4 e LTCD8 (por ter os dois MHC). Pode tambm liberar chymase e tryptase (atuam na cicatrizao tecidual, remodelagem do tecido, degradao do tecido e promoo da liberao de colgeno pelos fibroblastos), citocinas, quimiocinas, mediadores lipdicos (prostaglandinas e leucotrienos) e histamina. Dentre todos estes mediadores, os mais importantes no processo alrgico so: - histamina: primeiro produto liberado pelo mastcito; - citocinas/quimiocinas supracitadas; - prostaglandinas e leucotrienos. So liberados na resposta imediata. Eosinfilo Apresenta basicamente a mesma funo do mastcito. Atua liberando mediadores inflamatrios: citocinas (IL-3, IL-5 e GM-CSF), quimiocinas (IL-8 para recrutar neutrfilos) e mediadores lipdicos (leucotrienos que so mediadores inflamatrios lipdicos). - Histamina gera ativao do vaso aumento da permeabilidade e recrutamento de clulas inflamatrias. Relaciona-se com o edema. - Leucotrienos e prostaglandinas relacionam-se contrao do msculo liso, produo de muco, corroboram com aumento da permeabilidade. Na asma o indivduo apresenta dificuldades respiratrias por constrio dos brnquios realizada pelos leucotrienos e prostaglandinas. Mecanismos efetores da alergia: No dia-a-dia temos contato com diferentes tipos de alrgenos ambientais. Por isso o indivduo atpico alrgico a diversos tipos de alrgenos: cutneos, respiratrios, rinite, asma. Esse contato gradual torna o indivduo sensvel: aos poucos o indivduo produz IgE contra o antgeno. Este anticorpo migra para o tecido que induziu sua produo e liga-se na superfcie do mastcito. A seguir, aguarda a chegada novamente do antgeno. Para que esse processo de sensibilizao ocorra necessria a resposta Th2, ativao de LB que comea a produzir IL-4 que por sua vez estimula a produo de IgE (antes IgM liberada e muda de isotipo). Essa IgE liberada no permanece muito tempo nos vasos sanguneos e direciona-se para o epitlio onde se liga na superfcie do mastcito. O mastcito ativado apresenta-se degranulado. Amplificao da produo de IgE

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Realizada pelo mastcito que apresenta ligante CD40L podendo induzir o LB a secretar anticorpos. Alm disso, o mastcito secreta IL-4 que faz o LB manter a produo intensa de IgE. E mais, o contato direto entre LTh2 e o LB auxilia na amplificao. Il-4 e IL-5 vs atopia Indivduos que tiveram contato com o Der pI, por exemplo, apresentam uma alta quantidade de IL-4. Entretanto, outros tipos de protenas como o toxide tetnico induzem pouca produo de IL-4. Resposta Imediata: rpida, ocorre minutos aps contato com alrgeno. Sempre evocada pela ativao dos mastcitos e pela liberao de histamina e PGs. No teste cutneo, mede-se a ativao dos mastcitos. O mastcito reconhecendo Ag pela IgE degranula: existe uma seleo dos grnulos liberados. Alrgeno cutneo Resposta mais local, mais pontual: a injeo do alrgeno gera aparecimento na regio de endurao, de edema. Alrgeno respiratrio o indivduo manifesta dificuldade respiratria. Histamina induz vasodilatao, aumento da permeabilidade, diapedese, produo de muco e a PG contrai o brnquio e estimula tambm produo de muco por clulas alveolares. Desse modo o volume de ar inspirado diminui. O indivduo asmtico apresenta dificuldade de expirar o ar preso no pulmo. O grande problema da asma a produo de muco e contrao brnquica que reduz o espao para sada de ar. Resposta tardia: geralmente comea horas aps entrada do alrgeno. dominada pela liberao de leucotrienos, citocinas e quimiocinas. Alrgeno cutneo Resposta mais difusa, com o edema se espalhando pelo tecido ao redor do ponto de injeo do alrgeno. Alrgeno respiratrio o volume de ar aumenta e comea a oscilar. A alergia pode ter diferentes manifestaes clnicas dependendo do lugar de ativao dos mastcitos/via de entrada do alrgeno. As formas mais comuns de alergias so as formas: - cutneas: geralmente acontece uma reao local e focal com endurao com prurido (gerado pela histamina que irrita). - manifestaes respiratrias como rinite e asma. A entrada por via respiratria tambm causa uma reao localizada nas vias areas superiores (rinite, com aumento da produo de muco, contrao nasal, aumento da permeabilidade que gera edema e entope o nariz) ou nas vias reas inferiores (asma, com perda da capacidade respiratria, broncoconstrio). O interessante que o incio da asma pode ser iniciado por um antgeno e a manuteno da asma pode ocorrer por outros antgenos porque a regio brnquica fica cada vez mais sensvel. A asma uma doena crnica com intenso infiltrado inflamatrio dominado por eosinfilos, basfilos e LTCD4. - endovenosa: - ingesto: Nos dois casos acima, o antgeno termina parando na circulao e pode gerar choque anafiltico. O principal mediador do choque anafiltico a histamina. Os Ag evocam liberao de histamina por degranulao de mastcitos via IgE. Ocorre fechamento da glote por conta do edema j que houve aumento da permeabilidade. Urticria: aparecimento de crostas nodulares por toda pele. muito comum por conta da ingesto de drogas, principalmente antibiticos. Espalha-se por todo organismo. Alm da urticria, h o eczema atpico. Nem toda alergia alimentar gera choque, e nem urticria. s vezes a alergia alimentar localizada: pode gerar vmito e diarria por conta dos mesmos mediadores inflamatrios que contrai msculo liso ou pode gerar simplesmente um prurido. Conjuntivite alrgica: surge geralmente em associao com a rinite alrgica. Normalmente, o alrgeno o mesmo. Alergia nas vias areas:

