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Farmacologia da Neurotransmissão
Dopaminérgica
OBJETIVOS

Compreender a fisiologia da dopamina, incluindo sua
síntese, liberação, metabolismo e efeitos.

Compreender de que maneira os agentes farmaco-
lógicos podem modificar a função da dopamina,
resultando em efeitos tanto terapêuticos quanto
potencialmente tóxicos.

CASO 1
2. Qual será o efeito da levodopa sobre a evolução da doença do
Mark S., um homem de 55 anos de idade, procura o seu médico
depois de perceber um tremor na mão direita que apareceu gradu-
almente nesses últimos meses. Constatou que ele consegue man-
ter a mão imóvel enquanto se concentra nela, mas que o tremor
reaparece rapidamente se ele se distrai. Sua caligrafia tornou-se
pequena e difícil de ler, e ele está tendo dificuldade em usar o
mouse do computador. A esposa queixa-se de que ele deixou de
sorrir e seu rosto tornou-se inexpressivo. Declara também que
o marido está andando mais lentamente e que tem dificuldade
em acompanhar o ritmo dela. Ao vê-lo entrar no consultório, o
médico do Sr. S. percebe que está andando curvado, com marcha
curta e desajeitada. Ao exame físico, o médico constata que o
Sr. S. apresenta aumento do tônus e rigidez em roda dentada nos
membros superiores, particularmente do lado direito; além disso,
é significativamente mais lento do que o normal na execução
3. Como a resposta do Sr. S. à levodopa irá mudar com o decorrer
de movimentos alternados rápidos. O médico conclui que os
sinais e os sintomas do Sr. S. mais provavelmente representam
os estágios iniciais da doença de Parkinson e prescreve então
uma prova terapêutica de levodopa.
QUESTÕES
1. De que maneira a perda seletiva de neurônios dopaminérgicos
resulta em sintomas como aqueles observados no Sr. S.?
A. A perda dos neurônios dopaminérgicos nos órgãos circun-
ventriculares contribui para a inibição do controle cortical do
movimento.
B. A perda dos neurônios dopaminérgicos na via tuberoinfun-
dibular provoca a liberação de ácido gama-aminobutírico
(GABA) e inibição do movimento.
C. A perda dos neurônios dopaminérgicos no estriado causa a
liberação de GABA e inibição do movimento.
D. A perda dos neurônios dopaminérgicos na substância negra
contribui para a atividade reduzida da via direta e a inibição
do movimento.
E. A perda dos neurônios dopaminérgicos na substância negra
contribui para a atividade reduzida da via indireta e inibição
do movimento.
Sr. S.?
A. A levodopa irá impedir a evolução dos sintomas atuais do
Sr. S., mas não irá revertê-los.
B. A levodopa/carbidopa irão restaurar os neurônios dopami-
nérgicos lesados e reverter a doença do Sr. S.
C. A levodopa/carbidopa irão melhorar notavelmente os sinto-
mas do Sr. S.
D. A levodopa irá promover a síntese de dopamina no sistema
nervoso central (SNC) e retardar a evolução da doença do
Sr. S.
E. A levodopa/carbidopa irão promover o desenvolvimento de
vias alternativas para o controle do movimento e estabilizar
os sintomas do Sr. S.
do tempo?
A. O paciente irá desenvolver sensibilização à levodopa e neces-
sitar de doses menos freqüentes.
B. O paciente irá desenvolver tolerância à levodopa e necessitar
de doses crescentes.
C. O paciente irá desenvolver períodos “ligados” e “desligados”
intermitentes, exigindo uma interrupção temporária da levo-
dopa.
D. Com a regeneração dos neurônios dopaminérgicos, o pacien-
te irá necessitar de administração menos freqüente de levo-
dopa.
46 Capítulo Doze
Fig. 12.1 Neurotransmissão Dopaminérgica. A dopamina (DA) é sin-
tetizada no citoplasma e transportada em vesículas secretoras pela ação
de um antiportador não-seletivo de prótons-monoaminas (transportador
de monoaminas vesicular [VMAT]), que é impulsionado pelo gradiente
eletroquímico criado por uma ATPase de prótons. Com a estimulação da
célula nervosa, a DA é liberada na fenda sináptica, onde o neurotrans-
missor pode estimular receptores dopamínicos pós-sinápticos e auto-
receptores dopamínicos pré-sinápticos. A DA é transportada para fora da
fenda sináptica pelo transportador de dopamina (DAT) seletivo acoplado
ao Na+. A DA citoplasmática é retransportada para dentro das vesículas
secretoras pelo VMAT ou degradada pela enzima monoamina oxidase
(MAO). ADP = difosfato de adenosina; ATP = trifosfato de adenosina;
DOPAC = ácido diidroxifenilacético; L-DOPA = levodopa.
E. O paciente irá desenvolver tolerância à levodopa e necessitar
de infusões contínuas do fármaco.
4. A eficácia e os efeitos adversos a longo prazo associados aos
tratamentos farmacológicos para doença de Parkinson influen-
ciam a escolha da terapia nos diferentes estágios da doença.
Qual das seguintes declarações é correta em relação à escolha
da terapia para a doença de Parkinson?
Hipotálamo Área postrema
Área tegmental ventral Substância negra
Fig. 12.2 Vias Centrais de Dopamina. Os neurônios dopaminérgicos
originam-se de certo número de núcleos específicos no cérebro. Os neu-
rônios que se originam no hipotálamo e projetam-se para a hipófise
(seta) são tonicamente ativos e inibem a secreção de prolactina. Os
neurônios que se projetam da substância negra para o estriado regu-
lam o movimento (setas em pontilhado). Acredita-se que os neurônios
dopaminérgicos que se projetam da área tegmental ventral para o siste-
ma límbico e córtex pré-frontal desempenham papéis na regulação do
humor e do comportamento (setas). A área postrema contém uma alta
densidade de receptores de dopamina, e a estimulação desses receptores
ativa os centros do vômito no cérebro.
A. Em virtude de sua eficácia, o tratamento com levodopa deve
ser iniciado o mais cedo possível uma vez confirmado o
diagnóstico de doença de Parkinson.
B. Em virtude de seus efeitos adversos, a terapia com levodopa
deve ser adiada até que tenham sido esgotadas todas as
outras opções terapêuticas possíveis.
C. A terapia com agonistas da dopamina deve ser adiada até
que o paciente tenha desenvolvido tolerância aos efeitos da
levodopa.
D. Os inibidores do metabolismo da dopamina devem ser
administrados o mais cedo possível uma vez confirmado o
diagnóstico de doença de Parkinson.
E. A terapia com agonistas da dopamina constitui um tratamen-
to inicial eficaz para a doença de Parkinson em pacientes
jovens.
5. A benztropina e o triexifenidil não afetam diretamente as con-
centrações de dopamina ou a ativação dos receptores dopami-
nérgicos. Como esses fármacos exercem um efeito benéfico nos
pacientes com doença de Parkinson?
A. Esses agentes bloqueiam a ativação colinérgica das células
musculares discinéticas.
B. Esses agentes bloqueiam os receptores excitatórios de ácido
N-metil-D-aspártico (NMDA) no estriado.
C. Esses agentes modificam os interneurônios colinérgicos
estriatais, que regulam as vias direta e indireta.
D. Esses agentes intensificam os receptores NMDA excitatórios,
que estimulam a via direta.
E. Esses agentes bloqueiam a inibição colinérgica da via indi-
reta.


