Fabíula A.

Garcia – Turma XVII

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Termos Desconhecidos:
Câncer – acima de 50 anos/idosos em sua maioria
Linfonodos:
- Inflamatórios: dói, móvel, não é fixo, consistência fibroelastica
- Câncer: fixo, duro, indolor
Perdeu 10kgs – pesou 50kgs
Febre
Sudorese noturna
Suspeita diagnóstica: tuberculose
Anatomopatológico: resultado da biópsia
Todo câncer tem Ki 67 – índice proliferativo: poder de proliferação, ou seja, quanto menor o Ki 67, menor a
proliferação.
DHL: Presente dentro das células que são responsáveis pelo metabolismo da glicose no organismo.

01 – Compreender a classificação das neoplasias hematológicas conforme OMS 2016.

Neoplasias Mieloides
Todos os distúrbios mieloproliferativos podem progredir para leucemia mieloide aguda.
Os distúrbios mieloides incluem:
- Leucemia mieloide aguda (LMA);
- Os distúrbios mieloproliferativos (leucemia mieloide crônica [LMC], policitemia vera [PV], trombocitose
essencial [TE] e mielofibrose primária [MP]);
- As síndromes mielodisplásicas.

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Extra!
Os distúrbios mieloides clonais são causados por mutações adquiridas em células medulares multipotenciais ou em
progenitores celulares muito precoces. As diferentes mutações podem resultar em fenótipos que variam de leve prejuízo, nos níveis
habituais das células sanguíneas, prejuízo funcional insignificante, com poucas consequências na longevidade, até citopenias graves
e morte em dias se o distúrbio não for tratado.
Na PV (policitemia vera) ou na TE (trombocitose essencial), a maturação dos progenitores gera células quase normais em
aparência e função, mas com contagens no sangue excessivas (eritrócitos na PV e plaquetas na TE). Além disso, é comum a
sobreposição de características nos diferentes distúrbios mieloides, como trombocitose em PV, TE, MP e LMC.
Esses achados evidenciam a imprevisibilidade da capacidade de diferenciação das células mutantes multipotenciais não
havendo explicações genéticas conhecidas para isso. Relações estreitas entre a alteração citogenética e o fenótipo ocorrem apenas
em poucas circunstâncias, e, mesmo estas, são imperfeitas, como, por exemplo, o cromossomo Filadélfia em que ocorre a
translocação t(9,22)(q34;q11)(BCR-ABL; p210) com a leucemia mieloide crônica e a t(15;17)(q22;q21)(PML-RARa ) com a
leucemia promielocítica aguda.
Classicamente, os distúrbios mieloproliferativos geram síndromes características com manifestações clínicas e laboratorias
bem definidas, e é possível agrupar a maioria dos pacientes em designações diagnósticas clássicas (Tab. 58.2).
Entretanto, esses distúrbios são reunidos porque a doença pode desenvolver-se de diferentes formas e porque distúrbios
híbridos são comumente observados. Além disso, mutações do gene JAK2 parecem ter um papel na formação de todos os distúrbios
(exceto da LMC).

As doenças mieloproliferativas clonais resultam da mutação de uma célula progenitora pluripotencial

que mantém a capacidade, embora de maneira imperfeita, de diferenciação e maturação para cada uma das
linhagens mieloides. Por outro lado, o clone neoplásico suprime a multiplicação e a diferenciação das
linhagens normais, levando habitualmente à anemia, neutropenia e plaquetopenia, que são reversíveis. Nas
leucemias mieloides agudas os blastos leucêmicos podem ter características morfológicas e imunofenotípicas
das células eritroides, monocíticas, megacariocíticas ou de mieloblastos ou promielócitos.
Em um grupo de leucemias mieloides agudas com anormalidades genéticas recorrentes os estudos
citogenético ou molecular são essenciais para o diagnóstico. Nesses casos o diagnóstico pode ser feito com a
presença de <20% de blastos no sangue periférico ou na medula óssea. As leucemias agudas de linhagem
ambígua compreendem um grupo que não mostram uma evidência clara de definição de linhagem, incluindo
doenças que não expressam marcadores específicos de qualquer linhagem ou outras que apresentam
marcadores concomitantes de mais de uma linhagem.
As doenças mieloproliferativas crônicas incluem a leucemia mieloide crônica clássica Ph+
(BCR/ABL1+), a leucemia neutrofílica crônica, a leucemia eosinofílica crônica/ síndrome hipereosinofílica,
e as mastocitoses. Mutações somáticas adquiridas da JAK2 mostraram ter papel fundamental na patogênese
das doenças mieloproliferativas crônicas BCR-ABL1 negativas. A mielofibrose primária constitui também
uma proliferação neoplásica da linhagem mieloide que apresenta fibrose de medula óssea acompanhada de
esplenomegalia. A proliferação de fibroblastos é reacional, resultante da liberação local de citocinas por
megacariócitos anormais. Na policitemia vera e na trombocitemia essencial a proliferação neoplásica resulta
na formação de células com características morfológicas e funcionais muito próximas das normais, porém em
número excessivo. Uma característica das doenças mieloproliferativas é a possibilidade de evolução de uma
doença para outra e a presença de quadros hematológicos mistos.
As mastocitoses são doenças raras caracterizadas pela infiltração anormal de mastócitos na pele,
medula óssea, sangue, linfonodos, fígado, baço e trato gastrointestinal. A apresentação clínica varia de uma
doença indolente, passando pelas mastocitoses associadas a doenças hematológicas, e chegando a formas
agressivas como a leucemia de mastócitos.
As síndromes mielodisplásicas caracterizam-se por hematopoese ineficiente e compartilham uma
propensão a citopenias, medula hiperplástica (raramente hipocelulares) e alterações displásicas em uma ou
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mais séries. O número de blastos na medula óssea é normal ou aumentado, mas sempre <20%. A
organomegalia é incomum.

