Universidade Federal do Rio Grande do Norte

Centro de Ciências da Saúde

Departamento de Farmácia
Disciplina: Química Farmacêutica I – FAR0051

Origem de Fármacos
Prof. Emerson Siqueira

Natal, RN
2015
 Roteiro da aula
• Por que sintetizar novos fármacos?
• Estágios na descoberta, desenho e desenvolvimento de fármacos
• Encontrando um protótipo
• Identificando um bioensaio
• Fontes de protótipos
• Estágios modernos da descoberta e desenho de Fármacos

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 Fármacos são substâncias químicas usadas para
prevenir ou curar doenças em humanos, animais e
plantas.
DROGA ≠ FÁRMACO

Morfina Heroína
 NENHUM FÁRMACO É COMPLETAMENTE SEGURO!!!
Paracetamol
Prometazina

Ácido Acetilsalicílico

IRRITAÇÃO
GÁSTRICA E SONOLÊNCIA
COMA E MORTE
SANGRAMENTO
OCULTO

RESISTÊNCIA E TOLERÂNCIA
 Produção de enzimas metabólicas 4
 Inativação do receptor
 Resistência dos microorganismos
 NOVOS FÁRMACOS

1. Combater a resistência aos medicamentos;

2. Melhorar o tratamento de doenças existentes;
3. No tratamento de doenças recentemente identificadas;
4. Produção de medicamentos mais seguros pela redução ou eliminação de
efeitos colaterais adversos.

5
 Antes do séc. XX...

Metade do séc. XIX

Esforço para isolamento Nascimento das

E purificar princípios ativos indústrias farmacêuticas

Obtenção dos fármacos e determinação das estruturas

morfina cocaína
quinina
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 ORIGEM DE FÁRMACOS: O PASSADO
Síntese de análogos  melhorar o que a natureza fornecera Tentativa e erro

morfina codeína

Evolução no padrão de descobrimento

e desenvolvimento de fármacos, mas o
elemento sorte ainda persiste.

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O mecanismo raramente era conhecido
ORIGEM DE FÁRMACOS: O PRESENTE

Avanço da QUÍMICA
e da BIOLOGIA

Entendimento das funções

do corpo a nível celular e
molecular
Mecanismo de interação
com o fármaco
Identificação do alvo
do fármaco
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 ESTÁGIOS NA DESCOBERTA, DESENHO E DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS

ENCONTRAR Doença, alvo, bioensaio, isolar e purificar,

UM PROTÓTIPO conhecer estrutura

REA, farmacóforo, farmacodinâmica Patentear, ensaios pré-clínicos, manufatura,

e farmacocinética Ensaios clínicos, registrar e comercializar

DESENVOLVIME
DESENHO DE
NTO DE
FÁRMACOS
FÁRMACOS

PRODUÇÃO DE UM FÁRMACO
 PODE DURAR 15 ANOS OU MAIS
 ENVOLVER A SÍNTESE DE MAIS DE 10.000 COMPOSTOS 9
 CUSTAR CERCA DE 1,5 BILHÕES DE DÓLARES
 ENCONTRANDO UM PROTÓTIPO
ESCOLHENDO UMA DOENÇA

Doenças que necessitam de

novos fármacos

Fatores econômicos

Doenças importantes em 10
países desenvolvidos
A escolha da doença é em geral uma questão de MERCADO!
 ESCOLHENDO O ALVO DO FÁRMACO
Alvos de fármacos Descobrindo alvos de fármacos
• Receptor, enzima ou ácido nucleico Produz efeito biológico  alvo molecular
• Agonistas, antagonistas, inibidores de enzimas
Primeiro dependia
do fármaco

serotonina
Mensageiros
químicos noradrenalina
descobertos dopamina
endorfinas

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Alguns funcionavam como analgésicos endógenos

 ESPECIFICIDADE POR ALVOS E SELETIVIDADE ENTRE ESPÉCIES
Quanto mais seletivo  menos interage com outros receptores  menos efeitos adversos

