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Farmacologia Adrenérgica
Freddie M. Williams e Timothy J. Turner
Introdução
Caso
Bioquímica e Fisiologia da Função Adrenérgica
Síntese, Armazenamento e Liberação das Catecolaminas
Recaptação e Metabolismo das Catecolaminas
Receptores de Catecolaminas
Receptores ␣-Adrenérgicos
Receptores ␤-Adrenérgicos
Regulação da Resposta dos Receptores
Efeitos Fisiológicos e Farmacológicos das Catecolaminas
Endógenas
Epinefrina
Norepinefrina
Dopamina
INTRODUÇÃO
A farmacologia adrenérgica envolve o estudo de agentes que
atuam sobre vias mediadas pelas catecolaminas endógenas — a
norepinefrina, a epinefrina e a dopamina. Esses neurotransmis-
sores modulam numerosas funções vitais, incluindo a freqüên-
cia e a força da contração cardíaca, a resistência (constrição e
dilatação) dos vasos sangüíneos e bronquíolos, a liberação de
insulina e a degradação da gordura. Os fármacos que atuam
sobre a síntese, o armazenamento, a liberação e a recaptação
de norepinefrina e epinefrina e cujos alvos consistem nos
receptores pós-sinápticos desses transmissores são freqüente-
mente utilizados no tratamento da hipertensão, da depressão,
do choque, da asma, da angina e de muitos outros distúrbios.
Este capítulo analisa a base bioquímica e fisiológica da ação
adrenérgica e, em seguida, discute a ação das diferentes classes
de agentes adrenérgicos.
n Caso
Ano de 1960. A Sra. S vem se sentindo deprimida há vários anos.
Fez uso de diversos medicamentos na tentativa de aliviar seus
sentimentos de inutilidade e falta de motivação, porém nada parece
ajudar. Recentemente, entretanto, seu médico prescreveu ipronia-
zida, um novo medicamento que parece estar surtindo efeito em
muitos casos de depressão. Explicou para ela que os pesquisado-
res acreditam que o fármaco atua ao inibir a enzima existente no
cérebro, denominada monoamina oxidase (MAO). A MAO é uma
Classes e Agentes Farmacológicos
Inibidores da Síntese de Catecolaminas
Inibidores do Armazenamento das Catecolaminas
Inibidores da Recaptação de Catecolaminas
Inibidores do Metabolismo das Catecolaminas
Agonistas dos Receptores
Agonistas ␣-Adrenérgicos
Agonistas ␤-Adrenérgicos
Antagonistas dos Receptores
Antagonistas ␣-Adrenérgicos
Antagonistas ␤-Adrenérgicos
Conclusão e Perspectivas Futuras
Leituras Sugeridas
das enzimas responsáveis pela degradação das catecolaminas. Por
ser um fármaco novo, seus efeitos adversos potenciais ainda não
estão bem definidos, de modo que o médico aconselha a Sra. S
a comunicar qualquer efeito diferente que possa surgir em decor-
rência do medicamento.
Esperançosa, mas sem esperar a ocorrência de mudanças signi-
ficativas, a Sra. S começa a tomar a medicação. Dentro de algumas
semanas, começa a sentir-se motivada e torna-se ativa pela primeira
vez em 20 anos. Exultante diante dessa nova sensação de energia,
a Sra. S recupera sua vida passada como debutante e socialite e
resolve oferecer uma recepção com queijos e vinhos em grande
estilo. Convida os melhores e mais ilustres da cidade, e a festa
parece estar sendo um sucesso. À medida que se levanta para
agradecer a presença de seus convidados, a Sra. S celebra com um
grande gole de seu favorito Chianti 1954. No final da festa, sente
uma forte dor de cabeça e náusea. Lembrando da recomendação
de seu médico, pede a um amigo que a leve imediatamente até o
hospital mais próximo. Na sala de emergência, o médico de plantão
registra uma pressão arterial de 230/160 mm Hg. Constatando
que a Sra. S está apresentando uma emergência hipertensiva, o
médico imediatamente administra fentolamina (um antagonista dos
receptores ␣-adrenérgicos). A pressão arterial da Sra. S normaliza-se
rapidamente, e, na investigação clínica subseqüente, o médico iden-
tifica uma nova e atualmente famosa interação fármaco–alimento
envolvendo os inibidores da MAO.