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- Asma alrgica: intensa produo de muco, hipertrofia da musculatura Brnquica que diminui o dimetro da regio pulmonar e o indivduo apresenta dificuldade de manter o volume pulmonar. A asma crnica caracterizada pela presena de eosinfilos, basfilos e LTh2. Alm disso, o eosinfilo induz a resposta inflamatria e uma clula intensamente txica (por isso seu controle deve ser alto: a medula s produz eosinfilo induzida por IL-5 (tambm IL-3), ele s migra por estmulos, o ideal que no exista eosinfilo no sangue por conta de sua capacidade txica e no tecido s expressa o receptor FceRI depois do contato com IL-5 para garantir que ele no seja ativado no vaso. Ele tambm degrada o tecido liberando enzimas que exocitaria mais comumente em respostas a helmintos. Diagnstico das Alergias: realizado de diversas formas. Teste cutneo (teste de punctura): injeta-se o alrgeno, e tambm uma soluo contendo s histamina (para verificar se a resposta do indivduo normal) e em outra regio um controle (soro fisiolgico). Teraputica: A alergia no tem cura. H remediao. - Epinefrina: Em casos de choque anafiltico, principalmente choques provocados por algum tipo de anestesia. Permite que as clulas do endotlio se recomponham, impedindo o extravasamento de lquido (queda de presso) e estimula o batimento cardaco. Paralelamente aplica-se soro ao indivduo. - Anti-histamnicos: Geralmente para rinite, age bloqueando os receptores de histamina nas fibras nervosas e no endotlio. Funciona como um anticorpo monoclonal: bloqueia o stio de ligao da histamina com o receptor. Apresenta um efeito mais brando do que a epinefrina porque possui uma via de ativao diferente. - Broncodilatadores inalatrios: agem nos receptores beta-adrenrgicos das clulas alveolares provocando dilatao da musculatura brnquica. - Corticosterides: so antiinflamatrios. Tanto na alergia quanto em respostas auto-imunes eles impedem a inflamao. Agem diminuindo produo de citocinas (IL-4), inibem produo de TNFalfa (diminuindo a permeabilidade vascular), inibem produo de molculas de adeso (impedindo diapedese) e inibem a exploso respiratria dos macrfagos. Seu grande problema so os efeitos colaterais: a sua utilizao sistmica pode gerar o aparecimento de diabetes, adelgaamento da pele. Inalao de corticide estabiliza fluxo respiratrio: Dependendo da dose o indivduo pode ficar imunodeficiente. Tratamento e preveno da alergia Forma meio arcaica. Processo de dessenbilizao: - Injeo de alrgenos em doses crescentes; - Tenta-se desviar a resposta Th2 dominada por IgE para uma resposta Th1 dominada por IgG (que ligada na superfcie dos mastcitos e induz uma resposta mais branda); - Impede a resposta ao alrgeno via IgE. - O problema que alguns indivduos no desenvolvem o perfil de resposta Th1 e potencializam o perfil Th2. Bloqueio das vias eferentes: experimental. Utilizao de anticorpos monoclonais contra o receptor de IgE. Isto bloqueia o stio de ligao de IgE na superfcie dos mastcitos. Utilizao de IFN-gama e outras citocinas da resposta Th1 que inibem resposta Th2 porque Th1 tende a inibir Th2. Hipersensibilidade tipo II Relaciona-se com a produo de IgG. O exemplo mais claro a resposta hipersensvel a alguns tipos de drogas como a penicilina. O indivduo hipersensvel penincilina porque as suas hemcias (que agregam alguns medicamentos e conduzem drogas aos tecidos) podem concentrar

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as drogas e pode haver anemia e trombocitopenia pela eliminao da hemcia-plaqueta-droga pelo anticorpo. Na doena auto-imune o antgeno um antgeno prprio (anemia prpura). Na doena auto-imune ao contrrio do uso de medicamentos, o processo no para nunca porque o antgeno est na superfcie das hemcias, ou seja, no h cura. Tambm sistmica porque est nos vasos, mas age em clulas especficas. Hipersensibilidade tipo III Gerada pela formao dos complexos imunes (estruturas com Ag ligado a Ac) gerados para qualquer tipo de processo imunolgico: infeco, entradas de antgenos ambientais ou por conta de auto-antgenos. Uma resposta imune sempre gera imunocomplexos. A maioria destes so eliminados no bao ou por ativao do sistema complemento. Aqueles no eliminados podem depositar-se nos vasos sanguneos e induzir a doena causada por imunocomplexos (hipersensibilidade do tipo III). A deposio no vaso estimula ativao do complemento que reconhece os anticorpos IgG, ativao de clulas inflamatrias (eosinfilos, clulas NK) e promoo da fagocitose. Doena sistmica e no localizada (os imunocomplexos podem se depositar em qualquer tecido: dentro do endotlio (vasculite), dentro das articulaes (artrite) e nos rins (nefrite). O antgeno do lpus est espalhado pelo corpo todo: o DNA. Quanto mais clula voc elimina mais DNA voc libera e alimenta a etiologia da doena (motivo da dificuldade da renovao da epiderme para o portador da doena). Cada clula senescente est fornecendo antgeno para o sistema imunolgico. O indivduo com lpus no deve se expor ao sol porque este gera descamao e induz apoptose das clulas na regio malar o que libera ainda mais DNA. Em algumas situaes de hipersensibilidade tipo III existe uma reao local (reao de Arthus): os imunocomplexos podem atuar sobre mastcitos, provocando aumento da permeabilidade, etc. Outras vezes h a reao sistmica (doena do soro): indivduos picados por cobra so tratados com soro de cavalo. O problema que esse soro possui anticorpos e um grupo enorme de protenas do prprio cavalo. Alguns indivduos so hipersensveis a essas protenas. Os indivduos 7 dias depois de tratados da picada da cobra manifestavam outros sinais doena do soro. Apresentavam febre, artrite, exantema e glomerulonefrite. Depois que o prprio organismo metabolizava essas protenas a doena desaparecia. Hipersensibilidade tipo IV Resposta basicamente por clula T (CD4 e CD8). Os principais exemplos so: - Hipersensibilidade de contato: o exemplo mais claro a picada do mosquito e plantas que apresentam produtos txicos. A era venenosa uma planta que secreta substncia txica que ultrapassa a pele e entra em contato com protenas que carregam antgeno para APC. Esta APC aciona LTCD4 e LTCD8 que ativam o processo inflamatrio (eritema, infiltrado celular e dermatite de contato). Esta substncia txica (pentadecacatecol) estimula o prprio epitlio a liberar mediadores inflamatrios. A leso gerada nesse caso muito diferente da leso do PPD porque bolhosa. - Hipersensibilidade de tipo tardio: O DTH, derivado de protena, inoculado no tecido que aps ativao de LTCD4 induz aparecimento do processo inflamatrio em si aps 72 horas. Gera endurao, edema, eritema e dermatite. O teste pode ser realizado para patgenos causadores de outras doenas: tuberculose, ttano, candidada e lepra. Tenta observar se o indivduo apresenta resposta e se possui o sistema imune imunecompetente. Em alguns casos o teste pode ser diagnstico. O teste positivo no caso da lepra indica melhor prognstico. O resultado negativo significa que o indivduo apresenta um perfil inadequado de resposta para o patgeno (Th2). O teste que utiliza antgeno de cndida albicans e do toxide tetnico define se o indivduo imunocompetente ou no. O indivduo com AIDS geralmente apresenta este teste negativo porque o HIV age sobre clulas T de memria. Tolerncia e autoimunidade