Melhores alvos de antimicrobianos  presentes apenas no micróbio

antiretrovirais

Penicilina

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Estruturas presentes só no MO
Enzima presente em humanos e no microorganismo
 ESPECIFICIDADE NO MESMO ORGANISMO
Especificidade por alvos Direcionando fármacos para órgãos

Interação com receptor específico  Subtipos de receptores concentrados em

seletividade entre diversas determinado órgão. Ex: os receptores β-
adrenérgicos no coração são
isoenzimas: Ex: receptor β2- predominantemente β1 e no pulmão β2
adrenérgico

Antipsicóticos: Receptores D2 e D3 
especificidade para D3 (efeitos
desejados); interação com D2
(efeitos pseudo-parkisonianos)
Doença de Parkinson: fármaco como
hormônio e endorfina como
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neurotransmissor  incidências de efeitos
adversos por interação com outros
receptores
DOENÇAS MULTIALVOS FÁRMACOS MULTIALVOS
Doenças multialvos
Ex: hipertensão
Câncer e HIV
Fármacos únicos que podem
interagir com diferentes alvos

Antidepressivos

Asma  B2-agonista e corticosteróide

Liga a dezenas de receptores de serotonina,

dopamina, muscarina, noradrenalina e
histamina 14

Perda da efetividade ao longo do tempo

 IDENTIFICANDO UM BIOENSAIO
Deve ser o mais simples, rápido e relevante

Testes in vitro Testes in vivo

cultura de células, tecidos, Em animais
receptores, etc.
VERIFICAR FARMACOCINÉTICA
PREFERÍVEL

ENALAPRILATO ENALAPRIL

HO N H3C O N 15
N N
O H O O O H O O
HO HO
TESTES IN VITRO
TESTES IN VIVO

Envolvem tecidos, células ou enzimas Indução da condição clínica em animais

Ex: HIV protease  determinar valores de IC50 Animais transgênicos

BRONCODILATADORES Limitações: lentidão e sofrimento dos animais

Testar a inibição da contração de músculos lisos Teste negativo: farmacocinética ou não interagiu
isolados com o alvo?

talidomida
!Teratogênica em humanos mas não em ratos! 16
Efeito antimicrobiano
 LEGITIMIDADE DOS TESTES

Fármaco antipsicótico

 Como testar?
 Sem modelo para a condição clínica in vivo
Eliminação das bactérias Diminuição do edema  Propor receptores envolvidos  in vitro
Fácil determinação
TESTES IN SILICO

 Programas de computador
 Triagem virtual
 Não garante a atividade in vivo
 Eleger prioridades para testes posteriores Interação fármaco-receptor in silico 17
 Encontrando um Protótipo
PODE APRESENTAR:
Reações adversas
Pouca interação
Mas oferece o ponto de partida
 Protótipo: composto com
atividade farmacológica
desejada PRODUÇÃO DE ANÁLOGOS

FONTES DE PROTÓTIPOS
 Partindo de um ligante natural
 Síntese combinatória
 Bibliotecas de
compostos sintéticos  Desenho de protótipos por computador
 O acaso e a mente preparada
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 Produtos naturais  Triagem por banco de dados
 Fármacos que já existem  Protótipos baseados em fragmentos moleculares
 Triagem de produtos naturais
 Fonte rica em compostos ativos
 Originaram muitos dos medicamentos de hoje
 Metabólitos secundários  Estruturas complexas
 Dificuldade de síntese  sintetizar análogos mais simples

Estruturas complexas e improváveis para síntese

Nobel de medicina 2015 19

Obtido de fonte natural: Artemisia annua L.
Revolucionou o tratamento contra malária
Triagem de produtos naturais
REINO VEGETAL

Digitálicos (cardiotônicos)
Morfina (analgésico potente) cocaína

Anestésicos locais: benzocaína, procaína...

