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ISSN: 0874-4696
revista@sppsicossomatica.org
Sociedade Portuguesa de Psicossomática
Portugal
DOPAMINA E RECEPTORES
Maria Fernanda Estevinho*, J. Soares Fortunato**
RESUMO 1. INTRODUÇÃO
A dopamina é um importante neuro-
transmissor envolvido no controle da motili- A dopamina (DA) foi reconhecida como um
dade, nos mecanismos de recompensa, nas neurotransmissor propriamente dito na década
emoções e ainda em funções cognitivas e endó- de 50 quando a sua distribuição não uniforme
crinas. no sistema nervoso foi relacionada com a sua
A dopamina, a noradrenalina e a adre- especificidade funcional (1).
nalina são passos sucessivos da cascata O estudo da dopamina intensificou-se com
biossintética que se inicia com a tirosina. a descoberta do importante papel que esta subs-
Níveis elevados de dopamina são obser- tância desempenha na patogénese e tratamento
vados em neurónios do mesencéfalo, substân- de doenças cerebrais tais como a esquizofrenia e
cia negra e tegmento ventral. Alguns axónios a doença de Parkinson(2).
seguem para o estriado e desempenham um Os estudos anatómicos, electrofisiológicos e
papel importante na modulação da motilida- farmacológicos realizados por Cools e Van
de. Rossum sugeriram que existia mais de um tipo
Sob o ponto de vista molecular e farmaco- de receptor para a dopamina. Em 1970, estudos
lógico existem duas famílias de receptores da bioquímicos baseados em ensaios com segundos
dopamina. Os receptores D1 e D5 pertencem à mensageiros, por exemplo, estimulação da pro-
superfamília dos receptores tipo D1 (D1-like) dução de AMPc, e com ligandos, demonstraram
associada à estimulação da adenilciclase. Os a existência de mais do que um tipo de receptor
receptores D2 (D2s e D2l), D3 e D4 pertencem à de dopamina. Em 1979, Kebabian e Calne apro-
superfamília dos receptores tipo D2 (D2-like) e veitando algumas ideias de Spano, propuseram
interferem com os canais de Ca2+ e K+. a existência de duas classes de receptores distin-
Estes subtipos de receptores estão presen- tos bioquímica, farmacológica e fisiologicamen-
tes no sistema nervoso e supra-renais, e no te: D1 e D2. Na década de 80 a aplicação de técni-
tracto digestivo. cas de clonagem de genes revelou a existência
Pertubações do sistema dopaminérgico es- de pelo menos 5 receptores de dopamina dife-
tão associados à doença de Parkinson, rentes que podem ser divididos em duas famíli-
esquizofrenia, dependência de substâncias e as com propriedades bioquímicas e farmacológi-
alterações cognitivas. cas semelhantes aos receptores D1 e D2 inicial-
Conhecimentos sobre a base molecular mente descobertos (1).
destas doenças irão melhorar o seu controle. Pode haver mais subtipos de receptores ain-
Palavras-chave: Dopamina; Receptores da não descobertos, por exemplo, outros recep-
D1, D5 e D2, D3, D4. tores tipo D1 foram clonados em Xenopus, gali-
nhas e drosophilas (3).
2. DOPAMINA
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3. RECEPTORES DA DOPAMINA
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interagir com mais de um tipo de proteína G. lação). A sua activação pela fixação de ligando
Um tipo de receptor pode ligar-se a diferentes estimulante, como a dopamina aos receptores
proteínas G da mesma família ou a proteínas G tipo D1, faz com que a subunidade α se prenda
pertencentes a famílias diferentes. As interac- ao GTP e de seguida liberte βγ. αs interage com
ções entre proteínas G e receptores geram efei- a adenilcíclase activando-a.