QUESTÕES
n 1. Qual a explicação em termos de mecanismo para a interação
dos inibidores da MAO com vinho tinto e queijo envelhecido?
118 | Capítulo Nove

n 2. Como a fentolamina atua e por que ela foi útil nesta cir- Transportador de
cunstância clínica? L-aminoácidos aromáticos
n 3. Por que o médico não utilizou um antagonista dos receptores
␤-adrenérgicos para tratar a hipertensão da Sra. S? Tirosina
Na+
Tirosina-
Tirosina hidroxilase

BIOQUÍMICA E FISIOLOGIA DA FUNÇÃO Diidroxifenilalanina

ADRENÉRGICA Neurônio (L-DOPA)
Descarboxilase
adrenérgico
dos L-aminoácidos
O sistema nervoso autônomo mantém a homeostasia através da Potencial de ação
aromáticos
ação combinada de seus ramos simpático e parassimpático. O Dopamina
sistema nervoso simpático prevalece em condições de estresse, VMAT Transportador de NE
produzindo uma resposta de “luta ou fuga”, que ajuda o organis-
mo a sobreviver a esses desafios. A discussão que se segue Na+
trata da bioquímica da ação das catecolaminas, desde a síntese Ca2+ H+ Dopamina NE
Dopamina
até o metabolismo e a ativação dos receptores. A seguir, são ␤−hidroxilase
discutidas as funções fisiológicas das catecolaminas endóge- NE
nas, a epinefrina, a norepinefrina e a dopamina, com ênfase
NE
na especificidade de expressão dos receptores em diferentes
sistemas de órgãos.
Receptor α2-adrenérgico MAO
(auto-receptor) NE
DOPGAL
SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DAS
CATECOLAMINAS
As catecolaminas são sintetizadas pela oxidação do aminoácido
tirosina. Essa síntese ocorre basicamente nas terminações ner- Fenda sináptica
vosas simpáticas, mas também é observada em certo grau nos
corpos celulares neuronais. A síntese de epinefrina predomina
nas células da medula supra-renal, enquanto os neurônios
adrenérgicos produzem, em sua maior parte, norepinefrina
α1 β1 β2
(Fig. 9.1). A tirosina, o precursor da síntese de catecolaminas,
é transportada para dentro dos neurônios através de um trans- Receptores adrenérgicos
portador de aminoácidos aromáticos, que utiliza o gradiente de pós-sinápticos
Na+ através da membrana neuronal para concentrar a tirosina, Célula pós-sináptica
a fenilalanina, o triptofano e a histidina. A primeira etapa na
síntese das catecolaminas, a oxidação da tirosina a diidroxi-
fenilalanina (DOPA) pela enzima tirosina hidroxilase (TH),
constitui a etapa que limita a velocidade do processo. A DOPA
é convertida em dopamina por uma descarboxilase genérica de Fig. 9.1 Vias de síntese, armazenamento, liberação e recaptação de
catecolaminas. As catecolaminas endógenas, a dopamina, a norepinefrina e
aminoácidos aromáticos. A seguir, a dopamina é hidroxilada a epinefrina, são todas sintetizadas a partir da tirosina. A etapa que limita a
na posição 9 (ou posição ␤) pela dopamina ␤-hidroxilase, velocidade no processo de síntese das catecolaminas, a oxidação da tirosina
produzindo norepinefrina. Nos tecidos que produzem epinefri- citoplasmática a diidroxifenilalanina (L-DOPA), é catalisada pela enzima tirosina-
na, a norepinefrina é então metilada em seu grupo amino pela hidroxilase. A seguir, a descarboxilase de L-aminoácidos aromáticos converte
feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT). a L-DOPA em dopamina. O transportador de monoamina vesicular (VMAT)
transloca a dopamina (e outras monoaminas) no interior de vesículas sinápticas.