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Os LB na medula e os LT no timo so selecioandos. Os LB que reage intensamente a estruturas prprias aps o rearranjo gentico para por a IgM na sua membrana ele eliminado (apoptose). Se o LB apresentar uma resposta branda a estruturas prprias ele no eliminado. O LT no timo sofre uma srie de reanrranjos para por o seu TCR na membrana. A APC vai apresentar antgenos prprios ao LT a fim de eliminar os linfcitos T autoreativos (os que reagem intensamente). O LT que no reconhece o antgeno ou reconhece fracamente, sobrevive. De outro modo, as clulas B e T que reconhecem intensamente o que prprio so eliminados durante o seu desenvolvimento, impedindo o desenvolvimento de doenas, evitando que fgado e pncreas, por exemplo, sejam intensamente atacados. Em contrapartida os LT e LB que no reconhecem o antgeno (deve ser especfico a um antgeno que no expresso nos rgos de desenvolvimento naquele instante, provavelmente um Ag microbiano) ou respondem fracamente sobrevivem (sobrevivem porque o estmulo brando. Posteriormente, aps uma infeco ou outro problema, as respostas auto-imunes podem manifestar-se intensamente e gerar doenas auto-imunes). Isso quer dizer que todas as pessoas possuem resposta auto-imune naturalmente. Mas por qual motivo somente alguns indivduos desenvolvem doenas auto-imunes? Porque para esse desenvolvimento o indivduo precisa de algumas modificaes genticas caractersticas que promovam o desenvolvimento da doena. Mais ainda, algumas infeces se relacionam com esse desenvolvimento (alguns vrus apresentam antgenos semelhantes aos encontrados no pncreas, por exemplo). Tolerncia central Tolerncia central (seleo de clula T e B durante maturao celular) - inibio de clulas auto-reativas na medula (LB) e no timo (LT). Consiste em apoptose. O timo e a medula so rgos linfides. Ento, possuem clulas de defesa que tentam debelar uma possvel infeco nesse lugar. Clulas intensamente estimuladas naturalmente entram em apoptose. Tolerncia central e manuteno da tolerncia A tolerncia central faz com que as resposta imunitria tolere os antgenos prprios. Mesmo assim os LB e LT que saem da medula e timo comeam a sofrer a tolerncia perifrica: utilizao de mecanismos imunolgicos (citocinas, quimiocinas, clulas T reg) a fim de controlar a resposta imunitria. Controlam qualquer tipo de LT e LB. Existem mecanismos intrnsecos e extrnsecos clula (B ou T) que participam da tolerncia perifrica. - intrnsecos: + expresso de molculas CTLA4 que so expressas pelos linfcitos T e que modula a ativao dessas clulas. + modulao pelos receptores BCR e TCR a fim de impedir estmulos intensos que possam gerar apoptose ou uma resposta inflamatria exagerada difcil de ser trabalhada. - extrnsecos: + secreo de citocinas (IL-10 e TGF-beta) por clulas T regulatrias (Th3) que suprimem em parte a resposta imunitria. Impedem a intensa ativao e proliferao de clulas B e T. + regulao da expresso das molculas B7 pelas APC: as B7 so expressas somente aps a fagocitose. H um controle muito grande na expresso de B7 uma vez que esta molcula um coestmulo. Tolerncia perifrica (manuteno da tolerncia central): - ausncia de atividades/molculas co-estimulatrias na periferia/nos rgos perifricos (anergia e apoptose): mecanismo extrnseco que impede a costimulao de linfcitos fazendo com que no haja ataque das clulas do rgo uma vez que esse naturalmente possui MHC. Nessas regies o MHC existe a fim de indicar um estresse celular. - supresso imune (eptopos supressores e clulas T regulatrias Th3): citocinas supressoras IL-10 e TGF-beta. - ignorncia imuna (ag em baixa concentraes). - anergia de clulas imunes.

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Ignorncia imune: no reconhecimento do antgeno. Quando este encontra-se em baixssimas concentraes no organismos eles podem ser apresentados aos LT numa concentrao to baixa que no conseguem ativ-los. O contrrio: alguns antgenos prprios podem estar em concentraes to grandes que geram apoptose dos LT. Os extremos levam a tolerncia: + a baixas concentraes leva ignorncia. + a altas concentraes leva apoptose. A concentrao intermediria (que pode variar de indivduo para indivduo) responsvel pela manifestao da auto-imunidade. A maioria dos antgenos microbianos encontra-se em concentraes intermedirias e por esse motivo temos boa resposta a eles. Em contrapartida, os Ag prprios encontram-se nos extremos e por isso no temos resposta a eles: so especficos de um rgo (e por isso esto em baixas concentraes) ou so Ag extremamente concentrados e no geram resposta imune. Anergia: ausncia de coestmulo. A ausncia do segundo sinal na periferia. O LT reconhece uma clula tecidual via MHC I ou II e na ausncia da B7 no h proliferao e ativao. Para efetivamente ocorrer uma resposta a um rgo via LTCD8 este precisa ser ativado por uma APC. A resposta auto-imune citotxica comea como qualquer processo infeccioso: antgeno processado, apresentado e ativao do LTCD8 que migra para os tecidos. A resposta tecidual: os indivduos com Diabetes tipo I tem somente as clulas beta do pncreas destrudas. As demais clulas sofrem conseqncias do processo inflamatrio, mas no so efetivamente eliminadas pelos LT8. As clulas T8 anrgicas, ou seja, que no reconheceram B7 das APC entram em apoptose no manifestando atividade contra o tecido. Clulas T regulatrias: Linfcitos T normais produzidos pelo timo (CD4 Th3 e Tr1 - ou CD8). Muitas vezes j saem do timo como clulas T regulatrias imaturas e amadurece na periferia entrando em contato com antgeno. Este antgeno geralmente chamado de antgeno supressor. Antgeno supressor aquele que possui uma seqncia de aminocidos que lhe garantem essa funo ou o meio com as citocinas da regio. Dessa forma, estimulam a modificao do CD4 ou do CD8 em clula T regulatria. Impedem o crescimento de respostas ao prprio durante a resposta imune. Modula a resposta imune secretando vrias citocinas (IL-10, TGF-beta e algumas IL-4) Em qualquer resposta imune (auto-imune ou processo infeccioso) h presena de clulas supressoras. Ao das clulas T regulatrias: Agem de diferentes formas. A mais freqente atravs da secreo de citocinas IL-10 e TGF-beta. Estas citocinas induzem diminuio da apresentao de antgeno, as clulas APC passam apresentar menos MHC, diminuem expresso de TCR e BCR na superfcie de LB e LT, diminuem a secreo de citocinas inflamatrias garantindo perfil mais brando resposta imunitria. Algumas clulas T regulatrias podem atuar por contato durante a apresentao com as APC. O contato juntamente com a secreo de citocinas na regio faz com que a APC diminua a expresso de MHC e B7. O contato fundamental para secreo localizada de citocinas. Citocinas e tolerncia: Classicamente acredita-se que existia um balano entre os nveis de citocinas. Citocinas inflamatrias (IL-2, TNF alfa e IFN-gama) = Citocinas anti-inflamatrias (IL-4, IL=10 e TGF-beta) deixariam o indivduo sem resposta auto-imune. Se houver um nvel maior de citocinas inflamatrias em relao das citocinas anti-inflamatria haveria um desequilbrio na balana e o indivduo poderia manifestar resposta auto-imune. Nesse caso toda resposta auto-imune fundamentada na liberao das citocinas da resposta Th1. O equilbrio entre as respostas Th1 e Th2 garantiriam a no auto-imunidade.

