TUTORIA 4P – M1 MICHELLE REZENDE

NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS
LINFOMA NÃO HODGKIN DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B

1 – COMPREENDER A CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS CONFORME A OMS 2016

Neoplasia/tumor são termos utilizados para determinar um crescimento autônomo de clones de
células que escapam das restrições normais de proliferação celular e passam a exibir graus variáveis
de fidelidade aos seus precursores. Dependendo da sua velocidade e forma de crescimento, o tumor
pode ser classificado em benigno ou maligno – câncer. O câncer, então, resulta de mutações que
causam crescimento celular descontrolado. Cada célula do organismo possui um controle de
crescimento, diferenciação e divisão, sendo esses processos coordenados geneticamente, sendo que
podem sofrer mutações que ocorrem durante a proliferação e assim, esses processos podem ser
alterados. Conforme descrito na literatura científica, as neoplasias hematológicas são aquelas
originárias de células da linhagem hematopoiética (leucemias) e do sistema imunitário (mielomas e
linfomas). O termo leucemia designa um conjunto de cânceres que atingem as células brancas do
sangue, que são produzidas pela medula óssea. As leucemias são classificadas de acordo com o tipo
de leucócitos que afetam. Baseando-se nesse critério, temos dois grandes grupos de leucemias,
separados segundo a linhagem de células brancas acometida. Uma leucemia é chamada linfocítica,
linfoblástica ou linfoide quando atinge as células linfoides, isto é, aquelas derivadas do precursor
linfoide (células NK, linfócitos T, linfócitos B e plasmócitos). Quando uma leucemia é classificada como
mieloide ou mioloblástica, significa que as células alteradas são as mieloides, derivadas do precursor
mieloide (mastócitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos e monócitos). A outra classificação é quanto a
velocidade de reprodução celular e da evolução da doença. Nas leucemias agudas observamos o
rápido crescimento de células imaturas, que não desempenham seu papel como deveriam e que se
multiplicam aceleradamente. Nas leucemias crônicas há um aumento de células maduras, porém
anormais. Elas se reproduzem de forma um pouco mais lenta e podem ter mantidas algumas de suas
funções. Existem mais de 12 tipos de leucemias, mas que podem ser agrupados em quatro grupos
primários, conforme a classificação discutida: leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide
crônica (LMC), leucemia linfocítica aguda (LLA) e leucemia linfocítica crônica (CLL).
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✓ LEUCEMIAS MIELOIDES

As leucemias mieloides são um grupo de doenças heterogêneas que se caracterizam pela infiltração
do sangue, medula óssea e outros tecidos por células neoplásicas do sistema hematopoiético. Essas
leucemias compreendem um espectro de neoplasias malignas que, quando não tratadas, variam
desde as rapidamente fatais às de crescimento lento. De acordo com sua evolução sem tratamento,
as leucemias mieloides são tradicionalmente denominadas agudas ou crônicas.

A atual categorização das LMA (leucemias mieloides agudas) utiliza a classificação da Organização
Mundial da Saúde (OMS), que inclui diferentes grupos biologicamente distintos com base nas
manifestações clínicas e nas anormalidades citogenéticas e moleculares, além da morfologia. Ao
contrário do esquema franco-americano-britânico (FAB) anteriormente usado, a classificação da OMS
recorre à citoquímica de modo limitado. Como parte da literatura recente e alguns estudos em
andamento utilizam a classificação da FAB. Uma importante diferença entre os sistemas da OMS e da
FAB é o ponto de corte dos blastos para um diagnóstico de LMA, em oposição à síndrome
mielodisplásica (SMD); é de 20% na classificação da OMS e de 30% na FAB. ALMA com 20 a 30% de
blastos, como é definida pela classificação da OMS, pode beneficiar-se dos tratamentos para a SMD
(como a decitabina ou a 5-azacitidina), que foram aprovados pelo Food and Drug Administration (FDA)
com base em estudos clínicos que usaram os critérios da FAB. Os componentes selecionados da
classificação da OMS são delineados a seguir.

✓ LEUCEMIAS LINFOIDES
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Os tumores das células linfoides incluem desde as mais indolentes até as mais agressivas
neoplasias malignas humanas. Originam -se de células do sistema imune em diferentes estágios
de diferenciação, resultando em uma ampla variedade de achados morfológicos, imunológicos e
clínicos. Novas evidências sobre o sistema imune normal permitiram uma melhor compreensão
destes distúrbios algumas vezes confusos. Algumas neoplasias malignas de células linfoides quase
sempre se apresentam na forma de leucemia (isto é, acometimento primário da medula óssea e
do sangue), enquanto outras geralmente ocorrem como linfomas (isto é, tumores sólidos do
sistema imune). Entretanto, outras neoplasias malignas de células linfoides podem manifestar-se
como leucemia ou como linfoma. Além disso, o padrão clínico pode mudar durante a evolução da
doença.