A localização subcelular dessas várias etapas de síntese Nos neurônios adrenérgicos, a dopamina ␤-hidroxilase intravesicular converte a
está ligada ao armazenamento posterior do neurotransmissor. dopamina em norepinefrina (NE). A seguir, a norepinefrina é armazenada na
A conversão da tirosina em dopamina ocorre no citoplasma vesícula até a sua liberação. Nas células da medula supra-renal, a norepinefrina
do neurônio. A seguir, a dopamina é transportada em vesícu- retorna ao citosol, onde a feniletanolamina N-metiltransferase (PNMT) converte
a norepinefrina em epinefrina. A seguir, a epinefrina é transportada de volta
las sinápticas por um antiportador de prótons helicoidal que à vesícula para armazenamento (não indicado na figura). A ␣-metiltirosina
atravessa 12 vezes a membrana, denominado transportador inibe a tirosina hidroxilase, a enzima que limita a velocidade no processo de
de monoaminas vesicular (VMAT). A dopamina no interior síntese das catecolaminas (não indicada na figura). A norepinefrina liberada
da vesícula é convertida em norepinefrina pela dopamina ␤- pode estimular os receptores ␣1-, ␤1- ou ␤2-adrenérgicos pós-sinápticos ou os
hidroxilase. receptores ␣2-adrenérgicos pré-sinápticos. A norepinefrina liberada também
pode ser captada em terminações pré-sinápticas pelo transportador de NE
Existem três transportadores vesiculares distintos que dife- seletivo. A NE no citoplasma do neurônio pré-sináptico pode ser ainda captada
rem quanto à especificidade de substrato e localização. O em vesículas sinápticas pelo VWAT (não indicado) ou degradada a DOPGAL (ver
VMAT1 e o VMAT2 (também conhecido como Captação 2 Fig. 9.3) pela monoamina oxidase (MAO) associada à mitocôndria.
[Fig. 9.2]) transportam a serotonina (5HT), a histamina e todas
as catecolaminas, porém diferem na sua expressão: o VMAT1 é
expresso na periferia (glândulas supra-renais, gânglios simpáti- os nervos motores (ver Cap. 8). Esses antiportadores utilizam o
cos), enquanto o VMAT2 é expresso primariamente no sistema gradiente de prótons gerado por uma H+-ATPase na membrana
nervoso central (SNC). O transportador de acetilcolina vesicu- vesicular para concentrar a dopamina no interior da vesícula. As
lar (VAChT) é expresso nos neurônios colinérgicos, incluindo concentrações de norepinefrina no interior da vesícula podem
 Farmacologia Adrenérgica | 119

atingir 100 mM. Para estabilizar a pressão osmótica decorren- A Captação normal de norepinefrina a partir da fenda sináptica
te do elevado gradiente de concentração para a norepinefrina e concentração de NE na vesícula sináptica
através da membrana vesicular, acredita-se que a norepinefri-
Citoplasma Fenda sináptica
na se condensa com ATP. Conseqüentemente, ocorre liberação
concomitante de ATP e de norepinefrina com a exocitose da ATP H+ ADP
vesícula.
Nas células da medula supra-renal, a norepinefrina é trans-
portada ou difunde-se das vesículas para o citoplasma, onde VMAT
Transportador de
a PNMT a converte em epinefrina. A seguir, a epinefrina é H+ NE (NET)
NE
novamente transportada em vesículas para armazenamento até Na+
NE NE
NE
sua liberação posterior por exocitose. A natureza não-seletiva
NE
do VMAT1 e do VMAT2 possui conseqüências farmacológicas NE
importantes, conforme discutido adiante. NE NE
A liberação de catecolaminas é iniciada por sinais que se
originam em um conjunto de áreas de processamento no SNC,
particularmente no sistema límbico. Esses neurônios do SNC
projetam axônios que fazem sinapse em neurônios pré-ganglio- B A cocaína inibe o transportador de NE
nares simpáticos nas colunas intermédio-laterais da medula espi-
nal. Os axônios pré-ganglionares projetam-se para os gânglios
simpáticos, onde liberam acetilcolina. Esse neurotransmissor ATP H+ ADP
inicia potenciais pós-sinápticos excitatórios nos neurônios pós-
