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Conceitos Importantes Fases da Toxicologia

LUANA SANTANA

Conceitos

Toxicologia
a cincia que estuda os efeitos nocivos decorrentes das interaes de substncias qumicas com o organismo Seizi Oga
Toxicologia a disciplina que integra toda a informao cientfica de modo a preservar e proteger a sade e o ambiente da periculosidade apresentada por agentes qumicos e fsicos Sociedade de Toxicologia Americana

Conceitos

Os elementos bsicos da Toxicologia

Agente qumico (AQ) ou Fsico (AF)


Capaz de produzir um efeito

Sistema biolgico (SB)


Com o qual o AQ ir interagir para produzir o efeito

Efeito resultante
Que dever ser adverso para o SB
necessrio a existncia de um meio adequado atravs do qual o SB e o AQ possam interagir

Conceitos Agente Txico (AT)


Entidade qumica (fsica) capaz de causar dano a um sistema biolgico, alterando seriamente uma funo ou levando-o morte, sob certas condies de exposio

Toxicante
o AT j absorvido, apto a atuar em seu stio de ao no organismo

Xenobitico
Termo usado para designar substncias qumicas estranhas ao organismo

Agentes Txicos - Classificao

Quanto natureza

Naturais Mineral
Vegetal Animal

Sintticos

Agentes Txicos

Nefrotxicos

Neurotxicos Quanto ao rgo ou sistema onde atuam

Hepatotxicos

Genotxicos ...

Agentes Txicos

Quanto s caractersticas fsicas Gases


So fludos, sem forma, que permanecem no estado gasoso em condies normais de presso e temperatura
CO monxido de carbono NO xido ntrico NO2 xido nitroso O3 oznio

Agentes Txicos

Quanto s caractersticas fsicas

Vapores
So as formas gasosas de substncias normalmente slidas ou lquidas nas condies ambientais

Vapores resultantes da volatilizao de solventes orgnicos


Benzeno Tolueno Xileno ...

Agentes Txicos

Quanto s caractersticas fsicas Partculas ou aerodispersides


Partculas de tamanho microscpico, em estado slido ou lquido

Poeiras

Fumos

Neblinas

Nvoas ...

Conceitos
Frmaco
Toda substncia de estrutura qumica definida, capaz de modificar ou explorar o sistema fisilgico ou estado patolgico, em benefcio do organismo receptor

Antdoto
Agente capaz de antagonizar os efeitos txicos de uma determinada substncia

Toxina
a denominao dada s molculas proticas de origem natural que podem provocar efeitos txicos graves

Conceitos
Efeito Secundrio

Efeito que deriva do principal


Ex: reteno hdrica devida ao uso de corticides

Dose Efeito
Dose capaz de causar um efeito Dose Resposta Usada para designar a porcentagem da populao em que se manifesta o efeito

Conceitos

Toxicidade
a capacidade inerente e potencial do agente txico de produzir maior ou menor efeito nocivo sobre os organismos vivos, em condies padronizadas de uso Uma substncia muito txica causar dano a um organismo Se for administrada em quantidades muito pequenas Uma substncia de baixa toxicidade somente produzir efeito quando A quantidade administrada for muito grande

Conceitos

Parmetros utilizados para medir a Toxicidade de uma substncia DL50 Geralmente a primeira experincia com uma nova substncia qumica Dose necessria para causar morte em 50% da populao estudada Provvel dose letal oral para homens

Conceitos
DL50 para algumas substncias qumicas Substncia qumica Etanol Cloreto de sdio DL50, rato macho, via oral, mg/Kg de peso corporal 7.000 3.000

Sulfato de cobre DDT Nicotina Tetradotoxina Dioxina (TCDD)

1.500 100 60 0,02 0,02

Conceitos
Classificao dos AQ, segundo HODGES & HAGGARD, em 6 classes de toxicidade, de acordo com a provvel dose letal para humanos

Classe Categoria de Toxicidade 1 2 Praticamente no-txica Ligeiramente txica

Provvel DL oral/humanos > 15 g/Kg 5 - 15 g/Kg

3
4 5 6

Moderadamente txica
Muito txica Extremamente txica Super txica

0,5 - 5 g/Kg
50 - 500 mg/Kg 5 - 50 mg/Kg < 5 mg/Kg

Conceitos

Intoxicao
um conjunto de efeitos adversos produzidos por um AQ (ou fsico) endgeno ou exgeno, em decorrncia de sua interao com o sistema biolgico o desequilbrio orgnico ou o estado patolgico provocado pela interao entre o AQ e o organismo,.