tos fisiológicos que ora aumentam ora diminu- Já no caso dos receptores D2, a dopamina irá
em a resposta inicial do receptor e estimulam activar a proteína Gi, que tem subunidades αi
vias aparentemente distintas. (i- inibitória) e podem ser inactivadas pela toxi-
No SNC, a coexpressão de tipos diferentes na da tosse convulsa (PTX). A subunidade αi
de receptores em células heterogéneas ainda activada dissocia-se do dímero βγ, liga-se à
torna mais complexo o processo de sinalização, adenilcíclase inibindo-a. Além disso os dímeros
e pequenas alterações no estado do receptor/ βγ podem fixar-se a subunidades αs livres, dimi-
proteína G associada, durante o desenvolvimen- nuindo a estimulação da adenilcíclase pelo blo-
to ou já em adultos pode resultar em alterações queio da acção de ligandos estimulantes (4).
da sinalização presente em doenças tais como Os receptores da família D2 (D2s e D2l, D3s, D3l
esquizofrenia, doença de Parkinson e a e D4) ligam-se também à proteína G-Gz insensí-
hiperactividade que leva ao défice de atenção (2). vel ao PTX para produzir a inibição da activida-
de da adenilcíclase. Verificaram que os recepto-
res D2s e D2l podem ligar-se com igual afinidade
3.1. Mecanismos de transdução do si- aos receptores Gi e Gz. O receptor D4 liga-se pre-
nal ferencialmente a Gz (responsável por 60% da
inibição da acumulação de Adenosina Mono-
Quando a Dopamina (ou outra molécula re- fosfática Cíclica (AMPc) (8). As isoformas D3s e
guladora ou uma hormona) se liga ao seu re- D3l ligam-se pouco à proteína Gz. Esta ligação é
ceptor, o receptor interage com a proteína G e responsável pela inibição da acumulação de
transforma a subunidade α na forma activa au- AMPc, de 15 a 30% da actividade de D3s e D3l,
mentando a sua afinidade ao GTP e diminuin- respectivamente. Verificaram ainda que os re-
do-a ao par βγ. A subunidade α activada liberta ceptores D3 também ligam-se a proteínas Gs (9,10).
GDP, fixa GTP e em seguida dissocia-se de βγ. O PTX actua desacoplando as proteínas Gαi/
Na maioria das proteínas G, a subunidade o pela ADR-ribosilação dessas subunidades num
dissociada α interage com a proteína seguinte carboxilo do domínio terminal do resíduo de
da via de transdução do sinal. Contudo, nalguns cisteína (Cys). Por mutação este resíduo Cys
casos, o dímero βγ parece ser responsável pelas mantido em Gαi1, Gαi2, Gαi3 e Gαo é substitu-
respostas mediadas pelos receptores, em parte ído por um resíduo de serina (ser) resistente à
ou na totalidade. ribosilação gerando uma série de proteínas Gαi/
A proteína G activada interage com um ou o mutantes insensiveís ao PTX (G-PTX). Como
mais dos seguintes: a mutação de Cys para Ser conserva a estrutura,
a) adenilcíclase; a proteína G mutante mantém-se funcional
b) canais de Ca2+ ; após o pré-tratamento com PTX.
c) ácido araquidónico;
d) canais de K+; b) Canais de Ca2+
e) trocador de Na+/H+; Os receptores tipo D1 modulam os níveis in-
f) ATPase Na+/K+; tracelulares de cálcio (Ca++) por uma grande va-
g) vias de transdução envolvidas na mitogé- riedade de mecanismos. Alguns resultados indi-
nese. cam que estes receptores activam indirectamen-
te a proteínocínase C (PKC) via fosfolípase C
a) Adenilcíclase (PLC) (9).
A proteína Gs é uma proteína G heterotri- Há também receptores, por exemplo, D2s de
mérica com subunidades do tipo αs (s-estimu- células de linhagem mesenquimatosa que acti-
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mento e da diferenciação. Foi recentemente de- SNC tais como núcleo caudado, putamen, nú-
monstrado que os efeitos mitogénicos do recep- cleo accumbens, tubérculo olfactivo e córtex ce-
tor D2 estão relacionados com uma via que en- rebral. Também estão presentes no sistema car-
volve as proteínas Go/Gi e Rhas/MEK (1). diovascular (3).
