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Modulação Enzimática

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ENZIMAS

        REGULAÇÃO ENZIMÁTICA - Regulação por feedback - Regulação por feed-forward - Modificação covalente reversível - Activação por clivagem proteolítica - Ciclos de substrato - Regulação em cascata - Compartimentalização (‘channeling’)

ENZIMAS
 Algumas enzimas podem ter suas actividades reguladas, actuando assim como moduladoras do metabolismo celular. Esta modulação é essencial na coordenação dos inúmeros processos metabólicos pela célula.  Além dos mecanismos já citados de modulação de actividade enzimática - por variação da concentração do substrato, ou por inibição enzimática, existem dois modelos de regulação enzimática: 

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 - MODULAÇÃO ALOSTÉRICA

 Ocorre nas enzimas que possuem um sítio de modulação, ou alostérico, onde se liga de forma não-covalente um modulador alostérico que pode ser positivo (activa a enzima) ou negativo (inibe a enzima).  A ligação do modulador induz a modificações conformacionais na estrutura espacial da enzima, modificando a afinidade desta para com os seus substratos;  Um modelo muito comum de regulação alostérica é a inibição por "feed-back", onde o próprio produto da reação actua como modulador da enzima que a catalisa.

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 - Modulação Covalente:  Ocorre quando há modificação covalente da molécula da enzima, com conversão entre as formas activa/inactiva.  O processo ocorre principalmente por adição/remoção de agrupamentos fosfato de resíduos específicos de serina.

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 FEEDBACK NEGATIVO Mecanismos: 1. Retroinibição 1.1. Via biossintética não ramificada: o produto final inibe a actividade da primeira enzima da via biossintética.  Ex: Síntese das bases pirimídicas:  Moléculas precursoras: carbamoil-fosfato e aspartato.  Passo determinante da reacção usa a enzima. aspartato transcarbaminase que sofre um processo de inibição em feedback por intermédio dos produtos finais que são a citosina-fosfato e a timina-fosfato.

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 Este processo é muito frequente

  

1.2 Via biossintética ramificada: O produto final inibe a primeira enzima depois do ponto de ramificação A primeira etapa da via comum de síntese é catalisada por várias isoenzimas, cada uma das quais pode ser regulada independentemente Inibição multivalente: a primeira enzima comum é pouco ou nada influenciada por cada produto final; deve existir um excesso de todos os produtos finais para que se produza a inibição. Cada produto final de uma via ramificada actua como inibidor; a inibição acumulativa é o efeito de todos os inibidores.

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2. Carga Energética Concentrações relativas de ATP, ADP e AMP na célula são usadas para calcular a carga energética (CE) CE = (ATP) + 0,5 (ADP) ⇒ valores entre 0 e 1,0 (AMP) + (ADP) + (ATP) Aumento de CE = inibição das enzimas que sintetizam ATP (Ex.: isocitrato desidrogenase é inibida quando CE ≥ 0,8) 3. Degradação das enzimas: por proteases altamente específicas (Ex. triptofanosintetase é degradada especificamente por uma protease quando as células de Saccharomyces cereviae entram na fase estacionária).

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4. Mudanças conformacionais das enzimas: Ex. glutamina sintetase de E. coli sofre mudanças conformacionais como fosforilação ou adenilação.  Regulação da síntese de enzimas Mecanismos: 1. Indução: enzimas formadas a partir do meio de cultivo (enzimas constitutivas) são induzidas, ou seja, não se formam enquanto o substrato que será metabolizado não está presente no meio. O produto de uma enzima pode por sua vez, induzir a síntese de outra enzima (indução sequencial) 2. Repressão: o excesso de produto final inibe a síntese de enzimas actuando como co-repressor. As enzimas anabólicas estão presentes somente quando o produto final está ausente.