Fases da Intoxicao
AQ Dose

Exposio Entrada no organismo

Absoro

Distribuio

Toxicocintica Armazenamento Toxicodinmica

Biotransformao

Excreo

Interao do AQ com receptores

Clnica - Efeito

Fases da Intoxicao

Fase de Exposio
Corresponde ao contato do agente txico (AT) com as superfcies externa ou interna do organismo Considerar: Via de introduo Frequncia Durao da exposio Propriedades fisico-qumicas Dose ou concentrao do xenobitico Susceptibilidade individual

Fase de Exposio

Via ou local de exposio


Via gastrintestinal
Ingesto

Via pulmonar
Inalao

Via cutnea
Contato

Potncia e velocidade de aparecimento do efeito txico

Via parenteral
EV > Pulmonar > Intraperitoneal > SC > IM > ID > Oral > Cutnea

Fase de Exposio

Durao e frequncia da exposio


Quanto a durao
Exposio aguda
Exposio nica ou mltipla que ocorra em um perodo mximo de 24 horas

Exposio sub-aguda
Aquela que ocorre durante algumas semanas 1 ms ou mais

Fase de Exposio

Durao e frequncia da exposio


Quanto a durao
Exposio sub-crnica
Aquela que ocorre durante alguns meses Geralmente por 3 meses

Exposio crnica
Ocorre durante toda a vida

Fase de Exposio

Durao e frequncia da exposio


Quanto a frequncia
Doses ou concentraes fracionadas podem reduzir o efeito txico
Caso a durao da exposio no seja aumentada

Exemplo
Dose nica de um AT que produz efeito imediato e severo, poder produzir menos do que a metade ou nenhum efeito, quando dividida em duas ou mais doses, administradas durante um perodo de vrias horas ou dias

Fase de Exposio

Durao e frequncia da exposio


Quanto a frequncia
A reduo do efeito provocado pelo aumento de frequncia (fracionamento da dose) s ocorrer quando:

Fases da Intoxicao

Fase Toxicocintica
Consiste no movimento do AT dentro do organismo Todos os processos envolvidos na relao entre a disponibilidade qumica e a concentrao do AQ nos diferentes tecidos do organismo Absoro Distribuio Armazenamento Biotransformao Excreo

Fase Toxicocintica
INGESTO INALAO ENDOVENOSA INTRAPERITONIAL

SUBCUTNEA

TRATO GASTROINTESTINAL

PULMO

INTRAMUSCULAR

FGADO

Veia porta

DRMICA

Sangue e Linfa
LQUIDO EXTRACELULAR
GORDURA

BILIS RIM BEXIGA PULMO ALVOLO


TECIDO RGOS SECRETORES

RGOS

OSSO

FEZES

URINA

AR EXPIRADO

SECREES

Vias de absoro, distribuio e eliminao de agentes txicos no organismo humano (ROZMAN y KLAASSEN, 1996)

Absoro pela Pele e Mucosas

A pele ntegra uma barreira efetiva contra a penetrao de substncias qumicas exgenas
Mltiplas camadas de tecido

Alguns xenobiticos podem sofrer absoro cutnea, dependendo de alguns fatores


Anatomia Propriedades fisiolgicas da pele Propriedades fsico-qumicas dos agentes

Absoro pela Pele e Mucosas

Ao dos agentes txicos sobre a pele


No contato dos agentes qumicos com a pele podem ocorrer
Efeito nocivo local sem ocorrer absoro cutnea
Ex.: cidos e bases fortes

Efeito nocivo local e sistmico


Ex.: o arsnio, benzeno...