Neoplasias Linfoides
As neoplasias linfoides são derivadas de células que se desenvolvem geralmente em linfócitos T
(citotóxicos, helper, regulatórios) ou linfócitos B (linfócitos ou plasmócitos).
Historicamente, as neoplasias linfoides que envolvem o sangue ou a medula óssea (leucemia) têm sido
classificadas separadamente daquelas que se apresentam como uma massa (linfoma). Entretanto, hoje se
considera que qualquer “linfoma” pode apresentar-se como ou desenvolver um quadro leucêmico, e qualquer
“leucemia” pode ocasionalmente apresentar-se com uma lesão em massa.
Na classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS), o diagnóstico das várias neoplasias linfoides
depende não da localização anatômica das células tumorais, mas da célula de origem do tumor, avaliado por
morfologia, imunofenótipo e achados genéticos.

As neoplasias linfoides compreendem doenças que apresentam características clínicas e morfológicas

bastante variáveis. Elas se originam de linfócitos das linhagens T, B ou NK, que podem estar em diferentes
estágios de maturação. Assim, as leucemias agudas originam-se dos precursores linfoides primitivos, enquanto
as leucemias linfoides crônicas e o mieloma múltiplo derivam de linfócitos mais diferenciados. Ademais, as
neoplasias podem, no seu início, ser localizadas, como ocorre nos linfomas, que comprometem
predominantemente os linfonodos. Alternativamente, a infiltração neoplásica pode ser generalizada desde o
seu início, como acontece nas leucemias, onde existe a infiltração da medula óssea e de outros órgãos. Do
ponto de vista histórico, as neoplasias linfoides originadas da medula óssea são denominadas leucemias,
enquanto as originadas de qualquer outro órgão linfoide são identificadas como linfomas.
O linfoma de Hodgkin é definido pela presença das células malignas de Reed-Sternberg e células de
Hodgkin, em um substrato celular apropriado, e comprometem, em 80% dos casos, os linfonodos cervicais.
Na doença de Hodgkin a extensão anatômica, muito mais do que os quatro tipos histológicos (predominância
linfocitária, depleção linfocitária, celularidade mista e esclerose nodular), tem importância prognóstica e na
escolha do tratamento. Por outro lado, os linfomas não Hodgkin são um grupo heterogêneo de doenças clonais
das linhagens T, B ou NK que podem originar-se em qualquer órgão do sistema linfoide (linfonodos, timo,
baço, pele ou tecido linfoide associado ao sistema digestivo) ou então ter uma origem extralinfoide como o
pulmão, o cérebro, a tireoide, ou as gônadas.
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Nas leucemias linfoides agudas a proliferação e o acúmulo de linfoblastos na medula óssea determinam
a supressão da hematopoese normal, que resulta em anemia, neutropenia e plaquetopenia. Além disso, a
infiltração extramedular resulta em esplenomegalia, hepatomegalia, linfoadenopatia, e no comprometimento
de meninges e gônadas.
A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é uma doença acumulativa de linfócitos B CD5+ na medula
óssea, sangue periférico e órgãos linfoides. Outras doenças linfoproliferativas crônicas devem ser
consideradas no diagnóstico diferencial da LLC, incluindo as leucemias prolinfocíticas, a tricocitoleucemia,
as leucemias de Linfócitos Grandes Granulares (LGL) e a fase leucêmica dos linfomas da zona marginal,
linfoma da zona do manto, linfoma centrofolicular e o linfoma linfoplasmocitoide.
As neoplasias de células plasmocitárias representam a proliferação clonal de plasmócitos e
plasmoblastos e são, geralmente, acompanhadas de proteinemia monoclonal. O mieloma múltiplo
compromete predominantemente a medula óssea de forma generalizada, sendo pouco comum que se
dissemine, invadindo o sangue periférico e outros órgãos. Ao contrário, a leucemia plasmocítica infiltra desde
o seu início a medula óssea e o sangue periférico. Raramente os plasmocitomas podem ter apresentação inicial
localizada, ocorrendo de forma solitária nos ossos ou em tecidos moles. Na gamopatia monoclonal essencial
(benigna) existe pico monoclonal ou proteínas de Bence- -Jones urinárias sem a evidência de neoplasia de
linfócitos B ou plasmócitos. Entretanto, o seguimento desses pacientes revela que anualmente 1% dos casos
progride para neoplasia. Existem ainda algumas doenças que exibem gamopatia monoclonal, mas a
apresentação clínica varia desde uma forma linfomatosa até leucemia. Nesse grupo estão incluídas a
macroglobulinemia de Waldenström e as doenças de cadeias pesadas.

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Fonte: ZAGO, M. A.; FALCÃO, R. P.; PASQUINI, R. Tratado de Hematologia © EDITORA ATHENEU São Paulo, Rio de
Janeiro, Belo Horizonte, 2014.

Neoplasias com diferenciação linfoide e mieloide (subclassificar as linfoides)

Contexto da Hematopoiese
A hematopoiese descreve o processo de diferenciação de uma célula-tronco hematopoiética para os
tipos maduros e funcionais das células do sangue e do sistema imunológico. A linhagem hematopoiética é
dividida em dois ramos principais: os braços mieloides e linfoides. Neste artigo, vamos nos concentrar nas
células mieloides.
Todos os glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas têm uma expectativa de vida fixa e são
substituídos continuamente. As células-tronco formadoras de sangue – que residem principalmente
na medula óssea em adultos – se multiplicam e produzem diferentes populações ou linhagens de células.
Todas as células sanguíneas maduras podem traçar sua linhagem a partir de um único tipo de célula,
a chamada célula-tronco hematopoiética multipotente. Essas células-tronco se dividem, tanto para substituir
elas mesmas quanto para formar “células progenitoras”.
Entre os descendentes da célula-tronco hematopoiética multipotente, existem diferentes tipos de
células progenitoras: existe um progenitor linfoide comum e um progenitor mieloide comum. Cada
progenitor pode dar origem a suas próprias famílias distintas de células sanguíneas.
Os glóbulos brancos conhecidos como linfócitos se desenvolvem a partir de progenitores linfoides,
enquanto diferentes glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e plaquetas se desenvolvem a partir dos
progenitores mieloides. As células da linha mieloide normalmente representam cerca de 85% das células da
medula no total.