ganglionares, ativando os receptores nicotínicos de acetilcolina Cocaína
(ACh) (canais seletivos de cátions, que despolarizam a mem- VMAT NET
brana neuronal). Os bloqueadores ganglionares, como o hexa- NE
H+
metônio e a mecamilamina, bloqueiam o receptor nicotínico
NE NE NE
de ACh ganglionar, sem exercer efeitos significativos sobre os
NE
receptores de ACh do músculo esquelético (ver Cap. 8). Os NE NE
NE
axônios pós-ganglionares simpáticos formam varicosidades ou
sinapses en passant nos órgãos-alvo ou sobre eles. A chegada
de um potencial de ação nessas terminações abre os canais
de Ca2+ regulados por voltagem, e o conseqüente influxo de
Ca2+ deflagra o processo de exocitose das vesículas sinápticas C A reserpina inibe o VMAT
contendo catecolaminas. A norepinefrina sofre rápida difusão
da varicosidade pré-sináptica e regula localmente as respostas
teciduais (por exemplo, tônus do músculo liso) através da ativa- ATP H+ ADP
ção dos receptores adrenérgicos pós-sinápticos (com a notável
exceção de que a ACh é o transmissor utilizado nas terminações
nervosas simpáticas das glândulas sudoríparas). Recentemen- VMAT NET
te, foi constatado que os receptores adrenérgicos também se Na+
localizam em terminações nervosas pré-sinápticas, e isso pode
constituir um mecanismo auto-regulador para modular a exten- NE
NE
são da liberação de neurotransmissor. NE
NE

RECAPTAÇÃO E METABOLISMO DAS
CATECOLAMINAS
Quando uma molécula de catecolamina exerce seu efeito em
um receptor pós-sináptico, a resposta é levada a seu término
por um de três mecanismos: (1) recaptação de catecolaminas
no neurônio pré-sináptico; (2) metabolismo das catecolaminas a
um metabólito inativo; e (3) difusão das catecolaminas a partir
da fenda sináptica. Os dois primeiros mecanismos exigem pro-
teínas de transporte específicas ou enzimas e, por conseguinte,
constituem alvos para intervenção farmacológica.
A recaptação de catecolaminas no citoplasma neuronal é
mediada por um transportador seletivo de catecolaminas (por
exemplo, transportador de norepinefrina ou NET), também
conhecido como Captação 1 (Fig. 9.2). Este simportador utiliza
o gradiente de Na+ de direção interna para concentrar as cate-
colaminas no citoplasma das terminações nervosas simpáticas,
limitando, assim, a resposta pós-sináptica e permitindo aos
neurônios reciclar o transmissor para liberação subseqüente.
No interior da terminação nervosa, as catecolaminas podem
Reserpina
Fig. 9.2 Mecanismos de ação da cocaína e da reserpina. A. A norepinefrina
(NE) que foi liberada na fenda sináptica pode ser captada no citoplasma
do neurônio pré-sináptico pelo transportador de NE seletivo (NET), um co-
transportador de Na+-NE. A NE citoplasmática é concentrada em vesículas
sinápticas pelo transportador de monoaminas vesicular (VMAT) não-seletivo,
um antiportador de H+-monoaminas. Uma H+-ATPase utiliza a energia da
hidrólise do ATP para concentrar prótons nas vesículas sinápticas, gerando,
assim, um gradiente de H+ transmembrana. Esse gradiente de H+ é utilizado
pelo VMAT para impulsionar o transporte de monoamina na vesícula sináptica.
B. A cocaína inibe o transportador de NE, permitindo a permanência da
NE liberada na fenda sináptica por um maior período de tempo. Através
desse mecanismo, a cocaína potencializa a neurotransmissão nas sinapses
adrenérgicas. C. A reserpina inibe o transportador de monoaminas vesicular,
impedindo o reenchimento das vesículas sinápticas com NE e levando
à depleção do neurotransmissor na terminação adrenérgica. Através
desse mecanismo, a reserpina inibe a neurotransmissão nas sinapses
adrenérgicas.
120 | Capítulo Nove

ser ainda mais concentradas em vesículas sinápticas através membros da superfamília de receptores acoplados à proteína
do VMAT, o mesmo transportador utilizado para o transporte G (ver Cap. 1).