CASO 2
Uma mulher de 23 anos de idade é transportada de ambulância
até o departamento de emergência após amigas terem percebi-
do que estava agindo de modo estranhamente paranóide numa
festa. A paciente está confusa e é incapaz de relatar qualquer
história. Ela está rangendo repetidamente os dentes e morden-
do o lábio inferior, movimentos conhecidos como bruxismo.
O exame é notável por uma freqüência cardíaca de 123 bpm
e pressão arterial de 150/95 mm Hg. A pele está úmida e as
pupilas, dilatadas. Está acordada, porém delirante e modera-
damente agitada. As amigas relatam que ela disse ter ingerido
um “hit” de ecstasy, uma anfetamina sintética.
QUESTÕES
1. De que maneira o mecanismo de ação das anfetaminas rela-
ciona-se com os sintomas clínicos dessa paciente?
A. As anfetaminas deslocam a dopamina das vesículas pré-
sinápticas e causam estimulação do SNC.
B. As anfetaminas bloqueiam a ação da dopamina no sistema
mesocortical e causam embotamento do afeto.
C. As anfetaminas exercem um efeito agonista direto sobre os
neurônios dopaminérgicos na área postrema e causam alu-
cinações.
D. As anfetaminas impedem a liberação da dopamina nos
neurônios pré-sinápticos no sistema mesolímbico e causam
sintomas esquizofreniformes paranóides.
E. As anfetaminas possuem atividade inibitória da monoamina
oxidase (MAO), causando aumento da concentração de tiro-
sina, que resulta em delírios paranóides.
2. Os usuários de anfetamina freqüentemente exibem movimentos
motores repetitivos, semelhante ao bruxismo dessa paciente.
Qual pode ser a etiologia dessas anormalidades do movimento?
A. Excesso de dopamina no sistema mesolímbico
B. Excesso de dopamina na área tegmental ventral
C. Excesso de dopamina no estriado
D. Depleção de dopamina no sistema mesolímbico
E. Depleção de dopamina no estriado
3. As amigas da paciente relatam que ela tem um histórico de
depressão e está fazendo uso de um antidepressivo com pres-
crição médica, a tranilcipromina, um inibidor da MAO. Conside-
rando o uso terapêutico da tranilcipromina nessa paciente, quais
os efeitos adversos potenciais que ela pode apresentar com o
uso concomitante do ecstasy?
A. Bradicardia
B. Rigidez muscular e sintomas parkinsonianos subseqüentes
C. Perda do tônus vascular periférico
D. Insuficiência hepática
E. Convulsões
4. São utilizados agentes antipsicóticos para o tratamento dos
sintomas da esquizofrenia. A sua potência de bloqueio dos
receptores dopaminérgicos D2 também está associada a seus
efeitos adversos, notavelmente efeitos extrapiramidais. Qual dos
seguintes itens é um exemplo de efeito extrapiramidal?
A. marcha arrastada
B. hipotensão ortostática
Farmacologia da Neurotransmissão Dopaminérgica 47
C. sedação
D. galactorréia
E. síndrome maligna neuroléptica
5. A síndrome maligna neuroléptica é o efeito adverso mais grave
associado ao antagonismo dos receptores D2 dos agentes anti-
psicóticos. Qual dos seguintes agentes tem mais probabilidade
de causar essa síndrome rara, porém potencialmente fatal?
A. clozapina
B. haloperidol
C. amantadina
D. quetiapina
E. clorpromazina