As Células Mieloides
À medida que as células sanguíneas se desenvolvem, diferentes “famílias” se ramificam das células-
tronco formadoras de sangue. A linha celular mieloide representa uma dessas famílias e suas células são
aquelas que surgem das células progenitoras mieloides e se tornarão as seguintes células sanguíneas adultas
específicas:
• Basófilos;
• Neutrófilos;
• Eosinófilos;
• Monócitos (presentes no sangue);
• Macrófagos (presentes em diferentes tecidos);
• Eritrócitos ou hemácias(glóbulos vermelhos);
• Plaquetas.
Assim, cada um dos tipos de células acima representa o produto final ou o resultado do crescimento
na família mieloide.

Os Tumores das Células Mieloides

É a linha celular mieloide que é afetada em “malignidades mieloides”, como leucemia mieloide
aguda (LMA) e leucemia mieloide crônica (LMC).

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De acordo com a American Cancer Society, a maioria dos pacientes com leucemia mieloide aguda
(LMA) tem muitos glóbulos brancos imaturos no sangue, chamados de blastos, diminuindo a produção de
glóbulos vermelhos (Anemia) ou plaquetas suficientes (plaquetopenia – cursando com sangramentos). Esses
glóbulos brancos imaturos – que são células formadoras de sangue normalmente não encontradas no sangue
circulante e nesse caso específico são células doentes,ou seja, não funcionam como glóbulos brancos
maduros normais e impedem a mielopoiese adequada.
A maioria dos pacientes com leucemia mieloide crônica (LMC) tem muitos glóbulos brancos em
diferentes fases de maturação, portanto mais diferenciadas que a LMA. Algumas dessas células brancas
imaturas também podem estar presentes, porém em menor número do que na LMA.
Tanto na leucemia mieloide aguda quanto na crônica, a contagem de células sanguíneas pode sugerir
leucemia, mas um diagnóstico definitivo requer biópsia da medula óssea e outros testes medulares e
genéticos. Por exemplo, na fase crônica da leucemia mieloide crônica (LMC), há uma superprodução
aberrante de células mieloides maduras. Na leucemia mieloide aguda (LMA), há um acúmulo rápido e
anormal de progenitores mieloides imaturos na medula óssea e no sangue.
Uma maior compreensão dos mecanismos por trás da diferenciação mieloide pode ser importante
para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas para essas doenças.

Conhecimento da Hematopoiese Mieloide no Desenvolvimento de Novas Terapias

Atualmente, tem havido desenvolvimento de terapias direcionadas para apenas um pequeno número
de doenças que se beneficiam da manipulação de mielopoiese anormal. No entanto, o sucesso desses agentes
só deve nos inspirar a continuar explorando essa estratégia terapêutica para outros distúrbios mieloides,
incluindo LMA, LMC, mielofibrose, síndromes herdadas de insuficiência da medula óssea, anemia
inexplicada dos idosos, entre muitas outras doenças. Para cada uma dessas condições, a caracterização
detalhada do estágio aberrante do desenvolvimento mieloide pode ser crucial para o desenho de novas
terapias direcionadas.
A compreensão da hematopoiese e do desenvolvimento de células mieloides tem amplas implicações
para diversas áreas da medicina incluindo, transplante de células hematopoiéticas ou transplante de medula
óssea, malignidade, infecção, entre muitos outros estados de enfermidade. Através desses estudos, obtemos
informações sobre processos biológicos fundamentais e adquirimos conhecimentos que podem ser
aproveitados em benefício dos pacientes.

Referência: American Society for Microbiology

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02 - Discutir epidemiologia, fatores de risco, quadro clínico e classificação clínica das

doenças (indolente, agressivo, muito agressivo), exames complementares (Tomografias e
PET-TC e biópsia de medula) e o estadiamento (Ann Harbor x Lugano) de LH (Hodgkin) e
LNH.

Linfoma de Hodgkin
LH pode ser definido como neoplasia de origem linfoide caracterizada por proliferação de células
neoplásicas de morfologia variável, denominadas Células de Reed-Sternberg (CRS), imersas em substrato
celular característico, de aspecto inflamatório. Suas características morfológicas e clínicas, bem como sua
resposta à terapêutica, vão transformá-lo em uma das mais bem estudadas neoplasias linfoides.
O linfoma de Hodgkin (LH) é um tipo singular de linfoma que, por diversas razões, tornou-se um
modelo da abordagem diagnóstica e terapêutica em hemato-oncologia. O estadiamento clínico nessa doença
é um bom indicador prognóstico e um elemento fundamental a considerar na escolha do tratamento. As duas
principais modalidades terapêuticas, a radioterapia e a quimioterapia, tiveram os seus princípios estabelecidos
inicialmente no linfoma de Hodgkin. Devido a essa sólida fundamentação e às suas características biológicas,
o linfoma de Hodgkin tornou-se um dos melhores exemplos de neoplasia curável, quando abordada
corretamente.

I) Epidemiologia
Estima-se que, em 2010, houve aproximadamente 8.500 casos novos LH nos Estados Unidos da
América e 1.300 mortes pela doença. Essa incidência representa aproximadamente 12% dos casos de linfomas
não Hodgkin e 1% do total das neoplasias malignas. Os dados de registro de câncer nos EUA indicam
estabilidade na taxa de incidência entre 1975 e 2006, em contraste com o aumento na taxa de incidência de
linfomas não Hodgkin no mesmo período.