3. Atenuação: controle da expressão de genes envolvidos na síntese de aminoácidos em bactérias (Ex. síntese de histidina em Salmonella typhimurium) Modelo do atenuador: a velocidade de transcrição de um operón é regulada pela estrutura secundária da sequência guia do mRNA recém transcrito. A estrutura desta seqüência guia determina se a transcrição do operón é continuada pela RNA polimerase ou se é terminada a transcrição. Se é produzida a terminação, pára a transcrição do mRNA e a enzima (ou enzimas) codificadas por este mRNA não são produzidas. (Ex. triptofano em E. coli)

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 REGULAÇÃO POR FEEDFORWARD

 Feed-forward é um termo que descreve um sistema que reage de modo a manter um estado previamente definido do seu ambiente.  Ex: Na regulação genética existe o que designa por “loop” em que A activa B, A+B activam C e assim por diante e que permite detectar variações não temporárias do ambiente.

activação da piruvato cinase pela 1,6-BPF

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 Regulação da actividade enzimática por MODIFICAÇÃO COVALENTE  Algumas enzimas são reguladas por metilação, ADP-ribosilação, palmitoilação ou acilação mas a forma mais comum de regulação enzimática por modificação covalente reversível é por fosforilação  Ex: Fosforilase do glicogénio

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 Regulação por CICLOS DE SUBSTRACTO ou ciclos fúteis. São ciclos que gastam inergia

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 Como se verifica todo o metabolismo é regulado por ciclos de substractos.  Vantagens: permite levar o fluxo de uma via a  zero (máximo aumento percentual)  Desvantagens: consomem energia (ciclo fútil)  Quanto mais rápido o fluxo interno do ciclo mais  rápida a modificação de fluxo na via.

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 Regulação da actividade enzimática por ACTIVAÇÃO PROTEOLÍTICA  Algumas enzimas são reguladas por Proteólise  1-Enzimas digestivas Ex: tripsina  2-Enzimas da coagulação sanguínea Ex: trombina  3-Enzimas envolvidas no desenvolvimento  Ex:Colagenase

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 REGULAÇÃO EM CASCATA  Ex: regulação da coagulação sanguínea. Quando um vaso sanguíneo é danificado, forma-se um coágulo, uma agregação de plaquetas, numa redede fibrina. A fibrina é produzida a partir do fibrinogénio por acção da serina protease trombina. A trombina é a última de uma série de enzimas de coagulação que são activadas sequencialmente pela proteólise das suas formas zimogénio

 Regulação neuro-endócrina  A regulação externa à célula, integrada e simultânea a vários tecidos é dada pela regulação neuro-endócrina. As hormonas são importantes moduladores da actividade enzimática, pois sua acção na célula pode resultar na activação de proteínas cinases ou de fosfoproteínas fosfatases, as quais actuam sobre as enzimas, de tal modo, que estas ganhem ou percam um agrupamento fosfato, intimamente relacionado com a modulação da actividade enzimática, mecanismo também conhecido por regulação covalente.

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 É importante considerar que muitas hormonas têm natureza hidrofílica e por isso, são incapazes de atravessar a membrana plasmática. Estas hormonas só conseguem actuar nas células através de ligação a um receptor de membrana, normalmente uma proteína transmembranar, que possui um sítio específico para  ligação da hormon. A ligação hormona-receptor promove alterações no ambiente intracelular que resultarão na síntese ou activação de uma molécula intracelular, chamada segundo mensageiro, a qual passa a ser a responsável pela acção da hormona dentro da célula.

 Algumas hormonas tais como o glucagon e a adrenalina têm como segundo mensageiro a molécula, do AMP cíclico ou AMPc. A principal característica do AMPc é funcionar como um activador de proteínas cinases, bem como um inibidor das fosfoproteínas fosfatases.  Várias enzimas importantes são fosforiladas em presença do glucagon e a via metabólica estará activada ou inibida em função desta regulação covalente. Sabe-se que a insulina antagoniza os efeitos do glucagon e adrenalina porque por mecanismos distintos dependentes ou não do AMPc, a sua presença leva à activação das fosfoproteínas fosfatases, o que culmina na desfosforilação das enzimas regulatórias das células em que actua.

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 Entre as principais hormonas que influenciam directamente o metabolismo celular temos: a insulina, o glucagon, as catecolaminas, a adrenalina, noradrenalina, o cortisol e a hormona do crescimento entre sempre associada a uma situação inicial de hiperglicémia, a sua acção principal será a diminuição da glicémia, mas a presença desta hormona também significa uma situação de alto suprimento energético para células, e, as reacções anabólicas, as quais necessitam de energia para ocorrer, serão favorecidas.  A acção da insulina sobre a maioria das  vias metabólicas é justamente de activação da síntese de ácidos gordos, triglicerídos,  colesterol, proteínas e glicogénio.