CASO 3
Robin L., uma mulher de 34 anos de idade grávida de 11 sema-
nas, apresenta náusea e vômitos intensos relacionados com a
gravidez. Faz uma consulta com seu obstetra e começa a tomar
proclorperazina, um antiemético, para controlar seus sintomas.
QUESTÕES
1. A proclorperazina é uma fenotiazina. De que maneira suas ações
controlam os sintomas de náusea?
A. Bloqueio dos receptores D3 no sistema mesocortical.
B. Bloqueio dos receptores D2 no sistema mesolímbico.
C. Bloqueio dos receptores D2 na área postrema.
D. Bloqueio dos receptores muscarínicos no trato GI.
E. Estimulação dos receptores D2 no sistema nigroestriatal.
2. Doze horas após a Sra. L. tomar a segunda dose da medicação,
surgem sintomas assustadores de sensação de aperto na face e
no pescoço. Tem dificuldade em abrir a boca e sente o pescoço
“puxando” a cabeça para a direita. O seu esposo a leva de carro
até o departamento de emergência, onde o médico de plantão
diagnostica que está apresentando uma reação distônica aguda,
um efeito adverso do uso das fenotiazinas.
De que maneira os sintomas da Sra. L. estão relacionados com
o mecanismo de ação das fenotiazinas?
A. O bloqueio dos receptores D2 na hipófise provoca secreção
de prolactina e teste de gravidez falso-positivo.
B. O bloqueio dos receptores D2 no sistema mesocortical pro-
voca sintomas esquizofreniformes positivos de histeria.
C. O bloqueio dos receptores D2 no sistema mesolímbico pro-
voca afeto embotado e alogia.
D. O bloqueio dos receptores D2 no sistema nigroestriatal pro-
voca alteração do tônus muscular.
E. O bloqueio dos receptores α-adrenérgicos periféricos provo-
ca hipotensão e acidente vascular cerebral
O médico administra difenidramina e benztropina, fármacos
com atividade anti-histamínica e antimuscarínica. Passados 30
minutos, a Sra. L. percebe que a sensação de aperto muscular
é menor e que ela já consegue abrir a boca e virar a cabeça
com mais facilidade. Recebe alta com prescrição de um agente
antiemético não-antipsicótico para o controle da náusea, bem
como prescrição de difenidramina e benztropina para os próxi-
mos dias, a fim de evitar a recidiva desse efeito adverso.