Ana Beatriz Galindo

FARMACOLOGIA CLINICA DA DOENÇA DE SINAIS CLÍNICOS

PARKINSON
DOPAMINA
É uma catecolamina com função chave no Sistema
Nervoso Central: locomoção, cognição, afeto e
secreção neuroendócrina.
Dopamina é sintetizada no citosol de neurônios
dopaminérgicos a partir da tirosina
Sua ação é interrompida depois de metabolizada pelas
enzimas MAO-B ou COMT
*principal neurotransmissor: dopamina
ETIOLOGIA
• Bradicinesia (Lentidão de movimento)
• Rigidez Muscular
• Tremor em repouso
• Comprometimento do equilíbrio postural
(Distúrbios da macha e queda)
• Geralmente Idiopática (Parkinson 1817)
• Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados
da SNpc (Corpúsculos de Lewis)
• Sintomas aparecem com perda de 80-90% dos
neurônios
• Progressão: estado rígido e acinético/complicações
de mobilidade (pneumonia respiratória - embolia
pulmonar)

É uma doença de etiologia desconhecida

EPIDEMIOLOGIA

• A doença de Parkinson é a segunda doença

neurodegenerativa mais comum; VIAS DOPAMINÉRGICAS NA HOMEOSTASIA
• Aproximadamente 6 milhões de pessoas tem
diagnóstico de doença de Parkinson;
• Doença de Parkinson afeta 1–2 a cada 1000
pessoas;
• Doença de Parkinson afeta 1% da população acima
dos 60 anos, mas é rara em individuos abaixo dos
50 anos;
 Ana Beatriz Galindo

Quais os subtipos de receptores dopaminérgicos TEORIA DA DISFUNÇÃO GASTRINTESTINAL

encontrados no SNC envolvidos com a doença de
Parkinson?

Quais as teorias que justificam os motivos pelos quais

a doença de Parkinson atinge apenas neurônios
dopaminérgicos?
EVIDENCIAS DA REDUÇÃO COGNITIVA NO
PARKINSON

• Problemas de memoria
• Incapacidade de se cuidar sozinho
• Dificuldade de compreensão de sentenças
gramaticais
• Problemas de fala (fala repetitiva)
• Diminuição da capacidade de abstração
• Dificuldade em mudar o foco da atenção
• Redução da percepção e contraste espacial

TRATAMENTO FARMACOLÓGICO

O tratamento é direcionado ao restabelecimento da

dopamina nos gânglios basais e à antagonização do
efeito excitatório dos neurônios colinérgicos,
restabelecendo, assim, o equilíbrio normal
Dopamina/Acetilcolina;

Como o tratamento de longa duração com Levodopa é

limitado pelas flutuações na resposta terapêutica, são
procuradas estratégias para manter os níveis de
dopamina no SNC o mais constante possível.
 Ana Beatriz Galindo

SUPLEMENTAÇÃO DA DOPAMINA

A suplementação com levodopa é o principal

tratamento para a doença de Parkinson, mas traz várias
complicações motoras.

Os agonistas dopaminérgicos podem ser usados em

algumas situações e traz enormes vantagens sobre a
levodopa, principalmente relacionado com suas
propriedades farmacocinéticas.

LEVODOPA – CARACTERISTICAS

▪ Precursora da dopamina;

▪ Atravessa a barreira hemato-encefálica por transporte

ativo;

▪ Após descarboxilação se transforma em dopamina, de

90 a 95% da levodopa administrada por via oral é
rapidamente descarboxilada na periferia.

▪ Cerca de 75% dos pacientes com Parkinson

respondem a levodopa;

▪ Aumenta a síntese de dopamina nos neurônios ainda

ativos na substância negra

• Eficácia melhora com associação: inibidores da L-aa

aromatico decarboxilase (carbidopa / beserazida);
selegilina (inibidor da MAO-B); antagonista de
dopamina periférico (domperidona) → Diminui os
efeitos adversos: náuseas, arritmias, hipotensão e
sonhos vívidos;

• Usa o mesmo transportador de aminoácidos

aromáticos para ser absorvido no intestino.