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Hoje sabe-se que no assim que isso funciona: Existem citocinas regulatrias (IL-4) que podem favorecer o no aparecimento da resposta autoimune. A IL-4 estimula o LB a produzir anticorpos. Existem doenas imunes que contam com alta participam de IL-4. uma viso que est caindo: existem citocinas que deveriam ser moduladoras mas que induzem a produo de anticorpos contra o que prprio. Existem citocinas que so tradicionalmente inflamatrias (IFN-gama e IL-2) que podem modular a resposta Th2, como no caso do lpus. Em casos de resposta celular (macrfagos ativados, LT8, CD8), como na esclerose mltipla, quem inibe so as citocinas da resposta Th2: IL-4, TGF-beta. Mecanismo bsico da auto-imunidade H captura, processamento e apresentao para os LT do antgeno. Ou reconhecimento direto via LB que produziro anticorpos. Aparecimento da resposta auto-imune Todos possumos resposta imune. Entretanto as doenas auto-imunes surgem por pequenos fatores que se associam com a resposta auto-imune normal: - seleo anormal; - regulao anormal da resposta imune; - deficincias na apresentao de Ag prprios, ou seja, apresentam caractersticas diferentes durante a apresentao: em pacientes diabticos caucasianos existe um alelo MHC chamado de DR3 (MHC II) que frequente em pacientes com IDDM. Provavelmente a DR3 da APC tem um sulco que tem alta afinidade com peptdeos relacionados com a insulina ou com as clulas betapancreticas. Desse modo, apresentam muitos peptdeos da clula beta. Auto-imunidade Resposta transitria ao prprio normal. - Alguns antgenos so expressos em perodos especficos; - Especficos para determinado tipo celular; - Amplo repertrio de receptores de T e B; - Fatores genticos e hormonais (mais freqente em mulheres); - Infeco. A manuteno da tolerncia perifrica importante porque a medula e o timo no so capazes de apresentar todos os tipos de antgenos prprios. Alguns antgenos prprios so expressos em outras fases da fases da vida e por isso as crianas so menos freqentemente atacadas por doenas auto-imunes. APC vs Autoimunidade APC antes do contato com Ag possui aspecto de APC imaturas. Essas clulas apresentam baixo nvel de B7 e de molculas MHC no sendo adequadas apresentao. Quando esses antgenos prprios so apresentados por clulas APC (dendrticas) imaturas, em rarssimas vezes levam ao surgimento de clulas T especficas contra o que prprio. So essas clulas imaturas que causam a resposta auto-imune transitria. Antgenos de patgenos tambm podem induzir auto-imunidade por duas vias: - reconhecimento concomitante do Ag microbiano e prprio. - reconhecimento de Ag do micrbio (vrus, bactria, etc) muito semelhante ao Ag prprio. Infeco vs auto-imunidade Em camundongos existe a EAE (Encefalite alrgica animal) semelhante a EM. O estmulo protena bsica de mielina (MBP): um antgeno existente na medula espinhal e em todo o SNC na bainha de mielina. A infeco determinante na resposta imune. A protena MBP isolada e inoculada em camundongos juntamente com adjuvante completo de Freund (contm bactrias mortas e ntegras) gerando paralisia das patas traseiras.

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Ao se inocular MBP com adjuvante de Freund incompleto (sem o patgeno) o camundongo no desenvolve doena auto-imune e inclusive desenvolve tolerncia (antgenos muito concentrados que eliminam os LT que poderiam reagir posteriormente). A resposta auto-imune pode ser especfica para o Antgeno com LT (ou B) especficos para o prprio e tambm pode ser derivada de uma clula T que reage por reao cruzada. Alm disso, a infeco pode estimular o aparecimento da doena auto-imune rompendo a barreira que separa a resposta imunitria das regies de privilgio imune (por exemplo, globo ocular). Esses stios de privilgio imune no liberam antgenos para a resposta imune. Isso favorece a doena auto-imune porque os antgenos dessa regio no estavam na medula e no timo quando da seleo dos linfcitos. o caso de uma oftalmia que ocorre aps traumas: acomete ambos os olhos a seguir. Outra forma atravs do reconhecimento do patgeno atravs de protenas prprias. Outras vezes, protenas do hospedeiro que se ligam na superfcie do patgeno (formao de neoantgenos) e evocam uma resposta auto-imune. Outras vezes, ocorre mimetismo molecular: o patgeno tem um antgeno semelhante a um antgeno prprio. Ac e as doenas autoimunes: Doenas causadas pela produo macia de anticorpos e evocam a ativao de clulas inflamatrias que reconhecem poro Fc e ativao do sistema complemento. Resposta normal por anticorpos que induz fagocitose, complemento e ativao do complemento. Ocorre na matriz extracelular e dentro do vaso sanguneo gerando a vasculite. Doenas autoimunes Anemia hemoltica autoimune Sd. Goodspature LES Ag alvo Ag Rh nos eritrcitos Doena de matriz que envolve o colgeno tipo IV. Protenas nucleares (DNA). Ou seja, uma doena sistmica. Mecanismo da Doena Opsonizao e fagocitose. Complemento inflamao (FcR) Imunocomplexos inflamatrios. e

Anemia hemoltica auto-imune ou trombocitopenia ppura (auto-imune): O Ag encontrado na superfcie celular. Anemia: Ag nas hemcias. Trombocitopenia: Ag nas plaquetas. Induzem ativao do sistema complemento e fagocitose. O fagcito processa e apresenta para os LB e LT no bao que, ento, produz mais anticorpos que destroem mais hemcias e plaquetas que fornecem mais antgenos. Dessa maneira, a resposta auto-imune auto-suficiente. Trombocitopenia-tratamento - Corticosterides: atua como anti-inflamatrio suprimindo a resposta imunitria. A longo prazo possuem efeitos colaterais. Modula a expresso de citocinas. - Esplenectomia: o indivduo pode ficar imunodeficiente. - Trombopoetina: droga que estimula a produo de plaquetas pela medula. - Drogas imunossupressoras: impedem a proliferao de LT e LB. - Plasmaferse: limpeza do soro do paciente retirando os Anticorpos. Posteriormente, vo ser produzidos novos anticorpos, inclusive contra o que prprio. Doena de Graves: Doena metablica cujo alvo o receptor de TSH presente nas clulas da tireide. Normalmente o TSH estimula a tireide e os hormnios produzidos por esta inibem a hipfise.