da dopamina na vesícula para a síntese de catecolaminas. Por Ambos os receptores adrenérgicos ␣ e ␤ estão acoplados
conseguinte, o reservatório de catecolaminas disponível para a proteínas de suporte citoplasmáticas que, por sua vez, estão
liberação provém de duas fontes: as moléculas que são sinte- acopladas a cascatas de sinalização distais. Por exemplo, os
tizadas de novo e as moléculas que são recicladas através de receptores ␤1 interagem com uma série de elementos citoes-
recaptação neuronal. queléticos, denominados proteínas PDZ. Os membros da famí-
O metabolismo das catecolaminas envolve as duas enzimas: lia de proteínas PDZ medeiam funções reguladoras, incluindo
a MAO e a catecol-O-metiltransferase (COMT) (Fig. 9.3). internalização dos receptores e acoplamento a proteínas adapta-
A MAO é uma enzima mitocondrial que é expressa na maioria doras, como Grb2 ou fatores de troca de guanina-nucleotídios,
dos neurônios. Ocorre em duas isoformas: a MAO-A e a MAO- que regulam pequenas proteínas G monoméricas. Além disso,
B. As duas isoformas possuem algum grau de especificidade uma série de estudos biofísicos, bioquímicos e estruturais reve-
de ligante: a MAO-A degrada preferencialmente a serotonina, laram que muitos receptores acoplados à proteína G, incluindo
a norepinefrina e a dopamina, enquanto a MAO-B degrada a os receptores adrenérgicos, formam dímeros funcionais. Por
dopamina mais rapidamente do que a serotonina e a norepinefri- exemplo, os receptores ␤1 podem formar homodímeros, bem
na. A COMT é uma enzima citosólica expressa primariamente como heterodímeros com receptores adrenérgicos ␤2, recepto-
no fígado. res adrenérgicos ␣2 e receptores de opiáceos ␦. As implicações
funcionais dessas estruturas quaternárias não estão bem esclare-
cidas, porém a formação de heterodímeros sugere, no mínimo,
RECEPTORES DE CATECOLAMINAS um mecanismo para a regulação de receptores heterólogos.
Os receptores adrenérgicos (também denominados adreno-
receptores) são seletivos para a norepinefrina e a epinefrina. Receptores ␣-Adrenérgicos
A dopamina em concentrações suprafisiológicas também pode
ativar alguns adreno-receptores. Esses receptores são dividi- Os receptores ␣-adrenérgicos são divididos em subclasses ␣1
dos em duas classes principais, denominadas ␣ e ␤. Todas e ␣2 (Quadro 9.1). A maioria dos receptores ␣1 efetua a sua
as classes e subclasses de receptores de catecolaminas são sinalização através de vias mediadas por Gq, que geram IP3,
que mobiliza as reservas intracelulares de Ca2+, e DAG, que
ativa a proteinocinase C. Os receptores ␣1 são expressos no
Neurotransmissor
músculo liso vascular, no músculo liso do trato genitourinário,
OH
no músculo liso intestinal, no coração e no fígado. Nas célu-
HO NH2 las musculares lisas vasculares, a estimulação dos receptores
Catecol-O- Monoamina oxidase ␣1 aumenta o [Ca2+] intracelular, a ativação da calmodulina,
metiltransferase HO (MAO) a fosforilação da cadeia leve de miosina, a interação actina–
(COMT) Norepinefrina OH miosina aumentada e a contração muscular (ver Cap. 21). Por
HO H
conseguinte, o subtipo de receptor ␣1 é importante para mediar
OH
O NH2 HO
O elevações da pressão arterial, e os antagonistas dos receptores
Aldeído
redutase DOPGAL ␣1 constituem uma terapia lógica para a hipertensão. Como a
HO ativação dos receptores ␣1 também provoca contração do mús-
Aldeído
Normetanefrina OH desidrogenase culo genitourinário, os antagonistas dos receptores ␣1 são uti-
HO OH lizados clinicamente no tratamento sintomático da hipertrofia
MAO OH prostática (ver adiante).
HO HO OH Os receptores ␣2-adrenérgicos ativam a Gi, uma proteína G
DOPEG
OH
O inibitória. A Gi exerce múltiplas ações de sinalização, incluindo
O H HO
DOMA
inibição da adenilil ciclase (diminuindo, assim, os níveis de
HO
O COMT cAMP), ativação dos canais de K+ retificadores internamente
MOPGAL Aldeído dirigidos acoplados à proteína G (que provocam hiperpolari-
COMT
redutase OH zação da membrana) e inibição dos canais de Ca2+ neuronais.
