INCOMPATIBILIDADES FARMACÊUTICAS
São os efeitos antagônicos recíprocos entre
componentes de uma preparação farmacêutica,
colocando em dúvida sua finalidade a qual foi
utilizada no medicamento.
Estabilidade é quando mantém-se dentro dos
padrões especificados durante o armazenamento e
uso.
As incompatibilidades prejudicam a
atividade e segurança posológica do medicamento,
além de interferir no aspecto da formulação
Desenvolvem-se em:
- IFA
- Componentes do excipiente
- IFA e excipiente
- Material da embalagem (ex: fotólise)
Incompatibilidades físicas
As incompatibilidades provocam problemas
na dispersão dos componentes da formulação,
podendo resultar em erros de posologia (por não
estarem homogêneos), paladar desagradável e
modificações biofarmacêuticas.
Precipitação do fármaco
Pode ocorrer por incompatibilidade física e
físico-química, geralmente é devido à adição de um
solvente em uma solução a qual um dos
componentes é insolúvel.
- Resina em solução alcoólica precipita
quando adiciona-se água.
- Gomas poliméricas são insolúveis e
coagulam na presença de etanol. Podem
também sofrer desidratação/precipitação na
presença de soluções de eletrólitos.
Quando uma solução está supersaturada e
está em condições de estresse externo como
agitação, calor ou trepidação a solução pode
desestabilizar a solução e precipitar.
Alguns fármacos são eletrólitos fracos
(ácidos ou bases), portanto o grau de ionização
depende do pH da solução.
- Furosemida: pKa = 3,9 e o seu pH para
estabilidade da solução oral é 8
Em geral, a solubilidade de fármacos é
inversamente proporcional à temperatura.
- Deve-se ter o cuidado ao recomendar o
armazenamento sob refrigeração
Liquefação de componentes sólidos
Ocorre quando misturas sólidas se
liquefazem quando são misturadas (com trituração)
e em temperatura ambiente, acontece devido à
formação de misturas eutéticas ou pela liberação de
água de hidratação.
- Mistura de mentol e cânfora → pode ter
objetivo de obter uma formulação
semissólida.
Reversão polimórfica
É a propriedade de algumas substâncias no
estado sólido de formar diferentes tipos de cristais.
Depende das condições de temperatura, solvente e
tempo empregadas em sua cristalização.
Polimorfos de uma mesma substância
apresentam características físico-químicas
diferentes, como ponto de fusão, solubilidade e
velocidade de dissolução.
- Ampicilina, metilprednisona, hidrocortisona
e manteiga de cacau.
Incompatibilidades químicas
É a transformação total ou parcial das
substâncias associadas, formando compostos
secundários e com outras propriedades
farmacodinâmicas.
Esse tipo de degradação é o principal fator
limitante do prazo de validade de um produto
farmacêutico.
Os produtos de degradação podem ser
tóxicos e também podem ter aparência inaceitável.
- Degradação do antifúngico flucitosina em
fluoracila, que é citotóxico.
- Oxidação da epinefrina é altamente colorida
Alguns fármacos podem ser afetados com
mais de uma reação, como a amoxicilina triidratada
e ácido ascórbico, que sofrem oxidação e hidrólise
 A catálise por ácido envolve a protonação
do grupo carboxila para produzir estruturas de
ressonância.

Hidrólise
É a quebra de uma ligação molecular por
O átomo de carbono carregado
meio de reação com água. A água é comum na
positivamente promove ataque nucleofílico pela
indústria farmacêutica, como ingrediente ou como
água para produzir o intermediário tetraédrico.
contaminante.
As reações de hidrólise são as degradações
químicas mais comuns, sendo que a maioria
envolve derivados de ácidos carboxílicos, como
ésteres e amidas, muito encontrados em fármacos.
O carbono do grupo éster carboxila é
deficiente em elétrons devido à polarização da
ligação causada pelos átomos de oxigênio
adjacentes, logo há ataque nucleofílico por água
nesse átomo de carbono. Dessa forma o grupo sofre
hidrólise e produz um ácido carboxílico e um
álcool.
- A aspirina (AAS) sofre hidrólise e resulta na
formação de ácido salicílico e ácido acético A transferência de H+ no interior da
molécula ocasiona na perda da porção do álcool