A classificação dos tumores linfoides evoluiu constantemente durante o século XX. A distinção entre
leucemia e linfoma foi estabelecida desde o início, e criaram-se sistemas separados de classificação
para cada um deles. A princípio, as leucemias foram divididas em subtipos agudo e crônico com base
na sobrevida média dos pacientes. As leucemias crônicas foram facilmente subdivididas em leucemias
de origem linfoide ou mieloide, de acordo com as características morfológicas. Entretanto, tornou-se
evidente a existência de um espectro de doenças antigamente consideradas como leucemia linfoide
crônica. As leucemias agudas geralmente eram processos malignos de células blásticas com poucas
características que as identificassem. Quando corantes citoquímicos se tornaram disponíveis, foi
possível dividi-las objetivamente em neoplasias mieloides e leucemias agudas de células linfoides. As
leucemias agudas de células linfoides foram subdivididas utilizando o sistema FAB de classificação, as
neoplasias linfoides com blastos pequenos e uniformes (p. ex., leucemia linfoblástica aguda típica da
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infância) foram denominados Ll, enquanto os tumores linfoides com células maiores e de tamanho
mais variável foram designados L2, e os tumores linfoides de células uniformes com citoplasma
basofílico e, algumas vezes, vacuolizado receberam a designação de L3 (p. ex., células típicas do
linfoma de Burkitt). As leucemias agudas de células linfoides também foram subdivididas com base na
presença de anormalidades imunológicas (isto é, célula T versus célula B) e citogenéticas. Os principais
subgrupos citogenéticos consistem em t(9;22) (p. ex., leucemia linfoblástica aguda positiva para o
cromossomo Filadélfia) e t(8;14), encontrado na leucemia L3 ou de Burkitt. Os linfomas não Hodgkin
foram separados da doença de Hodgkin com a identificação das células de Sternberg-Reed no início
do século XX. A classificação histológica dos linfomas não Hodgkin tem sido uma das questões mais
controversas em oncologia. A classificação da OMS leva em consideração as informações
morfológicas, clínicas, imunológicas e genéticas e procura dividir os linfomas não Hodgkin e outros
tumores linfoides em entidades clínicas/patológicas que têm relevância clínica e terapêutica.

Diferença entre leucemia e linfoma

A diferença está no fato do linfoma crescer dentro dos órgãos linfoides, como nos linfonodos ou
baço, enquanto que a leucemia se forma na medula óssea, liberando suas células malignas para
circularem pelo sangue. Se um linfócito sofrer uma transformação maligna na medula óssea, onde
é produzido, ele é chamado de leucemia. Se essa mutação ocorrer quando ele já se encontra nos
linfonodos, é chamado de linfoma.

2 – DISCUTIR EPIDEMIOLOGIA, FATORES DE RISCO, QUADRO CLÍNICO E CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DAS

DOENÇAS, EXAMES COMPLEMENTARES E O ESTADIAMENTO DE LH E LNH
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Diferenças entre LH e LNH

Ambos têm apresentação clínica semelhante, porém, dependendo do subtipo, o prognóstico varia muito. O
linfoma não-hodgkin é mais comum e apresenta vários subtipos, com prognósticos distintos, sendo os mais
comuns o linfoma difuso de grandes células B (linfoma agressivo) e o linfoma folicular (linfoma indolente).
Em geral, podemos dizer que as células malignas do linfoma de Hodgkin sofrem muitas alterações, tornando-
se muito diferentes das células normais dos tecidos linfoides, enquanto as células do linfoma não-Hodgkin
sofrem transformação maligna, mas preservam algumas características iniciais.

O linfoma de Hodgkin tem a característica de se espalhar de forma ordenada, de um grupo de linfonodos

para outro grupo, por meio dos vasos linfáticos. A doença surge quando um linfócito (célula de defesa do
corpo), mais frequentemente um do tipo B, se transforma em uma célula maligna, capaz de multiplicar-se
descontroladamente e disseminar-se. A célula maligna começa a produzir, nos linfonodos, cópias idênticas,
também chamadas de clones. Com o passar do tempo, essas células malignas podem se disseminar para
tecidos próximos, e, se não tratadas, podem atingir outras partes do corpo. A doença origina-se com maior
frequência na região do pescoço e na região do tórax denominada mediastino. O linfoma de Hodgkin (LH)
surge quando os linfócitos ou os seus precursores que moram no sistema linfático, e que deveriam nos
proteger contra as bactérias, vírus, dentre outros perigos, se transformam então em uma célula maligna,
chamada de célula de Reed-Sternberg. A presença da célula de Reed-Sternberg é que desencadeia uma
reação inflamatória. E então ela passa a ser rodeada de diferentes tipos de células normais de defesa. Esse
aglomerado, com essa mistura de células malignas e normais, é que forma a massa tumoral.