O OH Cada um desses efeitos tende a diminuir a liberação de neu-
OH
O OH
rotransmissor do neurônio-alvo. Os receptores ␣2 são encon-
HO
MOPEG
trados tanto em neurônios pré-sinápticos quanto nas células
HO
O
pós-sinápticas. Os receptores ␣2 pré-sinápticos atuam como
Aldeído Ácido auto-receptores para mediar a inibição da transmissão sinápti-
vanililmandélico (VMA)
desidrogenase ca por retroalimentação. Os receptores ␣2 também são expres-
sos nas células ␤ do pâncreas e nas plaquetas, onde medeiam
Principal metabólito
(excretado na urina)
a inibição da liberação de insulina e a inibição da agregação
plaquetária, respectivamente. Esta última observação levou ao
Fig. 9.3 Metabolismo da norepinefrina. A norepinefrina é degradada
a metabólitos por duas enzimas principais. A catecol-O-metiltransferase
desenvolvimento de agentes que atuam como inibidores especí-
(COMT) é uma enzima citosólica amplamente distribuída; a COMT no fígado ficos dos receptores ␣2 plaquetários (ver adiante). Entretanto, a
é particularmente importante no metabolismo das catecolaminas circulantes. principal abordagem farmacológica dos receptores ␣2 tem sido
A monoamina oxidase (MAO), que se localiza na superfície externa das no tratamento da hipertensão. Os agonistas dos receptores ␣2
mitocôndrias, é encontrada em muitos neurônios monoaminérgicos (incluindo atuam em locais do SNC para diminuir a descarga simpática
adrenérgicos). A COMT, a MAO, a aldeído redutase e a aldeído desidrogenase
metabolizam as catecolaminas e múltiplos intermediários, que são finalmente na periferia, resultando em diminuição da liberação de nore-
excretados. O ácido vanililmandélico (VMA) é o principal metabólito excretado pinefrina nas terminações nervosas simpáticas e, portanto, em
na urina. diminuição da contração do músculo liso vascular.
 Farmacologia Adrenérgica | 121

QUADRO 9.1 Ações dos Receptores Adrenérgicos

SUBTIPO DE RECEPTOR MEDIADORES DA SINALIZAÇÃO TECIDO EFEITOS
␣1 Gq/Gi/Go Músculo liso vascular Contração
Músculo liso genitourinário Contração
Músculo liso intestinal Relaxamento
Coração ↑ Inotropismo e excitabilidade
Fígado Glicogenólise e gliconeogênese
␣2 Gi/Go Células ␤ do pâncreas ↓ Secreção de insulina
Plaquetas Agregação
Nervo ↓ Liberação de norepinefrina
Músculo liso vascular Contração
␤1 Gs Coração ↑ Cronotropismo e inotropismo
Coração ↑ Velocidade de condução do nó AV
Células justaglomerulares renais ↑ Secreção de renina
␤2 Gs Músculo liso Relaxamento
Fígado Glicogenólise e gliconeogênese
Músculo esquelético Glicogenólise e captação de K+
␤3 Gs Tecido adiposo Lipólise

Receptores ␤-Adrenérgicos nistas dos receptores ␤1-adrenérgicos também são utilizados na

Os receptores ␤-adrenérgicos são divididos em três subclasses,
denominadas ␤1, ␤2 e ␤3 (Quadro 9.1). Todas as três subclasses
ativam uma proteína G estimuladora, Gs. A Gs ativa a adenilil
ciclase, resultando em elevação dos níveis de cAMP intrace-
lular. O aumento do cAMP ativa proteinocinases (particular-
mente a proteinocinase A), que fosforilam proteínas celulares,
incluindo canais iônicos. A natureza exata das diferenças de
sinalização entre os subtipos de receptores ␤-adrenérgicos não
está bem esclarecida, visto que todos parecem acoplar-se de
modo eficiente à Gs. Foi sugerido que a especificidade pode ser
conferida pela composição exata das subunidades da proteína
G encontrada no complexo receptor. Por conseguinte, a sele-
tividade farmacológica parece residir na distribuição tecidual
específica de cada subtipo de receptores ␤-adrenérgicos e, pos-
sivelmente, na ativação das vias de sinalização distais especí-
ficas de cada tecido.
Os receptores ␤1-adrenérgicos localizam-se primariamente
no coração e nos rins. Nos rins, são encontrados principalmente
nas células justaglomerulares renais, onde a ativação do recep-
tor induz a liberação de renina (ver Cap. 20). A estimulação
dos receptores ␤1 cardíacos provoca aumento tanto no inotro-
pismo (força da contração) quanto no cronotropismo (freqüên-
cia cardíaca). O efeito inotrópico é mediado pela fosforilação
aumentada dos canais de Ca2+, incluindo os canais de cálcio
no sarcolema e fosfolambam no retículo sarcoplasmático (ver
Cap. 19). O aumento do cronotropismo resulta de um aumento
mediado pelos receptores ␤1 na taxa de despolarização da fase
4 das células marca-passo do nó sinoatrial. Ambos os efeitos
contribuem para um aumento do débito cardíaco (lembre que
o débito cardíaco = freqüência cardíaca ⫻ volume sistólico).