A hidrólise em ésteres, amidas e moléculas

As amidas se degradam em ácido
afins são catalisadas por um ácido e uma base. No
carboxílico e aminas, elas tendem a ser mais
caso do éster a catálise básica envolve ataque
estáveis que os ésteres, já que o nitrogênio é menos
nucleofílico de íons hidroxila no carbono deficiente
eletronegativo que o oxigênio.
de elétrons, levando à formação de um
- Exemplos de fármacos: lidocaína,
intermediário tetraédrico (A, B). Logo em seguida
paracetamol e cloranfenicol (ele deve ser
há liberação de álcool (C).
armazenado em refrigerador)
 Um outro exemplo de fármaco que sofre
hidrólise é a aspirina (ácido acetil salicílico)

Os grupos funcionais dessa molécula são:

ácido carboxílico e éster. A hidrólise vai acontecer
no grupamento éster.
Na clivagem um hidrogênio entra em uma
molécula (ácido salicílico) e o OH entra na outra
molécula (ácido acético - vinagre).
Os fármacos mais comuns suscetíveis à
hidrólise são:
A lactama é uma amida cíclica muito
- AAS, ampicilina, cocaína, clindamicina,
suscetível à hidrólise, está presente em antibióticos
diazepam, digoxina, heparina, paracetamol,
como a penicilina e a cefalosporina. A reatividade
hidrocortisona, metildopa, penicilina e
dessa molécula é devido à tensão na ligação nos
riboflavina.
quatro membros do anel B-lactâmico.
Estratégias para retardar/minimizar a
Para a benzilpenicilina o produto da
hidrólise:
hidrólise é o ácido benzilpeniciloico; importante
1. Utilizar recipientes hermeticamente
ressaltar que ela não pode ser administrada via oral,
fechados e dessecantes.
pois é hidrolisada devido às condições ácidas do
2. Controlar a temperatura.
estômago (imagem abaixo). Amoxicilina também é
3. Substituir água por anti hidrolíticos como o
suscetível à hidrólise.
glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol.
4. Utilizar pH de estabilidade máxima.
5. Solubilizar os fármacos com tensoativos.
6. Alterar a constante dielétrica, que é a
propriedade das substâncias líquidas de
manter solvatadas solutos de mesma
polaridade.
Oxidação
Envolve o aumento do número de ligações
carbono-oxigênio em uma molécula ou redução no
número de ligações carbono-hidrogênio. Ou seja,
perda de elétrons em um átomo/molécula, que é
aceito por outro átomo/molécula. O que recebe o
elétron é reduzido e o que doa é o oxidado.
São causa comum de instabilidade química
em fármacos e são responsáveis pela deterioração
de óleos vegetais que podem ser usados em
produtos farmacêuticos como solventes e
emolientes em emulsões e cremes.
São reações complexas que formam
diversos produtos de degradação.
Os fármacos mais comuns são:
- Propofol, epinefrina e outras catecolaminas:
OH fenólica, catecol
- Morfina: OH fenólica, amina
- Prometazina e outras fenotiazinas: tioéter
- Captopril: tiol
Quando ocorre em temperatura ambiente e
envolve oxigênio molecular é conhecida como
auto-oxidação e a maioria envolve radicais livres
(ex: O-O e/ou OH).
- Na fase inicial há formação de uma baixa
concentração de radicais livres e pode ser
representadas para um fármaco RH como:
- O início é promovido pela luz e presença de
metais pesados, encontrados como traços
contaminantes de produtos farmacêuticos.
- Durante a fase de propagação os radicais
livres aumentam progressivamente:
- A presença do oxigênio resulta na formação
de hidroperóxido (ROOH), que vai reagir
para formar produtos de oxidação estáveis.