O linfoma não Hodgkin (LNH) é um tipo de câncer que tem origem nas células do sistema linfático e que se
espalha de maneira não ordenada. Existem mais de 20 tipos diferentes de linfoma não-Hodgkin.
Caracterizados pela ausência da célula de Reed-Sternberg. Geralmente acometem pacientes mais velhos. Os
sintomas B estão presentes em cerca de 40-45% dos pacientes. São subdivididos em indolentes (folicular de
células B – mais comum), agressivos (difuso de grandes células B – mais comum dentre todos) e altamente
agressivos (Burkitt e linfoblástico pré-T).

✓ Linfoma de Hodgkin

EPIDEMIOLOGIA

A doença pode ocorrer em qualquer faixa etária; porém é mais comum entre adolescentes e adultos jovens (15
a 29 anos), adultos (30 a 39 anos) e idosos (75 anos ou mais). Os homens têm maior propensão a desenvolver o
linfoma de Hodgkin do que as mulheres. A incidência de casos novos permaneceu estável nas últimas cinco
décadas, enquanto a mortalidade foi reduzida em mais de 60% desde o início dos anos 1970 devido aos avanços
no tratamento. A maioria dos pacientes com linfoma de Hodgkin pode ser curada com o tratamento disponível
atualmente.

Estimativa de novos casos: 2.640, sendo 1.590 homens e 1.050 mulheres.

Número de mortes: 532, sendo 307 homens e 225 mulheres.

FATORES DE RISCO

Pessoas com sistema imune comprometido, como portadores do vírus HIV e pacientes que fazem uso de drogas
imunossupressoras (indicada para evitar rejeição após a realização de transplantes). Apesar de ser um fato muito
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raro, membros de famílias nas quais uma ou mais pessoas tiveram o diagnóstico da doença têm risco aumentado
de desenvolvê-la.

SINAIS E SINTOMAIS

O linfoma de Hodgkin pode surgir em qualquer parte do corpo, e os sintomas dependem da sua localização.
Caso se desenvolva em linfonodos superficiais do pescoço, axilas e virilha, formam-se ínguas (linfonodos
inchados) indolores nesses locais. Se a doença ocorre na região do tórax podem surgir tosse, falta de ar e dor
torácica. Quando se apresenta na pelve ou no abdômen, os sintomas são desconforto e distensão abdominal.
Outros sinais de alerta são febre, cansaço, suor noturno, perda de peso sem motivo aparente e coceira no corpo.

✓ Linfoma não Hodgkin

EPIDEMIOLOGIA

Por razões ainda desconhecidas, o número de casos duplicou nos últimos 25 anos, principalmente entre pessoas
com mais de 60 anos. Entre os linfomas, é o tipo mais incidente na infância. Os homens são mais predispostos
do que as mulheres.

Estimativa de novos casos: 12.030, sendo 6.580 homens e 5.450 mulheres.

Número de mortes: 4.923, 2.695 sendo homens e 2.228 mulheres.

FATORES DE RISCO

• Sistema imune comprometido: pessoas com deficiência de imunidade, em consequência de doenças

genéticas hereditárias, uso de drogas imunossupressoras (usadas em casos de transplantes, por
exemplo) e portadoras de infecção pelo HIV têm maior risco de desenvolver linfomas.

• Portadores dos vírus Epstein-Barr e HTLV1 e da bactéria Helicobacter pylori (que causa úlceras
gástricas) têm risco aumentado para alguns tipos de linfoma;

• Algumas substâncias químicas estão associadas à ocorrência da doença, como agrotóxicos, aminas
aromáticas, benzidina, benzeno, bifenil policlorado, tetracloreto de carbono, solventes orgânicos,
radiação ionizante e ultravioleta, tetracloreto de carbono, entre outras. Os trabalhadores do setor de
transporte rodoviário e ferroviário, operadores de rádio e telégrafo, trabalhadores em laboratórios
fotográficos, galvanizadores, agricultores, trabalhadores da indústria do couro e calçados, borracha e
plástico, cerâmica e porcelana, laticínios, madeira, têxtil, petroquímica, usinas elétricas e lavagem a
seco são os mais expostos a fatores de risco de desenvolvimento de linfoma não-Hodgkin.