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Na doena, a tireide vai ser continuamente estimulada pelo anticorpo. A hipfise vai estar inibida, mas o T3 e T4 estaro elevados fornecendo os sintomas de hipertiroidismo. O anticorpo funciona como o TSH. Doena com perfil de resposta Th2 com citocinas IL-4 e IL-10. Este perfil anti-apopttico e desta maneira as clulas da tireide no morrem facilmente. A renovao do tecido torna-se mais difcil e paralelamente ocorre aparecimento de novas clulas caracterizando o bcio. Lpus Eritematoso Sistmico: Principal anticorpo IgG e principal antgeno o DNA. O indivduo com lpus no deve tomar sol porque o contato com os RUV gera apoptose que fornece mais antgenos. Doena sistmica causada por imunocomplexo (antgeno ligado a um anticorpo). Esse imunocomplexo eliminado no bao ou pelo sistema complemento. Existem diferentes tipos de imunocomplexos: - grandes: unio de vrios anticorpos reconhecendo vrios antgenos ao mesmo tempo. Eliminados facilmente no bao. - pequenos: difcil de serem eliminados com tendncia de se precipitar nos vasos sanguneos e nos tecidos. A partir da acontece ativao do sistema complemento e da resposta celular. Como o DNA um antgeno ubquo (encontrado em todas as clulas), o lpus uma doena sistmica: - na pele causa exantema; - no vaso vasculite; - no rim glomerulonefrite. A apoptose amplifica o dano tecidual no lpus. A pele como outros tecidos de renovao constante fornecem estmulo para a resposta do lpus. Clulas T e as doenas autoimunes: Diabetes melitus insulino dependente: Alvo: Ag nas clulas beta pancreticas. Mecanismo: TCD8. Artrite reumatide: Ag expresso em diversas clulas. Ac, TCD4, clulas inflamatrias. Tireodite de Hashimoto: Ag diversos e de superfcie da tireide. Ac, TCD4, TCD8. EM MBP Ag4 Mecanismos auto-imunes (DTH): Resposta inflamatria mais intensa do que as causadas por anticorpos. Tireodite de Hashimoto: Leva a um nvel de morte celular muito grande. As clulas da tireide so estimuladas apoptose. Alm da ativao do complemento, TCD8 (sobre as clulas da tireide), os anticorpos as prprias clulas se suicidam porque o perfil de resposta Th1 que evoca produo de IFN-gama que induz a expresso de FasL e FasR pelas clulas teciduais. O contrato entre essas clulas teciduais gera, ento, apoptose. O indivduo portador da doena deve tomar remdios que contenham os hormnios para o resto da vida. Esclerose mltipla:

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Ocorre leso tecidual (esclerose) demonstrada por regies mais esbranquiadas na RM. Gera fraqueza progressiva, anormalidades na conduo do estmulo, paralisia e distrbios visuais. H liberao de muito IFN-gama e TNF-alfa pelos macrfagos tratando-se de uma reao inflamatria que gera uma atividade celular exacerbada. Tratada com imunosupressores. Diabetes Melitus insulino dependente: Doena focal, rgo especfico. Foco: clulas beta pancreticas destrudas pelas clulas T CD8. As demais clulas podem sofrer danos colaterais. Resposta Th1 com IFN-gama, TNF-alfa e IL-1 e com muitos anticorpos (este participam menos). Existe um alelo HLA-DR3 (DR4) tambm que participa ativamente da doena. Sintomas: hiperglicemia e ceto-acidose (arterosclerose progressiva, necrose dos membros, obstruo microvascular). Artrite reumatide: Doena das articulaes. Observam-se vermelhido e inchao das regies articulares. Os antgenos vo ser vrios: podem estar na superfcies dos osteoclastos, fibroblastos da matriz, condrcitos, antgenos de superfcie ou de matriz. Apresenta perfil misto: Th1 (IFN-gama e IL-1 para diferenciao do LT) e Th2 (IL-4, IL-6 e IL-10 para produo macia de anticorpos). A deteco de IgM e IgG, nesse caso, chamados de fatores reumatides, importante no diagnstico da artrite reumatide. A resposta celular induz os fibroblastos a liberar metaloproteases que so enzimas que remodelam e reestruturam a matriz extracelular. Nesse caso elas esto sendo secretadas em conjunto com a resposta inflamatria aumentando o dano ainda mais j que elas limpam o tecido para um novo tecido surgir (normalmente as metaloproteases so secretadas aps o processo inflamatrio). Tratamento com anticorpos monoclonais que bloqueiam a ao da IL-6 e o TNF-alfa til porque ve-se um aumento de IL-6 nos portadores em relao aos indivduos normais. Esses anticorpos diminuem o inchao porque combatendo o TNF h uma diminuio da formao do edema uma vez que diminuiu-se a permeabilidade vascular. A protena C reativa produzida pela IL-6 induz a ativao do sistema complemento e de macrfagos e clulas fagocticas comum na artrite reumatide. O anticorpo monoclonal contra essa protena tambm induz uma diminuio da resposta inflamatria nas articulaes afetadas. Terapia: Corticosterides: ao sobre um receptor intracelular. Esse receptor fica bloqueado por uma protena intracelular. A ligao do corticosteride desloca a protena e o receptor migra para o ncleo e se liga na regio promotora dos genes relacionados com a resposta inflamatria. Atuam no endotlio suprimindo as molculas de adeso, diminuem citocinas como o TNF e IL-6, estimulam a IL-4 (citocina supressora). Drogas citotxicas: primeiramente utilizadas no tratamento de tumores. Interagem com clulas em proliferao celular (ciclofosfamiza e azatioprina). O tratamento geralmente gera perda de cabelo porque as drogas no so especficas para LT e sim contra todas as clulas que apresentam proliferao intensa. Drogas produzidas a partir de diversos fungos que podem ser usadas no cncer e em doenas auto-imunes. Drogas imunosupressoras: agem especificamente sobre linfcitos T e B. Duas so usadas freqentemente: ciclosporina, tracolimus e rapamicina. So drogas txicas que atravessam a membrana celular e se ligam a protenas intracelulares (ciclofilina-ciclosporina e protena ligadora de tracolimus-tracolimus) que favorecem o bloqueio do linfcito T fica IL-2. Bloqueia-se a via de produo de IL-2 que age em cima do prprio linfcito, impedindo a proliferao. A rapamicina age por uma outra via: uma via de transduo de sinal que ocorre depois que a IL-2 j interagiu com o receptor na superfcie da clula. A rapamicina se liga na mesma protena que o tracolimus impedindo que a clula entre efetivamente em proliferao.