Efeito nocivo sistmico, sem causar danos no local de absoro


Ex.: inseticidas carbamatos Exceo feita ao Temik que um carbamato com potente ao local

Diferenas fisiolgicas entre homens e mulheres que podem afetar a absoro de agentes txicos pela pele

Parmetro

Diferena fisiolgica

Diferena na absoro

hidratao cutnea rea drmica

> nas gestantes > na superfcie corprea homem

> absoro > absoro

espessura drmica
fluxo de sangue/pele

> no homem
> nas gestantes

< absoro
> absoro

Absoro pela Via Respiratria

Agentes passveis de sofrerem absoro pulmonar


Gases Vapores Aerodispersides
Estas substncias podero sofrer absoro, tanto nas vias areas superiores, quanto nos alvolos

Absoro pela Via Respiratria


Tamanho da partculas Reteno Destino Absoro Absoro pelo sistema linftico Remoo com o muco, atravs de movimentos ciliares Remoo com o muco, atravs de movimentos ciliares, aps fagocitose pelos macrfagos Eliminao por assopro, espirro ou limpeza

< 1 m

Alvolos pulmonares

2 5 m

Traqueobronquiolar

> 5 m

Nasofarngeo

Absoro por outras vias

Parenteral
IM, IV, SC Utilizados por dependentes de drogas Permitem rpida ao das substncias

Distribuio

Aps a entrada do AT na corrente sangunea, atravs da absoro, ele estar disponvel para ser distribudo pelo organismo. Ocorre rapidamente e a velocidade e extenso desta depender principalmente
Fluxo sanguneo atravs dos tecidos de um dado rgo Facilidade com que o txico atravessa a membrana celular e penetra nas clulas de um tecido

Distribuio

A distribuio do AT, atravs do organismo ocorrer de maneira no uniforme, devido a uma srie de fatores
Afinidade por diferentes tecidos
Ligao s protenas plasmticas e elementos figurados do sangue Ligao celular, especialmente no fgado e rins Armazenamento

Presena de membranas
Barreira hemato-enceflica Barreira placentria

Distribuio Ligao s protenas plasmticas (PP)


Albumina
Substncias cidas

1 glicoprotena cida
Substncias bsicas

Parte lipdica das lipoprotenas


Substncias lipossolveis de carter neutro

A intensidade da ligao entre o AT-PP interfere


Na distribuio das substncias nos tecidos Efeito txico
Deslocamento anormal dos xenobiticos de seus stios de ligao protica

Biotransformao

Conjunto de alteraes maiores ou menores que um agente qumico sofre no organismo, visando aumentar sua polaridade e facilitar sua excreo Mecanismos da Biotransformao
Mecanismo de Ativao da Biotransformao Mecanismo de Desativao

Fases da Biotransformao

Fase Pr-Sinttica ou Fase I


Reaes de oxidao Reduo Hidrlise

Fase Sinttica, de Conjugao ou Fase II


Reaes de conjugao

Fatores que influem na Biotransformao

Dose e Frequncia
Paracetamol
Doses baixas (15 mg/Kg) 90% biotransformado atravs da conjugao com sulfato Doses elevadas (300 mg/kg) apenas 43% ser excretado atravs da conjugao com sulfato Frequncia
Pode levar a uma sensibilizao ou induo de receptores enzimticos, aumentando a biotransformao

Fatores que influem na Biotransformao


Dieta e estado nutricional
Deficincias em vitaminas - C, E e do complexo B
Reduzem a velocidade de biotransformao Elas esto direta ou indiretamente envolvidas na regulao do Citocromo P450

Dieta rica em lipdeos


Diminui a biotransformao Podem aumentar a suscetibilidade peroxidao lipdica, atingindo as membranas biolgicas, destruindo sistemas enzimticos intracelulares, levando a um aumento da toxicidade dos frmacos

Dietas pobres em protenas


Menor concentrao protica diminui a sntese enzimtica e, consequentemente, a biotransformao