*metabolismo periférico
 Ana Beatriz Galindo

LEVODOPA + CARBIDOPA

FARMACOCINÉTICA DA LEVODOPA

Absorvida rapidamente no intestino delgado (Quando

em jejum): Refeições ricas em proteínas interfere com
o transporte da levodopa para o SNC – Ingerir 30
minutos antes da refeição.

Meia vida extremamente curta (1-2 horas) – Causa

flutuações nos níveis plasmáticos:

o Relacionado com o fenômeno liga-desliga;

o Sua retirada deve ser gradual.

Perda crescente da capacidade de armazenamento da

dopamina neuronal e meia vida curta da LDopa
Esvaziamento gástrico tardio ou da absorção diminuída
no duodeno...

Limitações: efeitos adversos
Náusea significativa, edema periférico e hipotensão
Podem produzir uma variedade de efeitos colaterais
cognitivos, incluindo sedação excessiva e alucinações
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS DOS
AGONISTAS DA DOPAMINA
INIBIDOR DA DEGRADAÇÃO DE DOPAMINA,
SELEGINA, RASAGILINA, ENTACAPONE E TOLCAPONA
Ana Beatriz Galindo
INIBIDORES SELETIVOS DA DEGRADAÇÃO DA MAO-B
INIBIDOR IRREVERSÍVEL DA MAO-B
Selegilina: Delaprin, Eleprin, Niar.
Rasagilina: Azilect
o Inibidores irreversíveis da MAO-B – Pequena
probabilidade de produzir “reação do queijo”
(hipertensão e cefaleia);
o A MAO–B predomina na região dopaminérgica do
SNC;
o O metabolismo da Selegilina gera Anfetamina e
metanfetamina (ansiedade e insônia), mas a
rasagilina não gera anfetamina;
o Associada a L-Dopa prolonga seu efeito em até 1h:
o Permite a redução da dose de L-dopa em até 50%;
o Aumenta os efeitos de pico da L-dopa e pode
agravar as discinesias ou os sintomas psiquiátricos,
como delírios;
o Rasagilina é considerada agente de primeira
escolha no manejo das flutuações motoras da L-
Dopa.
Tiramina + IMAO – reação tipo “queijo” ação
catecolinérgica no SNP elevada (altos níveis de
catecolaminas) graves crises hipertensivas
INIBIDOR IRREVERSÍVEL DA COMT