Rani Ralph O interessante o tratamento do paciente com os dois tipos de drogas. Segunda-feira, 24 de Julho de 2006. Imunologia de Transplantes

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o estudo da rejeio dos transplantes: quem rejeita a intensidade da resposta imune. Assim como um patgeno, o rgo/tecido transplantado reconhecido como algo estranho pelo organismo. A principal protena no reconhecimento o MHC: o MHC pode se converter num antgeno que propicia rejeio ou numa molcula que induz rejeio por conta da prpria capacidade de apresentar. Parear um indivduo geneticamente significa parear quanto molcula MHC. Desse modo o rgo vai ter uma sobrevida maior, mas no fim das contas a rejeio vai ocorrer. O transplante prolonga a vida com auxlio do imunosupresor que, por sua vez, impede que a resposta imune seja ativada intensamente. Rejeio de enxertos vs Clulas T Vrios tipos de enxerto: - Transfuso sangunea ABO (4) e Rh (2) So 100% tolerados: - Auto-enxerto: deslocar pele de um local para outro no mesmo indivduo, por exemplo. - Enxerto singnico: entre gmeos univitelinos. - Aloenxerto (rejeio de primeira instncia) Rejeio de segunda instncia Tipos de rejeio: aguda, crnica, hiperaguda (reao intensa e imediatamente aps o transplante). Rejeio de enxertos vs Clulas T A maior parte da rejeio causada pela variabilidade entre molculas MHC. Dessa maneira, as principais molculas de MHC que devem ser pareadas entre receptor e doador so: MHC I A e B MHC II DR Se as molculas expressas forem iguais diminui-se intensamente o aparecimento de rejeio, especialmente a aguda. Pareamento do MHC Melhor evoluo do transplante. Rejeio de enxertos vs clulas T - Reconhecimento do MHC prprio por clulas T - Alto nmero de clulas T que respondem a MHCs estranhos. O nmero de clulas T na resposta a um transplante maior do que na resposta a um patgeno: 10% de todas as clulas T podem participar do processo de rejeio e por isso ela pode ocorrer de maneira to rpida. O MHC uma protena e como tal pode passar pelo proteossoma dando origem a um antgeno prprio que pode se conecta ao prprio MHC para lhe conferir estabilidade. Processo de restrio ao MHC: acontece no timo durante o desenvolvimento dos LT e diz a estes qual molcula MHC devem reconhecer durante a apresentao. Alo-reconhecimento: Em situaes de transplante ao contrrio do reconhecimento a patgenos quando antgeno/MHC so reconhecidos pela clula T, somente o peptdeo derivado do enxerto reconhecido. O alvo do processo de ativao o peptdeo: a interao com o peptdeo to forte que consegue ativar o LT mesmo o MHC no sendo o mesmo, igual ao do doador. Outra possibilidade o MHC ser to diferente do MHC do doador que ele prprio pode induzir a resposta das clulas T (reconhecimento dominado pelo MHC). Neste caso a molcula do MHC o prprio antgeno.

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As rejeies crnicas que ocorrem em longo prazo se devem principalmente a antgenos H menores: pequenas protenas expressas nas clulas. Apresentao direta: clulas APC do doador apresentando para clulas T do receptor. Pode ser, como dito anteriormente, dominada pelo peptdeo ou pelo MHC. Apresentao indireta: clulas APC do receptor fagocitando e apresentando para clulas T do mesmo indivduo. Existe uma tendncia de estar presente em rejeies crnicas. Reao Mista linfocitria (MLR) Teste para detectar a incompatibilidade: mistura linfcitos e clulas APC do doador e do receptor. Detecta a uma rejeio normal: receptor contra o rgo doado. E para mostrar se existe possibilidade de uma rejeio enxerto vs clulas hospedeira. Rejeio clssica: receptor contra doador. Neutraliza os linfcitos T do doador por meio de irradiao para que eles percam capacidade de proliferar. Estes linfcitos so colocados novamente na cultura e se houve proliferao de clulas T, com certeza, foi de clulas T do receptor. Enxerto vs hospedeiro: Neste caso irradia-se as clulas T do receptor. O material posto em cultura de clula e mede-se a proliferao celular atravs de istopos radioativos. Se houver proliferao quem a realizou foram as clulas T do doador. Essa reao faz parte do tratamento do indivduo leucmico. Dificuldades - Pareamento impreciso do MHC Rejeio por antgenos de histocompatibilidade menores - Diferenas em outros loci genticos no relacionados ao MHC (protenas polimrficas). - Enxerto rejeitado mais lentamente. - Transplante MHC idnticos invariavelmente so rejeitados. Antgenos H menores Pequenas protenas produzidas normalmente pelas clulas. So expressas em MHC I e II e o que reconhecido so as diferenas do antgeno principalmente se os MHC forem pareados. Incio da resposta imune (apresentao de Antgeno): Apresentao direta: APC alognica derivada do enxerto apresentando para clulas CD4 e CD4. Apresentao indireta: APC prpria apresentando principalmente para CD4. Mecanismos da rejeio de enxertos: Resposta imune normal: ativao das clulas T, recrutamento dos LB para produo de anticorpos. Resposta geralmente mais Th1, com predomnio para ativao de CD8 e no de macrfagos. Tamanho do clone efetor determina o resultado da RI Quanto maior o nmero de clulas T supressoras, a capacidade de desenvolver clulas T regulatrias, maior a probabilidade do indivduo no rejeitar um transplante se este se fizer necessrio. Indivduos que respondem intensamente principalmente com resposta Th1 com muitas clulas T efetoras apresentam maior probabilidade de manifestar a rejeio. As mesmas clulas que evitam a resposta auto-imune ajudam a evitar rejeio de transplantes. Resposta celular (TCD4 e TCD8) a principal, principalmente a provocada por CD8 (por ser pontual). Rejeio por anticorpos Rejeio hiperaguda