Entre os processos que são regulados pelas Os receptores D1 são acoplados à Gs. A ocu-
vias com participação das proteínas G monomé- pação do receptor D1 está portanto associado à
ricas incluem-se: os alongamentos de cadeias estimulação da adenilcíclase e resulta em au-
peptídicas; síntese proteica; proliferação e dife- mento do AMPc que por sua vez activa a PKA e
renciação celular; transformação neoplásica de outras proteinocinases dependentes do AMPc.
células; controle da actina do citosqueleto e da A fosforilação da proteína resultante altera a ac-
matriz extracelular; transporte de vesículas en- tividade de enzimas e a função de outras proteí-
tre diferentes organelos; e secreção exócrina. As nas, culminando com uma resposta celular que
proteínas semelhantes à Rhas participam em depende do tecido que está a ser estimulado (2).
vias de transdução de sinais que ligam os recep-
tores da tirosina cínase para factores de cresci- Receptor D5
mento e seus efeitos intracelulares. O receptor D5 apresenta propriedades farma-
cológicas semelhantes às do receptor D1 apesar de
ter 10 vezes mais afinidade para a dopamina.
RECEPTORES TIPO D1 Tal como o receptor D1, o receptor D5 estimula
a actividade da adenilcíclase via proteína Gs.
Ambos os receptores tipo D1 (D1 e D5) têm Por hibridização in situ e northern blot verificou-
características farmacológicas semelhantes aos se que este receptor é específico dos neurónios; não
primeiros receptores definidos como D1, isto é: foi detectado RNAm no rim, fígado, baço, coração
elevada afinidade para os ligandos SCH 23390 e ou glândulas paratiroídes. Ao contrário dos recep-
SKF 83566 da benzazepina, antagonistas selec- tores D1 presentes em níveis elevados nos núcleos
tivos destes subtipos. E elevada afinidade para da base, os receptores D5 são bastante raros. Estão
tioxantenos e fenotiazinas, antagonistas com localizados em regiões do córtex frontal, estriado,
elevada afinidade para todos os tipos de recep- hipocampo e hipotálamo.
tores de dopamina. Apresentam moderada afi- O receptor D5 parece estar associado à ma-
nidade para agonistas típicos dos receptores de nutenção do tónus dopaminérgico e aos com-
dopamina, por exemplo a apomorfina, e para portamentos do despertar. Poderá contribuir
agonistas selectivos tais como SKF 38393, SKF para a manutenção ou expressão de doenças
82526 e driidrexidina. neuropsiquiátricas (11).
Há algumas diferenças no que diz respeito à
afinidade de alguns compostos para os recepto- Receptores D2-like
res D1 e D5, mas ainda não se conhecem verda- Os receptores tipo D2 (D2, D3 e D4) apresen-
deiros compostos selectivos. tam propriedades farmacológicas similares às do
Os receptores tipo D1 apresentam uma 3ª receptor D2 primeiramente definido, ou seja,
ansa intracelular curta e longos terminais car- apresentam elevada afinidade para butirofeno-
boxilo o que os distingue dos receptores tipo D2 nas (antagonistas específicos) e para fenotiazi-
com 3 ansas intracelulares longas e terminais nas e tioxantenos. O quinpirole e o N-0437 são
carboxilo curtos. agonistas selectivos para estes receptores. A
Os receptores tipo D1 medeiam: a vasodila- Raclopride apresenta elevada afinidade para os
tação renal, mesentérica, coronária e influenci- receptores D2 e D3 e baixa para os receptores D4.
am a função cardiovascular, a cognitiva e a fun- Por sua vez a Clozapina tem grande afinidade
ção motora a nível do SNC (5). para o receptor D4. Os antagonistas L-741,626,
PD 58491 e L-745 são selectivos para os recep-
Receptor D1 tores D2 (~40 vezes), D3 (~100 vezes) e D4
Os receptores D1 predominam em regiões do (~4000 vezes) respectivamente (5).
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ro, indicando que este subtipo é activo in vivo (15). actividade motora foram exaustivamente estu-
Experiências realizadas com células em cul- dados. A locomoção é primariamente controla-
tura expressando este receptor têm fornecido da pelo estriado ventral através da activação de
algumas pistas sobre o seu papel na sinalização. receptores D1, D2 e D3.