FARMACOS ANTICOLINÉRGICOS
Biperideno - Akineton, Cinetol
Triexafenidila – Artane
Mecanismo de ação - bloqueio dos receptores
muscarínicos (semelhante à atropina)
Ações farmacológicas
o São mais eficazes no tremor do que na rigidez
e bradicinesia
o Melhora a sialorreia (salivação excessiva)
Efeitos adversos
o Boca seca
o Alterações visuais
o Tontura
o Nervosismo
LIVRO
Estratégia de tratamento: Além da abundância em
neurônios dopaminérgicos inibitórios, o neoestriado
também é rico em neurônios colinérgicos excitatórios
que se opõem à ação da dopamina (Fig. 8.4). Vários dos
sintomas da doença de Parkinson refletem um
desequilíbrio entre os neurônios colinérgicos
excitatórios e o número muito diminuído de neurônios
dopaminérgicos inibitórios. O tratamento é
direcionado ao restabelecimento da dopamina nos
gânglios basais e à antagonização do efeito excitatório
dos neurônios colinérgicos, equilíbrio normal entre
dopamina e ACh.
Ana Beatriz Galindo
FÁRMACOS USADOS NA DOENÇA DE PARKINSON
Vários dos fármacos disponíveis atualmente visam
manter constantes os níveis de dopamina no SNC. Esses
fármacos oferecem alívio temporário dos sintomas,
mas não interrompem nem revertem a degeneração
neuronal causada pela doença.
A. Levodopa e carbidopa
A levodopa é um precursor metabólico da dopamina.
Ela restabelece a neurotransmissão dopaminérgica no
neoestriado, aumentando a síntese de dopamina nos
neurônios ainda ativos da substância negra. No início
da doença, o número de neurônios dopaminérgicos
residual na substância negra (geralmente cerca de 20%
do normal) é adequado para a conversão da levodopa
à dopamina. Assim, nesses pacientes, a resposta à
Ievodopa é consistente, e o paciente raramente se
queixa de que os efeitos do fármaco desvanecem.
Infelizmente, com o tempo, o número de neurônios
diminui, e poucas células são capazes de converter a
levodopa exógena à dopamina. Em consequência,
desenvolvem-se flutuações no controle motor. O alívio
oferecido pela levodopa é meramente sintomático e
dura somente o tempo que o fármaco fica presente no
organismo. Os efeitos da levodopa no SNC podem ser
potencializados pela coadministração de carbidopa,
um inibidor da dopamina-descarboxilase que não
atravessa a barreira hematencefálica.
1. Mecanismo de ação:
a. Levodopa: A dopamina não atravessa a barreira
hematencefálica, mas seu precursor imediato, a
levodopa, é transportado ativamente para o SNC e
transformado em dopamina. A levodopa precisa ser
administrada com a carbidopa. Sem carbidopa, muito
do fármaco é descarboxilado a dopamina na periferia,
resultando em náusea, êmese, arritmias cardíacas e
hipotensão.
b. Carbidopa: A carbidopa, um inibidor da dopamina-
descarboxilase, diminui a biotransformação da
levodopa na periferia, aumentando, assim, a
disponibilidade de levodopa no SNC. Além disso, a
carbidopa diminui a dose de levodopa necessária em 4
a 5 vezes e, consequentemente, diminui a gravidade
dos efeitos adversos resultantes da dopamina formada
na periferia.
2. Usos terapêuticos:
A levodopa associada com a carbidopa é um regime
medicamentoso eficaz no tratamento da doença de
Parkinson. Ela reduz a rigidez, os tremores e outros