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Ocorre com agregao de anticorpos na superfcie endotelial. Quando da reperfuso do rgo doado verifica-se o aparecimento de vasculite por conta de anticorpos na superfcie endotelial. Os anticorpos podem estar reconhecendo protenas MHC, por exemplo. - Exposio prvia aos Ag endoteliais do doador. - Ativao de complemento e clulas inflamatrias. Pode ocorrer coagulao dentro dos vasos do rgo doado (trombose) e algumas horas depois o rgo est inchado e rejeitado. Xeno-transplantes vs Rejeio hiperaguda Utilizam-se porcos transgnicos com capacidade de inibir resposta imune do hospedeiro. Doena enxerto vs hospedeiro (GVHD) - Comum no enxerto de medula ssea: permite seu aparecimento porque ela benfica, mas nos demais transplantes ela deve ser controlada. Detecta atravs da reao de linfcitos mistos. - Clulas T do enxerto capaz de reconhecer os tecidos do receptor - Ag H menores so os antgenos principais. - Incio por clula T maduras. - Formas aguda e crnica + Deleo das clulas T maduras existentes na medula alognica impede que a doena aparea. Rejeio aguda: O foco inicial a molcula MHC. Processo que ocorre em faixa de tempo curto: ele induzido rapidamente. Reconhecimento de antgeno na superfcie celular e evocao da resposta celular por CD8. A inflamao no tecido recruta PMN. Pode ocorrer no parnquima ou no vaso sanguneo. Podem induzir vasculite e ativao da cascata da coagulao sangunea. Rejeio crnica: Mais comum. Caracterizada por arteriosclerose concntrica (aumento da musculatura do endotlio porque a resposta inflamatria do tecido fazem o macrfago liberarem substncias que estimulam as clulas dos msculos liso proliferarem. Fazem com que o dimetro do vaso sanguneo diminua e com isso dificulte a irrigao dos tecidos) e fibrose (os macrfagos tambm estimulam os fibroblastos a liberarem substncias). Na realidade o rgo para de funcionar, perde suas funes normais trocando o tecido normal por tecido fibrosado. Transplante de medula O indivduo deve ter pareado pelo menos um tipo de MHC. O MHC precisa ser pareado em relao ao MHC existente no timo, garantindo que a maturao dos LT desses indivduos vai ser normal: eles vo reconhecer MHC A ou B no timo para que na periferia possam reconhecer os mesmos tipos de MHC em processos patolgicos. O LT precisa sofrer diferenciao e maturao no timo para poder atuar na periferia. Tolerncia ao Feto As protenas maternas so toleradas e as paternas induzem resposta da me. O feto pode ser considerado um enxerto e mesmo assim tolerado. O processo evolutivo levou ao desenvolvimento de mecanismos imunolgicos que protegem o feto. O feto encontra-se revestido por uma membrana que o protege da resposta imune da me: o trofoblasto. O trofoblasto manifesta protenas que inibem a resposta imune da me. A circulao fetal no entra em circulao com a materna mas isso no significa que no existam LT contra protenas paternas. Entretanto, o trofoblasto impede que as clulas T e os Ac conta as protenas paternas migrem e ataquem o feto. Mecanismos de controle: Tambm h secreo de TGF-beta e IL-10 por clulas do trofoblasto que suprimem a resposta imune. Produo de IDO que uma enzima responsvel pela converso do triptofano e sem

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triptofano o LT no consegue funcionar adequadamente. Ainda existe molculas que inibem a funo das clulas NK (HLAG MHC no clssica, ou seja, MHC IB. Apresenta um gene que se encontra na regio gnica do MHC entretanto sua funo no apresentar antgenos e sim controlar atividades da clula NK). As clulas do trofoblasto exibem ausncia de MHC I e impede ataque de LTCD8. Barreira fsica compacta de clulas. As clulas do trofoblasto tambm apresentam Fas-L: no momento em que os linfcitos T aproximam-se das clulas mais superficiais da placenta, o trofoblasto poderia induzir apoptose. Vias de controle da resposta a alo-antgenos: Rapamicina (impede a ao da IL-2), corticosterides, ciclosporinas, tracolimus (os dois ltimos impedem a sntese de IL-2). Eliminam as clulas em proliferao, por exemplo LT e LB durante a rejeio: azatioprina e ciclofosfamida. So drogas citotxicas e podem ser usadas no tratamento de tumores (quimioterpicas). Anticorpos monoclonal TCD4 e TCD8 Utilizados para evitar rejeio. O anticorpo pode ser um agosnita ou antagonista. O antagonista (anticorpos anti-CD4 e anti-CD8) inibem o LTCD4 e o LTCD8. Anticorpos monoclonais agonistas tambm podem ser utilizados porque o excesso de estimulao dessas clulas induzem apoptose nas mesmas. Bloqueio de B7-CD28 Uso de anticorpos monoclonais ou substncias com afinidades que bloqueiam o stio dessas protenas. Anticorpos Ig-CTLA-4 bloqueiam os stios de interao das B7 (presentes nas APC) por apresentar alta afinidade com as mesmas. E assim, no h ativao de linfcitos T. Drogas imunosupressoras Corticosterides: inibe atividade inflamatria via inibio de citocinas (IL-1 TNF), inibio a NOS. Atuam inibindo as enzimas dos mastcitos que geram a produo de mediadores lipdicos (fosfolipases A2 e cicloxigenase, lipocortina-1). Os corticosterides atravessam facilmente a membrana. Atualmente o ideal a utilizao de clulas funcionais/lesionados para evitar o transplante. Tecnologia muito cara. tronco para recompor rgos no-

Desenvolvimento dos LT e B e Imunodeficincias primrias A clula tronco da medula pode dar origem linhagem mielide ou linfide (B1, B2, T4, T8, Tgama-delta e NK). Na maturao dos linfcitos existem diferentes interleucinas envolvidas chamando-se ateno para IL-7. Estgios da maturao de linfcitos Existem fases que no dependem do Ag e fases mais posteriores em que o Ag importante para estimular. Maturao dos LB Etapas sucessivas no rearranjo na expresso dos genes de Ig+ que vo gerar mudanas na expresso de molculas intracelulares e de superfcie 1 estgio: rearranjo nos genes que vo promover a expresso de Ig na superfcie (medula). 2 estgio: no bao e linfonodo em contato com o Ag se diferencia em plasmcito. Gerao de clulas B - Produo constante; - Ocorre na Medula com auxlio nas clulas estromais; - O amadurecimento ocorre nos rgos linfides perifricos; - Possuem vrios estgio de maturao;