Importncia da Biotransformao para as Anlises Toxicolgicas Metanfetamina


Anorexgeno do grupo anfetamnicos biotransformada no organismo, produzindo anfetamina, que excretada pelos rins

CHCl3 e CCl4 - Solventes clorados

So muito pouco biotransformados no organismo Quando isto ocorre o produto formado geralmente o CO2, que ser, assim como os precursores, eliminados pelo ar expirado

Importncia da Biotransformao para as Anlises Toxicolgicas Tricloretileno - Solvente clorado


Biotransformado em cido tricloactico (TCA) e tricloetanol (TCE) eliminados na urina.

Urina amostra biolgica adequada

Excreo

Processo inverso da absoro


Eliminao

Classes de Excreo
Eliminao atravs das secrees
Biliar, sudorpara, lacrimal, gstrica, salivar, lctea.

Eliminao atravs das excrees


Urina, fezes e catarro

Eliminao pelo ar expirado

Excreo Urinria
De modo geral:
As substncias de carter alcalino so eliminadas na urina cida As substncias cidas so eliminadas na urina alcalina
Nestas condies as substncias se ionizam Tornam-se hidrossolveis Facilitando a eliminao pela urina
A urina , em sua maior parte, formada de gua

Secreo Biliar

Sangue proveniente do TGI, atravs da circulao porta


Passa inicialmente pelo fgado, e somente depois entra na circulao sistmica

Parte do xenobitico presente no fgado pode ser


Biotransformado em metablitos Manter-se inalterado
Podendo ser secretados pela bile no intestino

Secreo Sudorpara

Iodo, bromo, cido benzico, cido saliclico, chumbo, arsnio, lcool, ...
So excretadas pelo suor Difuso passiva

Pode ocorrer
Dermatites em indivduos suscetveis
Especialmente quando se promove a sudorese para aumentar a excreo pela pele

Secreo Salivar

Xenobiticos lipossolveis
Podem atingir a saliva por difuso passiva

Xenobiticos no lipossolveis
Podem ser eliminados na saliva, em velocidade proporcional ao seu peso molecular, atravs de filtrao

Geralmente as substncias secretadas com a saliva sofrem reabsoro no TGI

Secreo no Leite Materno

Substncias apolares
Sofrem difuso passiva do sangue para o leite

O leite (pH = 6,5) mais cido que o sangue Substncias eliminadas pelo leite
DDT, PCB (difenil policlorados), Pb, Hg, As, morfina, lcool, ...

Fase Toxicocintica

Biodisponibilidade
Em um rgo ou tecido, isto depende particularmente Indica a extenso que o dos processos de absoro, agente alcana em distribuio, metabolismo e determinado stio de ao e excreo do organismo, se encontra presente a uma assim como de seus determinada concentrao mecanismos de defesa e neutralizao

Fase Toxicocintica

Vida mdia
Aproximadamente 90 % quantidade da substncia o tempo que leva para ser eliminada do eliminar 50% da organismo em 3,5 vidas substncia do organismo mdias, depois de finalizar o perodo de exposio e absoro

Fase Toxicocintica

Depurao a velocidade com que uma substncia txica excretada, dividida pela concentrao mdia no plasma. O objetivo no medir a quantidade que se est excretando, e sim o volume de lquidos que est sendo liberado do AT por um determinado tempo

Fases da Intoxicao

Fase Toxicodinmica

Corresponde ao do AT no organismo Interao entre as molculas do toxicante nos stios de ao (receptores biolgicos) presente nos rgos e tecidos e o aparecimento do desequilbrio homeosttico

Toxicodinmica

Se um AT apresentar elevadas concentraes em um rgo


No significa obrigatoriamente, que ocorrer a uma ao txica Geralmente os AT concentram-se
Fgado e rins = locais de eliminao Tecido adiposo = local de armazenamento
Sem que haja uma ao ou efeito txico detectvel