sintomas do parkinsonismo. Em cerca de dois terços
dos pacientes, a associação levodopa + carbidopa reduz
substancialmente a gravidade dos sintomas nos
primeiros anos de uso. Em geral, os pacientes
experimentam diminuição da resposta durante o
terceiro ao quinto ano de tratamento. A retirada do
fármaco deve ser gradual.
3. Absorção e biotransformação:
A levodopa é absorvida rapidamente no intestino
delgado (quando em jejum). A levodopa tem uma
meia-vida extremamente curta (1-2 horas), o que causa
flutuação nos níveis plasmáticos. Isso pode provocar
flutuações na resposta motora, que se correlaciona, em
geral, com a concentração de levodopa no plasma ou
se origina do fenômeno “liga-desliga”, mais
desagradável, no qual as flutuações motoras não se
relacionam com os níveis plasmáticos de modo
simples. As flutuações motoras fazem o paciente
perder subitamente a mobilidade normal e apresentar
tremores, cãibras e imobilidade. A ingestão de
refeições, em particular aquelas ricas em proteínas,
interferem no transporte de levodopa ao SNC. Assim, a
levodopa deve ser ingerida em jejum, geralmente 30
minutos antes da refeição.
4. Efeitos adversos:
a. Efeitos periféricos: Anorexia, náusea e êmese
ocorrem devido à estimulação da zona disparadora
química. Taquicardia e extrassístoles ventriculares
resultam da ação da dopamina no coração. Também
pode ocorrer hipotensão. A ação adrenérgica na íris
causa midríase. Em alguns indivíduos, observam-se
discrasias sanguíneas e reação positiva ao teste de
Coombs. A saliva e a urina apresentam coloração
marrom, devido ao pigmento melanina produzido pela
oxidação da catecolamina.
b. Efeitos no SNC: Podem ocorrer alucinações visuais e
auditivas e movimentos involuntários anormais
(discinesia). Esses efeitos são opostos aos sintomas da
doença de Parkinson e refletem a hiperatividade da
dopamina nos gânglios basais. A levodopa também
pode causar alteração do humor, depressão, psicose e
ansiedade.
5. Interações:
A piridoxina (vitamina B6) aumenta a hidrólise
periférica da levodopa e diminui sua eficácia. A
administração concomitante de levodopa e um inibidor
da monoaminoxidase (IMAO) não seletivo, como a
fenelzina, pode causar crise hipertensiva causada pelo
aumento da produção de catecolaminas. Portanto, a
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administração concomitante desses fármacos é
contraindicada. Em vários pacientes psicóticos, a
levodopa agrava os sintomas, provavelmente pelo
aumento de catecolaminas centrais. Pacientes
cardíacos devem ser monitorados cuidadosamente,
devido ao possível desenvolvimento de arritmias. Em
geral, fármacos antipsicóticos são contraindicados na
doença de Parkinson, pois podem bloquear os
receptores da dopamina e aumentar os sintomas
parkinsonianos. Contudo, dosagens baixas de
antipsicóticos atípicos são empregados algumas vezes
para tratar sintomas psicóticos induzidos pela
levodopa.
B. Selegilina e rasagilina
Selegilina, também denominada deprenila, inibe
seletivamente a monoaminoxidase (MAO) tipo B
(metaboliza a dopamina) em dose baixa ou moderada.
Ela não inibe a MAO tipo A (metaboliza a norepinefrina
e a serotonina), exceto em dosagem acima da
recomendada, quando perde a seletividade. A
selegilina aumenta os níveis de dopamina no cérebro,
diminuindo o metabolismo da dopamina. Se a
selegilina é administrada com levodopa, ela aumenta
as ações da levodopa e reduz substancialmente a dose
necessária. Diferente dos IMAOs não seletivos, a
selegilina, nas doses recomendadas, tem baixo
potencial de causar crises hipertensivas. Contudo, o
fármaco perde sua seletividade em dosagens altas,
quando há risco de hipertensão grave. A selegilina é
biotransformada em metanfetamina e anfetamina,
cujas propriedades estimulantes podem causar insônia
se o fármaco for administrado depois do meio da tarde.
Rasagilina é um inibidor irreversível e seletivo da MAO
cerebral tipo B. Os fármacos usados na doença de
Parkinson têm cinco vezes a potência da selegilina. Ao
contrário da selegilina, a rasagilina não é
biotransformada em substância tipo anfetamina.
C. Inibidores da catecol-O-metiltransferase
Normalmente, a metilação da levodopa pela catecol-O-
metiltransferase (COMT), resultando em 3-O-
metildopa, é uma via menor na sua biotransformação.
Contudo, quando a atividade periférica da dopamina
descarboxilase é inibida pela carbidopa, forma-se uma
quantidade significativa de 3-O-metildopa que
compete com a levodopa pelo transporte ativo para o
SNC. Entacapona e tolcapona inibem a COMT seletiva e
reversivelmente. A inibição da COMT por entacapona
ou tolcapona reduz a concentração de 3-O-metildopa
no plasma, aumenta a captação central de levodopa e
eleva as concentrações cerebrais de dopamina. Os dois