• Exposição a altas doses de radiação.

• Resultados de novos estudos, como o Health Agricultury Health, têm demonstrado que trabalhadores
rurais representam grupo de maior risco para linfoma não Hodgkin possivelmente devido a exposição
a múltiplos agentes (agrotóxicos, solventes, diesel, poeiras, dentre outros).
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SINAIS E SINTOMAS

• Aumento dos linfonodos (gânglios) do pescoço, axilas e/ou virilha;

• Suor noturno excessivo
• Febre;
• Coceira na pele;
• Perda de peso maior que 10% sem causa aparente.
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EXAMES COMPLEMENTARES – LH E LNH

A avaliação de pacientes com doença de Hodgkin inclui hemograma completo; velocidade de

hemossedimentação; análises bioquímicas refletindo a função dos principais órgãos; tomografia
computadorizada (TC) de tórax, abdome e pelve; e biópsia de medula óssea. Nem a tomografia de emissão de
pósitrons (PET) nem a cintilografia com gálio são absolutamente necessárias para o estadiamento primário, mas,
quando efetuadas ao fundo tratamento, permitem avaliar as anormalidades radiológicas persistentes, em
particular no mediastino. Saber que a PET ou cintilografia com gálio são anormais antes do tratamento ajuda
nesta avaliação. Na maioria dos casos, tais exames permitem estabelecer o estágio anatômico e elaborar um
plano terapêutico. Em pacientes com linfoma não Hodgkin, faz-se habitualmente a mesma avaliação descrita
para os que têm a doença de Hodgkin. Além disso, os níveis séricos de desidrogenase láctica (LDH) e 132-
microglobulina, bem como a eletroforese das proteínas séricas são frequentemente incluídos na avaliação. O
estágio anatômico é determinado da mesma forma que na doença de Hodgkin. Entretanto, o prognóstico de
pacientes com linfoma não Hodgkin é mais bem definido utilizando o índice prognóstico internacional (IPI), um
poderoso indicador do prognóstico em todos os subtipos de linfoma não Hodgkin. Atribui-se um escore do IPI a
cada paciente com base na presença ou ausência de cinco fatores prognósticos adversos, podendo ele
apresentar nenhum ou todos os cinco fatores prognósticos adversos.

ESTADIAMENTO LH E LNH

É a forma como o médico determina o avanço da doença no organismo de um paciente. Para a maioria dos tipos
de câncer, os médicos usam informações que ajudam a planejar o tratamento e a determinar o prognóstico do
paciente. Embora cada caso seja diferente, cânceres com o mesmo estadiamento tendem a ter prognósticos
semelhantes e, muitas vezes, são tratados da mesma forma. O estadiamento do câncer é também uma maneira
que os médicos utilizam para descrever a extensão do câncer, por exemplo, ao referir-se a um determinado caso
e discutir suas possibilidades terapêuticas. A importância do estadiamento visa conhecer a extensão da doença
e sua localização para poder definir as melhores opções de tratamento, prever o curso da doença, entre outros.

ESTADIAMENTO LH

A avaliação inicial de um paciente com doença de Hodgkin ou com linfoma não Hodgkin é semelhante. Em ambas
as situações, a determinação do estágio anatômico exato é parte importante da avaliação. O estadiamento é
efetuado utilizando o sistema de estadiamento de Ann Arbor, originalmente desenvolvido para a doença de
Hodgkin. Estadiamento é o processo para determinar a localização e a extensão do câncer presente no corpo de
uma pessoa. Uma vez diagnosticado o linfoma de Hodgkin, são realizados exames para determinar o estágio da
doença. O tratamento e prognóstico para um paciente com linfoma de Hodgkin dependem tanto do tipo exato
e da fase em que se encontra a enfermidade. Os exames usados para determinar o estadiamento incluem:

• Histórico clínico.
• Exame físico.
• Biópsias de gânglios linfáticos ou outras áreas suspeitas.
• Exames de sangue.
• Exames de imagem.
• Aspiração de medula óssea e biópsia.
• Punção lombar.
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Em geral, os resultados dos exames de imagem, como PETscan e tomografia computadorizada são os mais
importantes na determinação do estágio do linfoma.