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A curva idade-incidência do linfoma de Hodgkin apresenta, nos países desenvolvidos, um padrão

bimodal caracterizado por baixa incidência na infância, rápida elevação com um primeiro pico em torno dos
20 anos, um platô de baixa incidência ao longo da meia-idade e um aumento progressivo da incidência a partir
dos 55 anos. O primeiro pico é formado, em sua ampla maioria, por casos de esclerose nodular.
Já nos países pobres, com economias agrícolas, não se verifica o padrão bimodal: há uma incidência
um pouco maior na primeira infância, não há o pico em jovens, e ocorre um aumento contínuo a partir dos 40
anos. Nesses países, o tipo histológico predominante é a celularidade mista.

Importante: Alguns estudos recentes sugerem que a transição de uma economia agrícola para uma
industrial é acompanhada de uma mudança no perfil epidemiológico do linfoma de Hodgkin.
O fator etiológico mais estudado e mais provavelmente implicado na etiologia do linfoma de Hodgkin
é o vírus Epstein-Barr (EBV).
Nos EUA e na Europa ocidental, as células do linfoma de Hodgkin contêm o EBV em
aproximadamente 20 a 50% dos casos.
No Brasil, apesar dos poucos estudos disponíveis, a prevalência parece ser de aproximadamente 50%
em adultos e 80% em crianças. A positividade é maior nos casos de celularidade mista. Nos casos positivos,
o EBV é monoclonal, o que indica que a célula foi infectada antes de sua transformação neoplásica.
A infecção é latente, com a expressão das proteínas EBNA- 1, ENBA-2 e LMP-1. Esta última exerce
uma atividade transformadora sobre as células B, e sua expressão parece conferir vantagem proliferativa às
células infectadas.
Dados epidemiológicos e sorológicos sugerem que o EBV desempenha um papel na patogenia do
linfoma de Hodgkin: o antecedente de mononucleose infecciosa, confirmado através de sorologia, confere um
risco três vezes maior de linfoma de Hodgkin, e esse linfoma ocorre nos mesmos grupos socioeconômicos que
apresentam um risco elevado de mononucleose.

Parece haver também um componente genético na etiologia do linfoma de Hodgkin, indicado pela
ocorrência de agregação familiar e de uma incidência duas a três vezes mais elevada em judeus. A incidência
em irmãos gêmeos monozigóticos é maior do que em gêmeos dizigóticos. Essas evidências apontam para uma
base puramente genética da agregação familiar. Entretanto, em vista da baixa incidência do linfoma de
Hodgkin, a agregação familiar observada representa um risco muito baixo de que um familiar de um paciente
com linfoma de Hodgkin venha a desenvolver a doença.

II) Fatores de Risco

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Legenda das instituições:

EORTC - Organização Européia de Pesquisa e Tratamento do Câncer
GHSG - German Hodgkin Study Group
NCIC/ECOG - Canada Clinical Trials Group/ Eastern Cooperative Oncology Group
NCCN 2010 - National Comprehensive Cancer Network

III) Quadro Clínico (indolente, agressivo, muito agressivo)

A apresentação mais comum do linfoma de Hodgkin é o aparecimento de uma tumoração cervical
indolor, com consistência de borracha, causada pelo aumento de um gânglio ou de um grupo de gânglios
linfáticos. A tumoração pode ter sido observada recentemente ou estar presente há vários meses, e seu tamanho
pode flutuar de forma traiçoeira.
Em três quartos dos casos (75%), o primeiro gânglio é percebido na região cervical; no quarto restante,
o gânglio é axilar ou inguinal.
A frequência de envolvimento das diversas cadeias ganglionares e de outros órgãos pelo linfoma de
Hodgkin.

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Ocasionalmente, o gânglio é levemente doloroso à palpação, ou torna-se dolorido com a ingestão de