fármacos diminuem os sintomas de desvanecimento
vistos em pacientes que recebem levodopa + carbidopa
e diferem primariamente nos perfis farmacocinéticos e
nos efeitos adversos.
1. Farmacocinética: A absorção de entacapona e
tolcapona por via oral ocorre de forma fácil e não é
influenciada pela alimentação. Eles são extensamente
ligados à albumina com volume de distribuição
limitado. A tolcapona tem duração de ação
relativamente longa (provavelmente devido à sua
afinidade pela enzima) comparada com a entacapona,
que requer dosagens mais frequentes. Ambas são
extensamente biotransformadas e eliminadas nas fezes
e na urina. A dosagem deve ser ajustada em pacientes
com cirrose moderada ou grave.
2. Efeitos adversos: Entacapona e tolcapona
apresentam efeitos adversos que são observados em
pacientes que recebem levodopa + carbidopa,
incluindo diarreia, hipotensão postural, náusea,
anorexia, discinesias, alucinações e distúrbios do sono.
Mais gravemente, o uso de tolcapona está associado
com necrose hepática fulminante. Por isso, ela deve ser
usada junto com monitoração da função hepática
apropriada – apenas em pacientes nos quais outras
possibilidades falharam. A entacapona não apresenta
essa toxicidade e substituiu amplamente a tolcapona.
D. Agonistas de receptor de dopamina
Este grupo de compostos antiparkinsonianos inclui a
bromocriptina, um derivado do ergot,* e os fármacos
não derivados do ergot, ropinirol, pramipexol,
rotigotina e o mais novo, apomorfina. Esses fármacos
têm duração de ação mais longa do que a levodopa e
são eficazes em pacientes que apresentam flutuações
em respostas à levodopa. O tratamento inicial com
esses fármacos está associado com menos risco de
desenvolver discinesias e flutuações motoras em
comparação com pacientes tratados desde o início com
levodopa. Bromocriptina, pramipexol e ropinirol são
eficazes em pacientes com doença de Parkinson
complicada por flutuações motoras e discinesias.
Contudo, são ineficazes em pacientes que não
mostraram resposta terapêutica à levodopa. A
apomorfina é um agonista dopaminérgico injetável
usado em estágios graves e avançados da doença, para
suplementar medicações orais. Os efeitos adversos
graves limitam a utilidade dos agonistas da dopamina.
1. Bromocriptina: As ações da bromocriptina são
similares às ações da levodopa, exceto que alucinações,
confusão, delírio, náusea e hipotensão ortostática são
mais comuns, e a discinesia é menos proeminente. Em
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doença psiquiátrica, a bromocriptina pode piorar as
condições mentais. Ela deve ser usada com cautela em
pacientes com anamnese de infarto do miocárdio ou
doença vascular periférica. Como a bromocriptina é um
derivado do ergot, ela tem potencial de causar fibrose
pulmonar e retroperitoneal.
2. Apomorfina, pramipexol, ropinirol e rotigotina:
Esses fármacos são agonistas dopaminérgicos não
ergot, aprovados para o tratamento da doença de
Parkinson. Pramipexol e ropinirol são ativos por via
oral. Apomorfina e rotigotina estão disponíveis para via
injetável e sistemas transdermais, respectivamente.
Apomorfina é usada no manejo agudo da
hipomotilidade off na doença de Parkinson avançada.
A rotigotina é administrada uma vez ao dia como um
adesivo transdérmico que assegura níveis de fármaco
por 24 horas. Esses fármacos aliviam a deficiência
motora em pacientes que nunca usaram levodopa e
também naqueles com doença de Parkinson avançada
sob tratamento com levodopa. Os agonistas da
dopamina podem retardar a necessidade de usar
levodopa no início do Parkinson e podem reduzir a dose
de levodopa no Parkinson avançado. Diferentemente
dos derivados da ergotamina, esses fármacos não
agravam os distúrbios vasculares periféricos nem
causam fibrose. Náusea, alucinações, insônia, tonturas,
constipação e hipotensão ortostática estão entre seus
efeitos adversos mais estressantes, mas as discinesias
são menos frequentes do que com levodopa. O
pramipexol é excretado principalmente inalterado na
urina, sendo necessários ajustes na dosagem na
disfunção renal. A cimetidina inibe a secreção tubular
renal de bases orgânicas e pode aumentar
significativamente a meia-vida do pramipexol. As
fluoroquinolonas e outros inibidores do citocromo
P450 isoenzima 1A2 (CYP1A2) (p. ex., fluoxetina)
podem inibir a biotransformação do ropinirol, exigindo
ajuste da sua dosagem.
E. Amantadina
Descobriu-se acidentalmente que o antiviral
amantadina, usado no tratamento da gripe (influenza),
tem ação antiparkinsoniana. Ela tem vários efeitos em
inúmeros neurotransmissores implicados no
parkinsonismo, incluindo maior liberação de
dopamina, bloqueio de receptores colinérgicos e
inibição do receptor glutamato tipo N-metil-D-
aspartato (NMDA). Evidências atuais apoiam que a
ação nos receptores NMDA é a ação primária nas
concentrações terapêuticas. (Nota: se a liberação da
dopamina alcança o máximo, a amantadina não tem
efeito.) O fármaco pode causar intranquilidade,