Classificação de Lugano: um sistema de estadiamento é a maneira simplificada para que todos os membros
de uma equipe multidisciplinar entendam de imediato a extensão da doença. O sistema de estadiamento
mais utilizado para descrever a extensão do linfoma de Hodgkin é a classificação Lugano, baseada no antigo
sistema Ann Arbor. Os estágios são descritos por números romanos de I a IV. Os linfomas de Hodgkin estágio
limitado (I ou II) que afetam um órgão fora do sistema linfático, tem a letra E adicionada ao seu estágio (por
exemplo, estágio IE ou IIE).

Estágio I. A doença é estágio I, se:

• O linfoma está localizado em apenas uma área do linfonodo ou órgão linfoide, como o timo (I).
• O câncer é encontrado em apenas uma área de um único órgão fora do sistema linfático (IE).

Estágio II. A doença é estágio II, se:

• O linfoma está localizado em 2 ou mais grupos de linfonodos do mesmo lado (acima ou abaixo) do
diafragma, músculo que separa o tórax e do abdome (II).
• O linfoma se estende a partir de um único grupo de linfonodos para um órgão próximo (IIE).

Estágio III. A doença é estágio III, se:

• O linfoma está localizado nas áreas dos linfonodos em ambos os lados (acima e abaixo) do diafragma
(III).
• O linfoma pode estar localizado nos linfonodos acima do diafragma, assim como no baço (III).

Estágio IV. O linfoma se disseminou amplamente em pelo menos um órgão para fora do sistema linfático, como
fígado, medula óssea ou pulmões.

Outros modificadores que também podem ser utilizados para descrever o estágio do linfoma:

Doença volumosa. Este termo é usado para descrever tumores localizados no tórax e que ocupam, pelo menos,
um terço da largura da caixa torácica ou tumores localizados em outras áreas, com pelo menos 10 cm de
diâmetro. Geralmente é adicionada a letra X para designar este estágio.

Segundo a Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia (ABRALE), os quatro estágios do linfoma não Hodgkin
(assim como linfoma Hodgkin) podem também ser divididos em A ou B.

A x B. A cada estágio pode também ser atribuída a letra A ou B. A letra B é adicionada (por exemplo, estágio IIIB)
se uma pessoa tem algum dos sintomas B: perda de mais de 10% do peso corporal nos últimos 6 meses (sem
dieta), febre inexplicável e sudorese noturna.

Estes sintomas geralmente significam que a doença está mais avançada. Neste caso, um tratamento mais
intensivo é indicado. Se nenhum dos sintomas B estão presentes, a letra A é adicionada ao estágio.
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3 – DESCREVER OS CRITÉRIOS PROGNÓSTICOS PARA LINFOMA DIFUSO DE GRANDES CÉLULAS B

O linfoma difuso de grande células B (LDGCB) é uma neoplasia agressiva caracterizada pela heterogeneidade
morfológica, imunofenotípica e molecular.
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O índice de prognóstico internacional (IPI), foi um padrão de avaliação encontrado através de vários estudos.
No IPI, indica-se 5 fatores prognósticos (ou seja, 5 itens que vão contribuir/definir um provável prognóstico),
que são eles:

• Idade (menor ou igual a 60 anos e maior que 60 anos0

• Estadiamento clínico de Ann Arbor (estágio I ou II/doença localizada vs. estágio III ou IV/doença
avançada)
• Número de sítios extranodais envolvidos (menor ou igual a 1 vs. maior ou igual a 1)
• Status funcional (ECOG 0 ou 1 vs. maior ou igual a 2)

• DHL sérico (menor ou igual a 1 valor de referência normal e maior que 1 valor de referência normal) -
Desidrogenase Lática tem aplicação em várias situações, é uma enzima que se eleva quando ocorre um
dano na célula do organismo.

Valores de referência (faixa de normalidade) estão entre 240 a 480 U/L;

Baseado nesses parâmetros, criou-se o IPI, que identificou 4 grupos de risco, sendo baixo, intermediário-baixo,
intermediário-alto e alto.

Atualmente, usa-se o IPI revisado, que identifica 3 grupos de risco bem definidos:
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Referências:

Estadiamento do Câncer - Instituto Oncoguia

Estadiamentos do linfoma não-Hodgkin e como diagnosticar - Abrale

Estadiamento do Linfoma de Hodgkin - Instituto Oncoguia

https://www.cancer.org/cancer/non-hodgkin-lymphoma/detection-diagnosis-staging/staging.html

HenriqueMouradePaula.pdf (usp.br)

Leucemias - Super Material.pdf

Hematologia e Oncologia - Harrison.pdf

LINFOMA - Tipos, sintomas e tratamento • MD.Saúde (mdsaude.com)

Neoplasias hematológicas - Jaleko.pdf

Tipos de câncer | INCA - Instituto Nacional de Câncer