álcool, uma queixa incomum, mas muito sugestiva de linfoma de Hodgkin.
A maioria dos pacientes que se apresentam sem linfadenomegalia periférica tem uma massa
mediastinal revelada em radiografia de tórax solicitada devido a sintomas respiratórios, ou raramente um
prurido intenso e disseminado. Outra apresentação menos comum é o envolvimento dos gânglios abdominais
ou retroperitoneais de um paciente que apresenta inicialmente febre sem linfadenomegalia periférica.
Aproximadamente um terço dos pacientes apresenta sintomas sistêmicos (também chamados sintomas
B) por ocasião do diagnóstico: emagrecimento, sudorese noturna e febre estão presentes em um quarto dos
pacientes, e prurido em um oitavo.
A febre é manifestação característica do linfoma de Hodgkin e se desenvolve na maioria dos pacientes
que não são curados. Inicialmente é baixa, vespertina, e pode passar despercebida, mas progride para uma
febre alta e debilitante quando o linfoma não é controlado. Seu padrão pode ser constante ou remitente. A
defervescência da febre, durante a noite, é acompanhada de sudorese profusa, que pode encharcar as roupas
de cama. Raramente vista hoje é a clássica “febre de Pel-Ebstein”, caracterizada por períodos de uma a duas
semanas de febre alta, separados por intervalos afebris da mesma duração.
O envolvimento mediastinal ocorre em dois terços dos casos. Inicialmente, o linfoma de Hodgkin
torácico envolve o mediastino anterior e os gânglios paratraqueiais e traqueobrônquicos.
Com a progressão, os hilos pulmonares e a parede torácica podem ser acometidos. Diversos sintomas
podem indicar a presença de uma massa expansiva intratorácica: tosse seca e dispneia que pioram com a
posição supina, dor torácica, rouquidão, pneumonite obstrutiva e síndrome da veia cava superior. Contudo, o
envolvimento mediastinal pode ser inteiramente assintomático.
O baço, envolvido em um terço dos pacientes, é a estrutura intra-abdominal mais comumente
acometida pelo linfoma de Hodgkin. Entretanto, cumpre alertar que a avaliação do envolvimento esplênico
através do exame físico é pouco confiável: apenas 60 a 65% dos baços aumentados à palpação apresentam de
fato envolvimento pela linfoma, e 25 a 30% dos baços de tamanho normal ao exame físico estão acometidos.
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O envolvimento da medula óssea ocorre em 3 a 15% dos pacientes. A maioria desses pacientes
apresenta sintomas constitucionais. A disseminação para os ossos também ocorre em 5 a 15% dos pacientes,
mas não tem a mesma gravidade do envolvimento da medula óssea. Caracteriza-se por dor óssea e pelo aspecto
radiográfico, que pode ser lítico, blástico ou misto. Os ossos mais acometidos são a coluna vertebral, a pelve,
arcos costais, fêmur e esterno.
Áreas extralinfáticas raramente envolvidas no linfoma de Hodgkin incluem a pele, o trato
gastrintestinal e o sistema nervoso central. Essas áreas são mais comumente envolvidas em linfomas não
Hodgkin e em pacientes com linfoma de Hodgkin associado à infecção pelo HIV. A compressão medular é a
principal forma de envolvimento do sistema nervoso, e embora tenha se tornado rara, requer menção pela
gravidade e pela necessidade de intervenção terapêutica imediata. A coluna torácica é a mais comumente
acometida, e a dor é o primeiro sintoma. Fraqueza muscular, alterações sensoriais e disfunção esfincteriana
são sinais indicativos de compressão medular grave.
Alterações hematológicas. Anemia de doença crônica, de moderada intensidade, pode ser encontrada
em pacientes com doença avançada e sintomas constitucionais.
Ocasionalmente, alguns pacientes apresentam anemia grave, que pode estar relacionada à infiltração
extensa da medula óssea, à fibrose medular, ao hiperesplenismo ou, raramente, a uma anemia hemolítica
Coombs-positiva.
A elevação da Velocidade de Hemossedimentação (VHS) correlaciona-se com diversos indicadores de
progressão da doença: o número de áreas linfoides envolvidas, a presença de sintomas sistêmicos e a presença
de grande massa. A persistência de VHS elevada após o tratamento pode ser evidência de doença residual.
Pacientes com linfoma em atividade também podem apresentar leucocitose neutrofílica, eosinofilia e
trombocitose. Neutrofilia e linfopenia estão associadas a um pior prognóstico. A eosinofilia é usualmente
discreta, mas pode ser acentuada, sobretudo em pacientes com prurido. Outras manifestações raras incluem
neutropenia autoimune, síndrome hemofagocítica e púpura trombocitopênica trombótica.
Importante: O diagnóstico diferencial entre o linfoma de Hodgkin e os linfomas não Hodgkin só pode
ser definido pelo patologista. Entretanto, algumas características clínicas que ajudam a diferenciar o linfoma
de Hodgkin dos linfomas não Hodgkin:

IV) Exames complementares no Estadiamento

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O estadiamento do linfoma de Hodgkin cumpre quatro objetivos:

1. auxilia na seleção da abordagem terapêutica mais adequada;
2. tem valor prognóstico;
3. assegura a identificação de todas as áreas acometidas, que deverão ser reavaliadas ao final do
tratamento para a comprovação da remissão completa;
4. permite a comparação dos resultados entre diferentes instituições e entre diferentes tratamentos.

Métodos de imagem (Tomografias e PET – TC)

O avanço obtido nas últimas duas décadas nos métodos de avaliação por imagem trouxe grandes
benefícios para o estadiamento dos pacientes com linfomas e tornou desnecessária e obsoleta a realização de
procedimentos cirúrgicos para estadiamento.
A Tomografia Computadorizada (TC) é hoje o procedimento radiológico padrão. Deve-se
solicitar TC de tórax, abdome e pelve. A tomografia do pescoço, embora não seja imprescindível, vem sendo
solicitada com mais frequência.
A administração intravenosa de contraste permite melhor distinção entre gânglios linfáticos e vasos.
Ocasionalmente, a TC de abdômen apresenta achados duvidosos no fígado e baço. O aumento desses órgãos
não implica necessariamente envolvimento pelo linfoma. Por vezes é necessário complementar a avaliação
com ultrassonografia, para descartar a presença de lesões sólidas, ou com ressonância nuclear magnética, que
pode caracterizar melhor as anormalidades hepáticas quando há imagens ambíguas na TC. Uma limitação da
TC é não prover informação funcional, o que impede a identificação de doença quando não há aumento de
volume nas estruturas acometidas.
A Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) supera essa limitação. Utiliza como traçador
moléculas de desoxiglicose marcadas com um isótopo radiativo de meia-vida curta, o flúor-18, que emite
pósitrons. As células neoplásicas têm uma alta atividade metabólica, e as moléculas de 18F-fluorodeoxiglicose
concentram-se preferencialmente no tecido neoplásico. Foram desenvolvidos, na última década, sistemas
integrados PET/TC, que permitem realizar, em um mesmo exame, a avaliação anatômica e funcional.
Recomenda-se, sempre que possível, a solicitação do PET/TC para o estadiamento. Com o PET/TC é
possível identificar mais lesões que com outros exames de imagem e verifica-se progressão do estádio em
aproximadamente 25% dos casos. Ademais, a obtenção de um PET/TC antes do tratamento permite uma
melhor interpretação dos achados posteriores.
Por outro lado, a falta de correlação dos achados de imagem com os achados histopatológicos nos
estudos sobre estadiamento com PET/TC é uma limitação que persiste na literatura. Também não há ainda
dados que comprovem que a progressão do estádio proporcionada pelo exame se traduza em vantagem na
sobrevida dos pacientes.