Mecanismos de Ao dos AT

Interferncia com o funcionamento de sistemas biolgicos


Inibio irreversvel de enzimas Inibio reversvel de enzimas Sntese letal Sequestro de metais essenciais

Interferncia com o transporte de oxignio

Mecanismos de Ao dos AT

Interferncia com o sistema gentico


Ao citosttica Ao mutagnica e carcinognica

Interferncia com as funes gerais das clulas


Ao anestsica Interferncia com a neurotransmisso

Fases da Intoxicao

Fase Clnica
Corresponde manifestao clnica dos efeitos resultantes da ao txica Evidncia de sinais e sintomas Alteraes patolgicas detectveis mediante provas diagnsticas que caracterizam os efeitos nocivos provocados pela interao do toxicante com o organismo

Fases
Irritao direta dos tecidos

Reaes de hipersuscetibilidade/hipersensibilidade
Alergia qumica = sulfonamidas Fotoalergia = prometazina, sabes, desodorante hexaclorofeno Fotossensiblizao = agentes branqueadores, furocumarinas

Irritao direta dos tecidos

Dermatite qumica
Leso na pele que facilita a penetrao subsequente de outras substncias qumicas
Substncias vesicantes
Mustardas nitrogenadas

Agentes queratolticos
Fenol

Reaes de hipersuscetibilidade

Alergia qumica
Sulfonamidas ...

Primeira exposio ao AT
Formao do complexo Ag-Ac Ag-Ac fixa-se nas clulas de basfilos Sensibilizao dos basfilos com formao de grnulos de histamina e bradicinina

Segunda exposio
Os Ac desenvolvidos promovem a degranulao celular Sintomatologia alrgica

Reaes de hipersuscetibilidade

Fotoalergia
Prometazina, sabes, desodorante hexaclorofeno ...

Xenobitico necessita reagir com a luz solar para formar o Ag-Ac Aps a sensibilizao
Sempre que houver exposio ao sol, na presena do xenobitico, haver o aparecimento dos sintomas alrgicos importante ressaltar que a fotoalergia s aparece aps repetidas exposies

Reaes de hipersuscetibilidade

Fotossensiblizao
Agentes branqueadores, furocumarinas

Xenobiticos, quando em contato com a luz solar, formam radicais altamente reativos que produzem leses na pele, muito semelhante s queimaduras de sol Esta reao pode aparecer logo na primeira exposio As leses resultantes da fotossensibilizao podem persistir sempre que houver contato com o sol, mesmo sem nova exposio ao agente qumico

Fatores que influem na Toxicidade


Fatores ligados ao agente qumico
Propriedade fsico-qumica Impurezas e contaminantes
Fatores envolvidos na formulao Veculo

Solubilidade, grau de ionizao, coeficiente de partio leo/gua, pKa, tamanho molecular, estado fsico ...

Adjuvantes ...

Fatores que influem na Toxicidade


Espcie, linhagem, fatores genticos Fatores imunolgicos, estado nutricional, dieta ...

Fatores relacionados com o organismo

Sexo, estado hormonal, idade, peso corpreo


Estado emocional, estado patolgico

Fatores que influem na Toxicidade


Fatores relacionados com a exposio

Via de introduo
Dose ou concentrao Temperatura

Presso
Fatores relacionados com o ambiente

Radiaes Luz Umidade ...

Fatores que Influem na Toxicidade

AGENTE QUMICO

HOMEM

AMBIENTE

Fatores que Influem na Toxicidade


RELACIONADOS AO AGENTE Caractersticas fsicas Tamanho da molcula Formulao Estado fsico Solubilidade Grau de Ionizao Coeficiente de distribuio lipdeo-gua Ligao s protenas Biotransformao

Fatores que Influem na Toxicidade


RELACIONADOS AO MEIO AMBIENTE

Temperatura Presso Composio ambiental Luz Umidade Radiao

Fatores que Influem na Toxicidade


RELACIONADOS AO INDIVDUO Idade Peso Sexo Estado gentico Estado nutricional Estado emocional Gravidez Fadiga Estados patolgicos Susceptibilidade individual