Nessa fase a degradação acelera e há
potencial de formação de produtos
desastrosos.
- Na fase final a disponibilidade do oxigênio
ou substância diminui, logo a reação
também reduz e os radicais livres se juntam
para a formação de produtos finais não
reativos.
Os produtos da oxidação estáveis em óleos
vegetais são os ácidos carboxílicos, e são eles os
responsáveis pelo cheiro rançoso.
Em fármacos a oxidação ocorre rapidamente
em temperatura ambiente.
- Vitamina C sofre oxidação rápida em
solução de ácido dehidroascórbico. Nesse
caso a reação é reversível, mas o ácido é
irreversivelmente hidrolisado na ligação
éster, formando ácido dicetogulônico.
Desidrogenação da hidroquinona
A hidroquinona é um composto fenólico que
sofre auto oxidação, nesse processo pode ter
catalisadores.
Para que não ocorra a oxidação, a
hidroquinona deve ser armazenada em embalagem
fotoresistente, ambiente escuro e deixar em
refrigeração (são sofre hidrólise).
Para proteger a hidroquinona dos metais em
formas farmacêuticas (gel, creme..), devido à água,
deve ser adicionado EDTA (sequestrador de metais,
desacelerando a reação de oxidação).
Estratégias para retardar/minimizar a
oxidação:
1. Utilizar recipiente hermeticamente fechado.
2. Realizar controle de temperatura e pH (3 a 4
em geral).
3. Utilizar embalagem fotorresistente.
4. Adicionar antioxidantes.
 5. Adicionar sequestrantes para efeito 2. Compostos nitroaromáticos
sinérgico (desacelerando a oxidação)
Fotólise
As moléculas que absorvem comprimentos
de onda da luz (artificial ou natural) podem sofrer
fotodegradação.
Os comprimentos mais prejudiciais estão
entre 300-400 nm, apesar dos mais curtos também
serem prejudiciais eles não estão presentes na luz
natural ou artificial, logo são de menor interesse
prático. Além disso, o tempo de exposição também
determina como será a reação.
3. Aril haletos: ocorrem com os haletos ligados
Ocasiona o escurecimento da molécula,
ao anel aromático. Cloro, flúor
envolvendo a perda de atividade acompanhada de
(atorvastatina), bromo e iodo
mudanças na aparência do produto.
Os compostos orgânicos mais suscetíveis
são: carbonila, nitro, alceno, aril e cloreto fenólico.
As reações de fotólise geralmente envolvem
mecanismos de oxidação, mas outros mecanismos
podem estar envolvidos. Os radicais livres dão
início ao rompimento das ligações químicas de uma
molécula com a formação de íons.
A luz funciona como um catalisador na
fotólise, principalmente envolvendo a reação de
oxidação. A captação de luz provoca a ativação das
moléculas, provocando sua decomposição.
Funções químicas suscetíveis à fotólise:
1. Carbonil: ocorre a descarboxilação (B)
seguida de redução na carbonila (C) e
também dimerização (D). Exemplo da
fotólise do cetoprofeno Exemplo do diclofenaco, o cloro se desliga
da molécula e também há oxidação

Fármacos mais comuns suscetíveis à fotólise

Diazepam, adrenalina, dexametasona,
clorpromazina, nifedipina, prednisolona,
cetoprofeno, furosemida, midazolam, hidroquinona,
omeprazol e riboflavina.
Estratégias para retardar/minimizar a
fotólise
1. Proteger o fármaco da luz (fótons)
utilizando embalagens e revestimentos
fotorresistentes.
2. Manusear e armazenar em ambiente escuro
ou com pouca luz.
3. As embalagens devem ser de vidro âmbar,
blister, embalagem aluminizada, (95%
290-320 nm, melhores opções) vidro cristal
(80% da radiação 290-320 nm) ou plástico
(50% da radiação, 290-300 nm)