Biópsia de medula óssea no estadiamento do linfoma de Hodgkin

A Biópsia de Medula Óssea (BMO) é o procedimento-padrão para avaliar o envolvimento da medula
óssea no linfoma de Hodgkin. Como esse envolvimento não é difuso, mas sim multifocal, a recomendação por
muitos anos foi de biópsia bilateral, que aumenta em aproximadamente 10 a 20% a sensibilidade do exame.
No entanto, devido à dor associada ao procedimento, muitos preferem realizar apenas a biópsia unilateral.
Ademais, foram identificados subgrupos de pacientes nos quais a probabilidade de acometimento
medular é baixa. Isto levou muitos experts a recomendar que a BMO seja obtida somente quando há febre ou
citopenias ao diagnóstico (leucócitos < 4000/μL, hemoglobina < 12 g/dL para mulheres e < 13 g/dL para
homens, ou contagem de plaquetas < 125.000/μL).4 A recente introdução do PET/TC no manejo de pacientes
com LH vem propiciando um reexame do papel da BMO. O envolvimento difusamente homogêneo do
esqueleto não é considerado evidência de LH, pois a biópsia nesses pacientes é consistentemente negativa.

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Em contrapartida, o envolvimento multifocal é altamente preditivo de infiltração pela doença. Esses

pacientes apresentam sobrevida livre de progressão semelhante à dos pacientes com BMO positiva, e a
captação no esqueleto desaparece após o tratamento.

Ann Harbor x Lugano

A história natural do linfoma de Hodgkin sugere que ele surge em uma única área linfoide e
dissemina-se de forma ordenada e razoavelmente previsível para as áreas linfoides contíguas e também
para estruturas não linfoides contíguas. O sistema de estadiamento de Ann Arbor foi proposto com base
nessas observações em 1971, e recebeu algumas modificações em uma conferência internacional realizada em
1988 na região de Cotswolds, Inglaterra (Tabela 52.3).3 Os procedimentos recomendados por essa
conferência para o estadiamento do linfoma de Hodgkin estão descritos na Tabela 52.4.
Pacientes com estádio IIIA, IIIB, IVA e IVB eram tradicionalmente denominados como “estádios
avançados”, mas atualmente há forte tendência a incluir também o estádio IIB nessa categoria.

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Fonte: ZAGO, M. A.; FALCÃO, R. P.; PASQUINI, R. Tratado de Hematologia © EDITORA ATHENEU São Paulo, Rio de
Janeiro, Belo Horizonte, 2014.

Linfoma Não Hodgkin

I) Epidemiologia

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Corresponde a 3% de todas as neoplasias malignas. Os LNH originam- -se principalmente das células
B e com menos frequência das células T e NK e não contêm células de Reed- -Sternberg. O LNH é três vezes
mais comum do que o LH. Diferentemente do LH, 40 a 50% dos casos apresentam lesão torácica e podem não
necessariamente acometer linfonodos, sendo seu comprometimento extranodal maior do que no LH.
O tipo mais frequente é o linfoma difuso de grandes células B, que representa 31% de todos os linfomas
não Hodgkin em todo o mundo. O próximo tipo em frequência é o linfoma folicular, que representa 22% dos
casos. É relativamente mais frequente na América do Norte e na Europa Ocidental e menos frequente na Ásia.
Tipos mais incomuns, representando cada um entre 5 e 10% de todos os linfomas não Hodgkin, são os linfomas
de zona marginal extranodal/ MALT, os linfomas de células T periféricas, o linfoma linfocítico de células
pequenas e o linfoma de células do manto. Outros tipos representam, cada um, menos de 2% de linfomas não
Hodgkin observados nos Estados Unidos.
A incidência do LNH aumenta com a idade. Entretanto, também acomete adultos jovens,
especialmente o linfoma difuso de grandes células B. Os LNH na infância diferem dos que ocorrem no adulto.
Nas crianças, são comuns os linfomas difusos divididos em linfomas linfoblásticos (30%), principalmente
originados do linfócito T, e os linfomas não linfoblásticos (70%).
Enquanto o LH tem mantido incidência estável com redução da mortalidade pelos avanços no
tratamento, o LNH tem aumentado sua incidência em virtude de fatores que aumentam o risco: exposição a
altas doses de radiação, deficiência de imunidade relacionada com doenças genéticas hereditárias, uso de
drogas imunossupressoras (doenças autoimunes e transplantes de órgãos), infecções virais pelo HIV (aumenta
40 a 100 vezes o risco) e EBV, transfusão de sangue e aspectos mais gerais que podem vir a ser considerados
como industrialização e estilo de vida.

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II) Fatores de Risco

Na maioria dos casos de linfoma não Hodgkin desconhece-se a causa, apesar de fatores genéticos,
ambientais e agentes infecciosos terem sido relacionados com o desenvolvimento de LNH.

Os linfomas não Hodgkin derivam de células do sistema imune em diversos graus de diferenciação. A
transformação das células a partir do sistema imune normal em um linfoma reflete o aparecimento de
anormalidades genéticas específicas. Em muitos casos, os estudos citogenéticos identificam translocações
cromossômicas que sustentam o desenvolvimento ou a progressão de um linfoma. Na maioria dos casos de
LNH, a ativação de proto-oncogenes é a principal anormalidade, mas, às vezes, translocações cromossômicas
levam a fusões gênicas que codificam proteínas quiméricas. Além disso, alguns casos estão associados à
deleção de genes supressores do tumor. Anormalidades genéticas específicas estão associadas a alguns
subtipos específicos de linfoma não Hodgkin. Tem-se tornado claro que o microambiente do tumor, a partir
de células do sistema imunitário do hospedeiro, é importante para a sobrevivência das células do tumor e a
resposta à terapia.