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 Regulação metabólica é recíproca e antagónica  É de fundamental importância compreender que num mesmo tecido, vias opostas precisam de ser reguladas antagonicamente. Não haveria qualquer sentido se  uma célula, por exemplo, sintetizasse glicogénio ou qualquer outro composto, e o degradasse imediatamente. Isto resultaria num gasto energético para a célula  sem que houvesse qualquer outro resultado concreto, este tipo de situação é chamado de ciclo fútil e é impedida pelo rigoroso controle das vias metabólicas.  Ciclos fúteis podem ser evitados com a regulação recíproca e antagónica de enzimas reguladoras de vias opostas.

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 Assim, percebe-se que tanto os moduladores alostéricos, quanto a regulação covalente deflagrada pelas hormonas ncumbem-se de activar uma enzima responsável pela síntese de um composto e simultaneamente inibir a enzima responsável pela degradação do mesmo, ou viceversa, ao activar a degradação de um dado composto a sua síntese é impedida.  Por exemplo, as enzimas hepáticas glicogéniosintase e fosforilase, responsáveis respectivamente pela síntese e degradação do glicogénio, são reguladas alostérica e  covalentemente de modo recíproco e antagónico

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 Em situação de aumento de glicémia, há entrada de glicose no fígado e o primeiro produto a ser produzido, a glicose-6fosfato inibe a enzima glicogénio-fosforilase, ao mesmo tempo, estimula a enzima glicogênio-sintase favorecendo o armazenamento da glicose sob a forma de glicogénio. Nesta mesma situação inicial, aumento de glicémia, há aumento da relação insulina/glucagon e, neste caso, modificação covalente de enzimas induzidas pela insulina. As enzimas glicogênio  sintase e fosforilase desfosforiladas, passam a estar respectivamente activada e inibida, resultando também em favorecimento da síntese de glicogénio. O mesmo ocorre com as vias glicolítica e gliconeogénese no fígado,  tanto a regulação alostérica quanto a covalente trabalham em acordo para aumentar a eficiência da regulação metabólica.

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 COMPARTIMENTAÇÃO  As enzimas podem encontrar-se compartimentadas, com diferentes vias metabólicas (ou partes de vias metabólicas) ocorrendo em diferentes compartimentos celulares. Por exemplo, os ácidos gordos são sintetizados por um conjunto de enzimas no citoplasma, no retículo endoplasmático e no complexo de Golgi e usados por um conjunto diferente de enzimas como fonte de energia na mitocôndria, através da β-oxidação.

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 DOENÇAS PRODUZIDAS POR PERTURBAAÇÕES ENZIMÁTICAS  1Fenilcetonúria  Uma mutação num único aminoácido da enzima fenilalanina hidroxilase, que cataliza o primeiro passo na degradação da fenilalanina, resulta na acumulação da fenilalanina e dos se a doença não for tratada.

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 http://images.google.pt/imgres?imgurl=http://upload.wik imedia.org/wikipedia/commons/thumb/7/78/Purine_Nuc leoside_Phosphorylase.jpg/350pxPurine_Nucleoside_Phosphorylase.jpg&imgrefurl=http:/ /pt.wikipedia.org/wiki/Cin%25C3%25A9tica_enzim%25 C3%25A1tica&h=438&w=350&sz=45&hl=ptPT&start=33&tbnid=mCOgUc2_Qg62wM:&tbnh=127&t bnw=101&prev=/images%3Fq%3Dprote%25C3%25AD nas%2Balost%25C3%25A9ricas%26start%3D20%26g bv%3D2%26ndsp%3D20%26hl%3Dpt-PT%26sa%3DN enzimas.

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 http://members.tripod.com/medworks/Bioquimica/e doenças detectadas por medição da actividade enzimática  http://aprender.unoeste.br/moodle/mod/forum/disc regulação enzimática  http://www.diaadiaeducacao.pr.gov.br/diaadia/diad Quadro com sistemas de inibiçãohttp://pt.wikipedia.org/wiki/Enzimas

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 http://comissaocurso2007.files.wordpress.com/200 regulação enzimática  http://pt.wikipedia.org/wiki/Enzimas  http://www.sarah.br/paginas/doencas/PO/p_04_do Doenças enzimáticas  http://pt.wikipedia.org/wiki/Galactosemia galactosemia

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