Quase todos os estudos com receptores D4 A activação de autorreceptores D2 reduz a
recombinantes, demonstraram que este recep- libertação de dopamina e consequentemente a
tor está funcionalmente acoplado à proteína G actividade locomotora. Por sua vez a estimula-
sensível a PTX(Gi/Go) (1). ção dos receptores D2 pós-sinápticos aumenta
O uso de proteína mutante Gα t2 resistente ligeiramente a locomoção.
à PTX revelou que o receptor D4 pode activar Os receptores D1 têm pouco ou nenhum
esta proteína Gt e uma vez activada inibir a efeito directo na actividade locomotora. Não se
adenilcíclase. O receptor D4 foi o primeiro re- sabe bem se há uma interação sinergista entre
ceptor (não opsina) identificado acoplado à Gt2; os receptores D1 e D2 na determinação da loco-
contudo não foram encontrados quaisquer efei- moção mas a estimulação dos receptores D1 é
tos na actividade da fosfodiesterase do GMPc, o essencial para os agonistas de D2 produzirem o
efector da Gαt-estimulada pela rodopsina. Re- efeito máximo.
centemente demonstrou-se a ligação preferen- O receptor D3, desempenha um papel inibi-
cial do receptor D4 à proteína Gaz resistente à dor da locomoção. Os efeitos opostos dos recep-
PTX, uma proteína G expressa no córtex cere- tores D2 e D3 na actividade locomotora podem
bral e na retina. Nas células MN9D do homem, estar relacionados com os seus efeitos opostos
ao contrário do rato, in vitro, o receptor D4 não é na expressão do gene da neuroten-sina no nú-
selectivo para as proteínas Gαi (14). cleo accumbens (9).
O receptor D4 estimula a acidificação extra- No estriado, os receptores D1 favorecem a
celular sensível à PTX pela activação do resposta dos receptores ao glutamato, particu-
antiporte Na+/H+ sensível ao amiloride. larmente a mediada pelos receptores NMDA (N-
Numa experiência realizada, por Liu et al, metil-D-aspartato). Em contraste, a activação do
em 1999, utilizando células mesencefálicas ve- receptor D2 reduz as respostas dos receptores ao
rificou-se que enquanto os receptores D2 e D3 glutamato, em especial dos receptores NMDA.
aumentam o fluxo K+ para o exterior, o recep- Estes receptores podem actuar como mo-
tor D4 reduz este fenómeno por um mecanismo duladores da acção de glutamato, podendo pro-
que envolve a proteína Ga(16). teger os neurónios do estriado da excitação ex-
O receptor D4 pode também activar "MAP cessiva (17).
kinases ERK1 (extracellular signal – regulated kinase) A degenerescência das sinapses dopaminér-
e ERK2 nas células CHO-K1. Esta via pode medi- gicas, no corpo estriado, ocorre na doença de
ar os efeitos do receptor D4 na libertação do ácido Parkinson, podendo ser causa principal de tre-
araquidónico, na mitogénese e morfogénese mores musculares e da rigidez que caracterizam
neural. O papel desempenhado pela via da MAPK a doença. O tratamento de alguns pacientes pa-
no SNC, no estabelecimento de potenciação a rkinsonianos com L-dopa, um percursor da do-
longo prazo, sugere que estas cinases podem ser pamina, melhora o seu comportamento motor.
importantes vias de transdução de sinais em re- Em contrapartida, a hiperactividade das sinap-
ceptores ligados a proteínas G (1). ses dopaminérgicas pode estar implicada em al-
gumas formas de psicose (4).
A dopamina mesolimbocortical está envolvida
4. ACÇÕES nos mecanismos da atenção, gratificação e vicia-
ção. A administração de drogas causa um aumento
4.1. Funções dos receptores da dopami- da dopamina nas áreas mesolimbicas enquanto a
na no SNC ausência dessas drogas reduz a transmissão dopa-
minérgica. Os receptores D2 medeiam a viciação à
Os efeitos dos receptores de dopamina na droga enquanto os D1 são permissivos.