III) Quadro Clínico (indolente, agressivo, muito agressivo)

A forma de apresentação mais comum do linfoma não Hodgkin é a linfadenopatia. Em muitos casos
os pacientes notam uma adenopatia cervical, axilar ou inguinal e procuram orientação médica. Em geral os
linfonodos são consistentes, indolores e não estão associados a uma infecção regional. Em outros pacientes a
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linfadenopatia que ocorre em locais como o mediastino ou o retroperitônio causa sintomas locais de
compressão que levam o paciente ao médico. Dor torácica, tosse, síndrome da veia cava superior, dor
abdominal ou lombar, compressão de medula óssea e sintomas de insuficiência renal, entre outros, são
característicos.
Em geral os linfomas não Hodgkin estão associados a sintomas sistêmicos que podem levar ao
diagnóstico. Os mais frequentes são os sintomas B: febre, sudorese noturna e perda de peso inexplicável. Esses
sintomas sem uma causa óbvia devem levar o médico a considerar o diagnóstico de linfoma. Outros sintomas
menos característicos incluem fadiga, que está frequentemente presente no momento do diagnóstico caso o
paciente seja questionado cuidadosamente, e prurido.
Essencialmente os LNH podem comprometer qualquer órgão no corpo, e o mau funcionamento desse
órgão pode causar sintomas que auxiliam no diagnóstico. São exemplos os sintomas neurológicos com linfoma
cerebral primário; respiração curta com linfomas MALT no pulmão; dor epigástrica e vômitos com MALT
gástrico ou linfomas difusos de grandes células do tipo B; obstrução intestinal em linfomas no intestino
delgado; massas testiculares com linfomas difusos de grandes células B; e lesões cutâneas em linfomas
cutâneos. Muitos linfomas envolvem a medula óssea e, ocasionalmente, causam mieloftise (mielofibrose
secundária) extensa e insuficiência da medula óssea. Esses pacientes podem apresentar infecções, hemorragias
e anemia.
Os LNH também se manifestam com uma série de anormalidades imunológicas. Por exemplo, anemia
hemolítica autoimune e trombocitopenia imune podem ser as manifestações iniciais do linfoma não Hodgkin,
especialmente no linfoma linfocítico de células pequenas/leucemia linfocítica crônica, mas também em outros
subtipos, incluindo o linfoma difuso de grandes células B. As neuropatias periféricas, frequentemente
associa das a uma superprodução de proteína monoclonal, podem ser observadas em diversos subtipos,
porém são mais características do linfoma linfoplasmocítico e também são vistas na síndrome POEMS
(polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína M, sinais cutâneos [skin]). As complicações
neurológicas paraneoplásicas dos linfomas não Hodgkin estão relacionadas com a polineuropatia
desmielinizante, a síndrome de Guillain-Barré, a disfunção autonômica e a neuropatia periférica. Síndromes
paraneoplásicas associadas ao linfoma não Hodgkin afetam pele (p. ex., pênfigo), rins (p. ex.,
glomerulonefrite) e diversos sistemas orgânicos (p. ex., vasculite, dermatomiosite e icterícia colestática).

IV) Exames complementares no Estadiamento

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Diagnóstico
A avaliação do paciente com suspeita de LNH deve ser cuidadosa e realizada de maneira sistemática:
• Anamnese cuidadosa e exame físico
• Biópsia para estabelecer o diagnóstico
• Avaliação laboratorial
◊ Medula óssea
◊ Qualquer outro local suspeito, se os resultados da biópsia modificarem a terapia
Como distinções patológicas sutis podem alterar o tratamento, a questão mais importante no tratamento
do linfoma não Hodgkin é estabelecer um diagnóstico preciso. As biópsias por punções de agulha fina podem
ocasionalmente ser utilizadas para um diagnóstico primário, se a amostra for tratada de forma adequada, mas
dificilmente são um bom meio de diagnosticar um linfoma, pois impossibilitam determinar o subtipo
específico do diagnóstico de um linfoma não Hodgkin. Na maioria das vezes necessita-se (e prefere-se)
realizar uma biópsia excisional para o diagnóstico inicial; uma outra biópsia deve ser realizada se não houver
material suficiente. O diagnóstico diferencial inclui: linfoma de Hodgkin, infecções virais, carcinoma
metastático, condições autoimunes, sarcoidose, entre outros.

Estadiamento e sistemas prognósticos

Depois do diagnóstico, é necessário realizar o estadiamento da doença, para estimar o prognóstico e
determinar o tratamento.
O sistema de estadiamento mais comum é a classificação da Ann Arbor, que separa os pacientes em
quatro estágios com base na localização anatômica da doença. Além disso, cada estágio se subdivide em
categorias A (sem sintomas gerais definidos) e B (perda de peso inexplicável acima de >10% nos seis meses
anteriores, temperatura inexplicável superior a >38° C ou sudorese noturna). Os locais conhecidos de doença
devem ser reexaminados posteriormente, a fim de avaliar a resposta ao tratamento.

Embora uma ampla variedade de fatores do paciente (p. ex., idade, sintomas, nível de LDH) e fatores
tumorais (p. ex., magnitude, padrão de expressão gênica, taxa de proliferação) possa afetar os resultados do
tratamento, dois sistemas de prognóstico podem ajudar na escolha da terapia e determinação de um
prognóstico preciso.