agitação, confusão e alucinações e, em doses elevadas,
pode induzir psicose tóxica aguda. Hipotensão
ortostática, retenção urinária, edema periférico e boca
seca também podem ocorrer. A amantadina é menos
eficaz do que a levodopa e desenvolve tolerância mais
facilmente. Contudo, a amantadina tem menos efeitos
adversos.
F. Fármacos antimuscarínicos.
Os fármacos antimuscarínicos são menos eficazes do
que a levodopa e somente têm papel auxiliar no
tratamento antiparkinsoniano. As ações de
benzotropina, triexifenidil, prociclidina e biperideno
são similares, embora os pacientes possam responder
de forma mais favorável a um desses fármacos do que
a outro. O bloqueio da transmissão colinérgica provoca
efeitos similares aos do aumento da transmissão
dopaminérgica, pois ajuda a corrigir o desequilíbrio na
relação entre dopamina e ACh. Esses fármacos podem
causar alterações do humor e provocar xerostomia,
constipação e problemas visuais típicos dos
bloqueadores muscarínicos. Eles interferem com o
peristaltismo no trato gastrintestinal (TGI) e são
contraindicados em pacientes com glaucoma,
hiperplasia de próstata ou estenose pilórica.
Obs: A carbidopa + levodopa está indicada para o
tratamento da doença e da síndrome de Parkinson. É
útil para aliviar muitos dos sintomas do parkinsonismo,
particularmente a rigidez e a bradicinesia. É
freqüentemente útil no controle do tremor, da
disfalgia, da sialorréia e da instabilidade postural, asso
ciados com a doença e a síndrome de Parkinson.
Quando a resposta terapêutica à levodopa,
administrada isoladamente, é irregular, e os sinais e
sintomas da doença de Parkinson não são
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uniformemente controlados através do dia, a
substituição pela carbidopa + levodopa é em geral
eficaz, reduzindo as flutuações na resposta. Reduzindo
certas reações adversas produzidas pela levodopa
isolada, a carbidopa + levodopa permite, a um maior
número de pacientes, obter adequado alívio dos sinto
mas da doença de Parkinson. Este medicamento
também é indicado nos pacientes com doença de
Parkinson que estejam tomando preparações
vitamínicas contendo cloridrato de piridoxina (vitamina
B6). O medicamento é uma combinação de carbidopa,
um aminoácido aromático inibidor de descarboxilase, e
a levodopa, um precursor metabólico da dopamina,
para o tratamento da doença e da síndrome de
Parkinson. A levodopa alivia os sintomas da doença de
Parkinson através da descarboxilação para dopamina
no cérebro. A carbidopa, que não cruza a barreira
hemoliquórica, inibe a descarboxilação extracerebral
da levodopa, liberando mais levodopa para transporte
ao cérebro e subseqüente conversão em dopamina. O
medicamento melhora a terapêutica global, em
comparação com a levodopa, além de propiciar níveis
plasmáticos eficazes de levodopa, que se prolongam
por muito tempo em doses aproximadamente 80%
inferiores às exigidas com o fármaco isolado. Enquanto
o cloridrato de pirodoxina (vitamina B6) acelera o
metabolismo periférico da levodopa em dopamina, a
carbidopa evita essa atividade