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- Dois tipos: B1 (pouco se sabe a seu respeito) e B2 ( o principal e o objeto de estudo); Na estrutura da Ig h uma cadeia pesada e uma cadeia leve, uma regio varivel e uma constante. Todo rearranjo visa ter Ig na superfcie. O marcador o CD43. Clula precoce sofre rearranjo dos genes (D-J) e origina o pr-B precoce que possui marcadores CD19 e CD 10 e depois sofre outro rearranjo nos genes V-DJ que origina o pr-B. Receptor de clula pr-B: os receptores so necessrios para estimular a proliferao e o contnuo amadurecimento das clulas B em desenvolvimento. A clula B imatura j rearranjou genes da cadeia pesada e da cadeia leve e expressa IgM na superfcie da clula. A clula B imatura vai para periferia e se diferencia e produz anticorpo. Depois que ela sai da medula e vai para periferia, a clula sofre mais um rearranjo e passa a expressar IgD que no apresenta uma funo muito importante. IgM o a primeira a Ig a ser produzida e por isso sua sorologia que solicitada em casos agudos. Na medula, as clulas estromais possuem a VAM-1 que liga VLA-4 da clula e fatores de crescimento. A IL-7 tambm promove uma proliferao ainda maior. Protenas que contribuem na diferenciao da clula VprB e lambida5: antes da cadeia leve ser rearranjada formam o receptor pr-B. RAD e TdT: o RAD retira os DNA interveniente para promover juno. TdT adiciona os nucleotdeos. Molculas de sinalizao (Igalfa e Igbeta): enviam sinais pro ncleo. Pseudoseleo negativo das clulas B: se o receptor B que permite estabilidade no sintetizado, a clula morre nesse estgio. Se o receptor maduro expresso mas este falha em reconhecer, ou reconhece o tecido com muita intensidade, as clulas tambm morrrem. Ordem e recombinao de LB Edio do receptor: quando um rearranjo da cadeia leve no d certo h realizao de outro rearranjo para gerar uma Ig que no reaja contra o que prprio. Excluso allica: expresso de um gene a partir de somente um dos dois cromossomos parentais que carregam o gene em cada clula individual. LB B1 e B2 Propriedades Diversidade juncional Diversidade regio V Auxlio de T Hipermutao Memria Ag carboidrato Ag proticos Prod espontnea de Ac Localizao B1 (CD5) Pouca Restrito Ausente Baixa-nenhuma Pouco-nenhum Sim Talvez Alta Cavidades corporais B2 Extensa Diverso Presente Alta Sempre Talvez Sim Baixa rgos secundrios.

linfides

Doena agamaglobulinemia Ligada a X Uma falha no processo de maturao que no produz anticorpos. Patognese: mutao na tirosina cinase BtK A BtK importante na proliferao, diferenciao e sobrevida da clula B. - Bruton, 1952. - Herana ligada ao X. - Ausncia de rgos linfides.

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Imunodeficincias humorais Infees por bactrias extracelulares S. aureus, pneumococos, estreptococos, heamophilus, meningococos. Infeces do trato respiratrio superfior e inferior. Meningoencefalite, giardase recorrente. Tumores de clulas B Crescimento clonal das clulas em vrias fases de desenvolvimento. Maturao dos LT Maior produo antes da puberdade; O timo possui papel fundamental: contato com clulas dendrtricas intratmicas. Seleo positiva e negativa Tolerante ao prprio e especfico para o estranho Tipos: T CD4, T CD8, Tgama delta.

Desenvolvimento de clulas T no timo O LT sai da medula e no timo comea a ter os rearranjos. As clulas epiteliais do timo formam uma rede envolvendo os timcitos em desenvolvimento. Organizao celular do timo Amadurecimento das clulas T depende: - Molculas MHC das clulas epiteliais e dendrticas; - IL-7 fator de crescimento linfopoitico. A medida que os linfcitos vo amadurecendo eles se dirigem medula. Apoptose Morte celular caracterizada por clivagem do DNA, condensao e fragmentao nuclear e formao de bolhas na membrana induo de fagocitose sem reao inflamatria. Gerao de clulas T Os timcitos no possuem nem CD4 nem CD8 e por isso so chamados de timcitos duplonegativo. A seguir comea um rearranjo para expressar um pr-receptor T. Clula pr-T Receptor de clula pr-T: essencial na proliferao e amadurecimento das clulas T duplonegativas. Expresso da cadeia beta em associao com prTalfa envia sinais ao ncleo que promove inibio de rearranjos posteriores do lcus da cadeia beta. Sinais do receptor pr-T expresso de CD4 e CD8 juntos. O linfcito duplo negativo passa a ser chamado de linfcito T duplo positivo. Os genes da cadeia beta e alfa so recombinados podendo originar CD4+ CD8- ou CD4- CD8+. Protenas que contribuem na diferenciao da clula T Seleo positiva - Timcitos ligam-se (com baixa afinidade) a complexos peptdicos (peptdeo-MHC) prprios. - A clula epitelial do crtex tmico governa a especificidade da seleo positiva. Processos de seleo no timo Seleo positiva O que determina se ele vai ser CD4 ou CD8 o MHC que apresentado ao timcito pr-formado. Se ele interage com MHC I ele diferencia-se em CD8 e se interagir com MHC II diferencia-se com CD4. A seleo positiva pode ser impedida em pessoas com deficincia de TAP. Seleo negativa Tolerncia central

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Avidez: soma total da fora de ligao de duas molculas ou clulas atravs de mltiplos stios. (depende da afinidade e concentrao do peptdeo). Afinidade: a fora de ligao de um stio molecular ao seu ligante. Reconhecimento de alta avidez, se ligar forte, com alta afinidade no timo. A gerao de um repertrio de clulas T maduras especficas a antgenos estranho dependente de um fraco reconhecimento dos antgenos prprios no timo. Peptdeos agonista/antagonista/neutro: - Antagonista no timo: permite que a clula se desenvolva. - Agonista: fornece boa resposta. Imunodeficincias causas por defeitos de maturao de clulas T e B Infeces por microorganismos intracelulares: pneumocystis carini, aspergillus, cndida, vrus, disseminao de micobactrias. Infeces oportunistas, infeces graves, diarria crnica e desnutrio. SCID Imunodeficincia combinada grave Caractersticas gerais: - Quadros mais graves; - Diarria, pneumonias, otites e septicemia; - Retardo de desenvolvimento e ganho de peso; - Susceptibilidade a infeces oportunistas; - Doena enxerto-hospedeiro; - Sem expresso de rgos linfides; - Baixos nveis Ig/Linfopenia. Sndrome de Di George: Definio - Imunodeficincia celular; - Dismorfognese do terceiro e quarto arco farngeo; - Hipoplasia ou agenesia de timo; - Comprometimento de estruturas da linha mdia; - Fscies caractersticas - Microdelees no cromossomo 22q11.2 Quadro clnico - Malformaes cardacas; - Hipocalcemia neonatal ; - Infeces graves; - Infeces por agentes oportunistas; - Doena enxerto versus hospedeiro. Tumores de clulas T O diagnstico detectar que tipo de clula est prliferando atravs dos marcadores de superfcie.