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BIBLIOGRAFIA 10. Senogles SE. The D2s dopamine recep-tor stimulates phospholipase
D activity: a novel signaling pathway for dopamine. Mol Pharmacol
2000; 58: 4555-4562.
1. Oak JN, Oldenhof J, Van-Tol H. The dopamine D4 receptor: one dec- 11. Sunahara RH, Guan HC, O'Dowd BF, Seeman P, Laurier LG, NG G,
ade of research. Eur J Pharmacol 2000; 405: 303--307. George SR, Torchia J, Van Told HH, Niznik HB. Cloning of the gene
2. Sidhu A, Niznik NZ. Coupling of dopamine receptor subtypes to multi- for a human dopamine D5 receptor with higher affinity for
ple and diverse G proteins. Int J Dev Neurosci 2000; 18: 669-677. dopamine than D1. Nature 1991; 350: 614-619.
3. Demchyshyn LL, Sugamori KS, Lee FJ, Hamadanizadeh AS, Niznik 12. Sanger DJ, Depoortere R, Perrault GG. Evidence for role for dopamine
HB.The dopamine D1D receptor. Cloning and characterization of D3 receptor in the effects of dopamine agonists on operant behav-
three pharmacologi-cally distinct D1-like receptors from Gallus iour in rats. Behav Pharmacol 1996; 7: 477-482.
Domesticus. J Biol Chemistry 1995; 270:4005-4012. 13. Zaworski PG, Alberts GL, Pregenzer JF, IM WB, Slightton JL, Gill GS.
4. Kutchai HC. Transmissão sináptica. In Berne RM, Levy MN, et al (4ªed). Effi-cient functional coupling of humam D3 dopamine receptor to
Fisio-logia. Rio de Janeiro: Editora Guanabara Koogan SA, 2000. G(o) subtype of G proteins in SH-SY5Y cells. Br J Pharmacol 1999;
5. Landberg L, James B. Fisiologia e farmacologia do sistema nervoso 128:1181-1188.
autônomo. Harrison et al (14ªed). Medicina Interna. Rio de Janeiro: 14. Kazmi MA, Snyder LA, Cypess AM, Graber SG, Sakmar TP. Selective
Mc Graw Hill, 1998. re-constitution of D4 dopamine receptor variants with Gi alpha
6. Ricci AF, Rossodivita I, Avola R, Tayiebati SK. The dopaminergic system subtypes. Biochemistry 2000; 39: 3734-3744.
in hypertension. Clin Exp Hipertens 2001; 23: 15-24. 15. Wang Y, Harsanyi K, Mangel SC. Endo-genous Activation of Dopamine
7. Granner DK. Hormones of the Adrenal Cortex. In: Murray RB, Granner D2 Receptors Regulates Dopamine Relea-se in the Fish Retina. J
DK, Mayes PA, Rowell VW (25ºed). Harper's Biochemistry. Stanford: Neurophisiol 1997; 78: 439-449.
Appleton & Lange, 2000. 16. Liu LX, Burgess LH, Gonzalez AM, Silley DR, Chiodo LA. D2S, D2SL,
8. Mohammad HG, Peihua C, Lembo PM, Albert PR. Distinct Roles for D3 and D4 dopamine receptors couple to a voltage-dependent po-
Gai2, Gai3, Gbg in Modulation of Forskolin- or Gs-mediated cAMP tassium current in N18TG2 x mesenceplalon hybird cell (MES-23.5)
Accumulation and Calcium Mobilization by Dopamine D2S via distinct G proteins. Synapse 1999; 31(2): 108-18.
Receptors. J Biol Chem 1999; 274: 9238-9245. 17. Cepeda C, Hurst RS, Altelus KL, Flores-Hernández J, Calvert CR, Jokel
9. Missalle, Nash S, Robinson S, Jaber M, Caron M. Dopamine receptors: ES et al. Facilitated Glutamatergic Transmission in the striatum of
from struture to funtion. Physiol Rev 1998; 78: 189-225. D2 Dopamine Receptor-Deficient Mice. J Neurophisiol 2001; 85:
659-670.
R E V I S TA P O RT U G U E S A D E P S I C O S SO M Á T I C A