 Fármacos clinicamente úteis

 Proteção natural das plantas
Quinina  Maioria das plantas ainda sem estudo
(antimalárico)
 Plantas extintas 20
Paclitaxel (antitumoral)
Triagem de produtos naturais
MICROORGANISMOS

Antimicrobianos  competição natural

Bactérias e fungos

Maioria com ação antimicrobiana Alguns úteis em outras áreas

cefalosporinas

penicilina
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lovastatina ciclosporina
tetraciclina (hipocolesterêmico) (imunossupressor)
Triagem de produtos naturais
FONTES MARINHAS

Anti-inflamatória
Antiviral
Anticâncer

Corais, esponjas, peixes e

mo marinhos

Outros agentes antitumorais:

eleuterobina, discodermolida, briostatinas,
dolostatinas e cefalostatinas
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antitumoral
 Triagem de produtos naturais
ANIMAIS COMO FONTES DE PROTÓTIPOS VENENOS E TOXINAS

 Venenos e toxinas de animais, plantas, serpentes,

Extração de antibióticos aranhas, escorpiões, insetos e microrganismos
(magaininas)
rã-de-unhas-africana Interações com macromoléculas no organismo

Anestésico extraído da
pele de rã equatoriana Teprotida
(peptídeo isolado de víbora)
captopril

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Triagem de produtos naturais
Etnofarmacologia
Medicina popular

ruibarbo salgueiro

Forneceu indícios para

quais plantas investigar

Outros exemplos:
Emetina, artemisinina, morfina, atropina,
digitoxina, quinina, vincristina, etc. 24
BIBLIOTECAS DE COMPOSTOS SINTÉTICOS USO DE FÁRMACOS JÁ EXISTENTES
Fármacos “me-too” e “me-better”

 Triagem de bibliotecas com compostos  Modificar a estrutura  patentes

já sintetizados  Melhorar as propriedades (Ex: penicilinas e
 Variações de um mesmo protótipo estatinas modernas)

 Ex: diferentes penicilinas

 Intermediários sintéticos

Otimizando as reações adversas

 Reação adversa que pode ser útil em outra área
 Já possui boas características (dinâmica e cinética)
Antituberculose Antiviral
Sulfonamidas como hipoglicemiantes
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Intermediários de síntese Sildenifila: primeiro como vasodilatador
 O FATOR ACASO
“O acaso só favorece a mente preparada” — Louis Pasteur (1822-1895)

DESCOBERTA DA PENICILINA

Descobriu que Penicilium notatum

inibia Staphylococcus aureus

Alexander Fleming 1940

Florey e Chain
1928
Sorte ainda desempenha um papel importante
no ponto inicial da descoberta de fármacos 26
SORTE TAMBÉM VAI LEVAR A NOVAS
DESCOBERTAS NO FUTURO.
 ANSIOLÍTICOS BENZODIAZEPÍNICOS

Leo H. Sternbach
1957

27
 Redução do número de descobertas intuitivas

Modelagem Molecular Química

Computacional combinatória
1970 1990

Permite ao investigador Esta estratégia tomou impulso, a

prever as formas partir dos trabalhos de Elmann
tridimensionais de (síntese de benzodiazepinas)
moléculas e alvos

Os produtos são formados simultaneamente e

Permite verificar se a forma de um podem ser testados biologicamente em uma só vez,
protótipo em potencial é seja em forma de misturas ou separadamente
complementar à forma da sua alvo
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Redução da necessidade de síntese

de compostos análogos
Estágios modernos da descoberta e design de Fármacos
Teamwork

Estabelecer um objetivo
Produtos naturais
Selecionar um composto protótipo Química combinatória
Bases de dados

Programas de Screening

Obter a estrutura ótima

para a atividade
Análogos (SAR e QSAR)

Programas de Screening

Desenvolvimento, ensaios e
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regulamentação

Uso clínico
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31
 REFERÊNCIAS
o PATRICK, G. L. An Introduction to Medicinal chemistry. 4th ed. New York:
Oxford, 2009. Chap. 11, p. 189-214.

o THOMAS, G. Medicinal Chemistry: An Introduction. 2th ed. England:

Wiley, 2007. p. 1-36.