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O International Prognostic Index (IPI) é o método mais amplamente utilizado para prever o resultado
do tratamento e a sobrevida. O IPI é baseado em cinco fatores adversos (idade >60 anos, desempenho ≤2,
nível de LDH sérico elevado, dois ou mais locais extranodais da doença, estágio III ou IV de Ann Arbor), que
são somados para dar a pontuação. Esse índice foi desenvolvido para pacientes com linfoma agressivo difuso,
mas pode ser utilizado para prever o resultado do tratamento com qualquer subtipo.
Em pacientes jovens, um índice abreviado que considera apenas o estado de desempenho reduzido, o
nível elevado de LDH sérico e o estágio clínico alto pode ser aplicado. Como os pacientes com linfoma
folicular raramente têm um estado de desempenho reduzido ou um grande número de locais extraganglionares,
foi desenvolvido um índice alternativo denominado Follicular Lymphoma International Prognostic Index
(FLIPI) que substitui mais de quatro áreas nodais de envolvimento e uma hemoglobina inferior a 12 g/dL
como critérios de teste, e prediz um pouco melhor o resultado do tratamento no linfoma folicular.

Fonte: SanarFlix

03 – Descrever os critérios prognósticos para Linfoma Difuso de Grandes Células B.

O linfoma difuso de grandes células B constitui o tipo mais comum de linfoma não Hodgkin, sendo
responsável por cerca de 33% dos casos. Esse linfoma representa a maioria dos casos em estudos clínicos
anteriores de linfoma "agressivo" ou de "grau intermediário". O Quadro 15.1 O apresenta as características
clínicas do linfoma difuso de grandes células B.
O diagnóstico de linfoma difuso de grandes células B pode ser estabelecido com precisão por um
hematopatologista (Fig. 15.8). Não há necessidade de estudos citogenéticos e de genética molecular para o
estabelecimento do diagnóstico, porém existem algumas evidências de que os pacientes com expressão
excessiva da proteína BCL-2 podem ser mais propensos a recidivas que outros. Os pacientes com
comprometimento mediastinal proeminente são algumas vezes diagnosticados dentro de um subgrupo distinto,
o linfoma difuso de grandes células B primário do mediastino. O último grupo de pacientes apresenta idade
mediana mais jovem (isto é, 37 anos) e predomínio feminino (66%). Os subtipos do linfoma difuso de grandes
células B, incluindo os com subtipo imunoblástico e tumores com fibrose extensa, são reconhecidos por
patologistas, mas não parecem ter importância prognóstica importante. As células neoplásicas são células
heterogêneas, porém predominantemente grandes, com cromatina vesicular e nucléolos proeminentes.
O linfoma difuso de grandes células B pode manifestar-se como doença primariamente de linfonodos
ou em locais extranodais. Em mais de 50% dos pacientes, verifica-se algum local de comprometimento
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extranodal por ocasião do diagnóstico, sendo os locais mais comuns representados pelo trato gastrintestinal e
pela medula óssea, observados, cada um, em 15 a 20% dos pacientes. Praticamente qualquer órgão pode ser
acometido, tornando obrigatória a realização de biópsia diagnóstica. Por exemplo, o linfoma difuso de grandes
células B do pâncreas apresenta um prognóstico muito mais favorável que o carcinoma pancreático, porém
passa despercebido sem a realização de biópsia. O linfoma difuso de grandes células B primário do cérebro
está sendo diagnosticado com crescente frequência. Outros subtipos incomuns de linfoma difuso de grandes
células B, como o linfoma pleural com efusão e linfoma intravascular, são difíceis de diagnosticar e associados
a prognóstico muito mais reservado.
O Quadro 15.11 mostra a avaliação inicial de pacientes com linfoma difuso de grandes células B. Após
cuidadosa avaliação para estadiamento, cerca de 50% dos pacientes apresentam doença nos estágios I ou II,
enquanto cerca de 50% exibem linfoma disseminado. A biópsia de medula óssea revela comprometimento por
linfoma em cerca de 15% dos casos, sendo o comprometimento medular por pequenas células mais frequente
que aquele com grandes células.

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Fonte: Hematologia e Oncologia - Harrison

Clinicamente, o paciente se apresenta com doença rapidamente progressiva e envolvimento extranodal

em cerca de 40% dos casos (trato digestório mais frequentemente, além de ossos, testículos, baço, anel de
Waldeyer, glândulas salivares, tireoide, fígado, rim, adrenais, entre outros). Quinze por cento possuem medula
óssea acometida ao diagnóstico, sendo a maioria composta por infiltração de pequenos linfócitos no tecido
medular (medula discordante). Essa infiltração confere prognóstico sensivelmente pior que os casos com
infiltração de grandes células em medula óssea (medula concordante).
O estádio clínico é baseado na localização e na quantidade de sítios nodais e extranodais acometidos
(Tabela 56.2). Aproximadamente um terço dos pacientes apresenta sintomas B (febre vespertina, sudorese
noturna ou perda ponderal), e metade dos doentes já se encontra em estágio avançado ao diagnóstico (estágios
III e IV de Ann Arbor).

Os fatores prognósticos associados a esse subtipo de linfoma foram propostos originalmente em 1993,
antes do início do uso do Rituximabe. Por isto, Sehn et al. realizaram um grande estudo aplicando o Índice de
Prognóstico Internacional (IPI) original nos pacientes que haviam utilizado Rituximabe e o renomeou de R-
IPI. Diversos autores, baseados em outros estudos, recusaram adotar esses critérios revisados ainda
considerando que o IPI clássico seja o melhor marcador clínico-laboratorial prognóstico a ser utilizado. O
Índice Prognóstico Internacional (lPI) considera o estágio clínico (III e IV), Desidrogenase Lática (DHL)
elevada, idade > 60 anos, performance status (ECOG) ≥ 2 e envolvimento de mais de um sítio extranodal
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como fatores de mau prognóstico. O IPI ajustado à idade é usado em pacientes ≤ 60 anos e considera três
fatores de risco (estágio, DHL e performance status) (Tabela 56.3).

Fonte: ZAGO, M. A.; FALCÃO, R. P.; PASQUINI, R. Tratado de Hematologia © EDITORA ATHENEU São Paulo, Rio de
Janeiro, Belo Horizonte, 2014.

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