A ativação dos receptores ␤1 também aumenta a velocidade
de condução no nó atrioventricular (AV), visto que o aumento
da entrada de Ca2+ estimulado pelos receptores ␤1 aumenta da
taxa de despolarização das células do nó AV.
Os efeitos importantes dos receptores ␤-adrenérgicos sobre
a força da contração e a freqüência cardíaca fazem com que os
antagonistas desse subtipo de receptores constituam agentes de
interesse no tratamento da hipertensão e da angina. Os antago-
prevenção de um segundo infarto do miocárdio em pacientes
que já sofreram infarto, bem como no tratamento da insufi-
ciência cardíaca leve a moderada. Como os antagonistas dos
receptores ␤-adrenérgicos reduzem a velocidade de condução
do nó AV, esses agentes são utilizados no tratamento de algumas
formas de taquicardia supraventricular (ver Cap. 18).
Os receptores ␤2-adrenérgicos são expressos no músculo
liso, no fígado e no músculo esquelético. No músculo liso,
a ativação dos receptores estimula a Gs, a adenilil ciclase, o
cAMP e a proteinocinase A. A proteinocinase A fosforila diver-
sas proteínas contráteis, especialmente a cinase da cadeia leve
de miosina. A fosforilação da cinase da cadeia leve de miosina
diminui a sua afinidade pela cálcio-calmodulina, resultando em
relaxamento do aparelho contrátil. As evidências disponíveis
também sugerem que a ativação dos receptores ␤2-adrenérgicos
pode relaxar o músculo liso brônquico através de ativação dos
canais de Gs independente da K+. O efluxo aumentado de K+
leva à hiperpolarização das células musculares lisas brônquicas
e, portanto, opõe-se à despolarização necessária para produzir
contração. Devido ao profundo relaxamento do músculo liso
brônquico mediado pelos receptores ␤, os agonistas ␤2 inala-
dos constituem fármacos especialmente úteis no tratamento da
asma. Nos hepatócitos, a ativação da cascata de sinalização
da Gs dá início a uma série de eventos de fosforilação intra-
celulares, que resultam em ativação da glicogênio-fosforilase
e catabolismo do glicogênio. Por conseguinte, o resultado da
estimulação dos hepatócitos pelos receptores ␤2-adrenérgicos
consiste em aumento dos níveis plasmáticos de glicose. No
músculo esquelético, a ativação dessas mesmas vias de sinali-
zação estimula a glicogenólise e promove a captação de K+.
Recentemente, foi descoberto que os receptores ␤3-adrenér-
gicos são expressos especificamente no tecido adiposo. A esti-
mulação dos receptores ␤3 determina um aumento da lipólise.
Essa ação fisiológica levou à especulação de que os agonistas
␤3 poderiam ser úteis no tratamento da obesidade e do dia-
betes melito não-insulino-dependente, porém é preciso ainda
desenvolver esses agentes farmacológicos seletivos para uso
clínico.
122 | Capítulo Nove
REGULAÇÃO DA RESPOSTA DOS RECEPTORES
A capacidade dos agonistas dos receptores de iniciar uma sinali-
zação distal é proporcional ao número de receptores ativados.
Por conseguinte, a ocorrência de mudanças na densidade dos
receptores existentes sobre a superfície celular irá alterar a
eficácia aparente de um agonista. Assim, as alterações tanto
a curto prazo (dessensibilização) quanto a longo prazo (infra-
regulação) no número de receptores adrenérgicos funcionais
são importantes na regulação da resposta do tecido.
Quando um agonista ativa o receptor adrenérgico, a dissocia-
ção das proteínas G heterotriméricas leva a uma sinalização dis-
tal, bem como a um mecanismo de retroalimentação negativa
que limita as respostas dos tecidos. O acúmulo das subunidades
␤␥ na membrana recruta uma cinase do receptor acoplado à
proteína G (GRK), que fosforila o receptor nos resíduos da
extremidade C-terminal, que atuam como importantes alvos
de proteínas inativadoras. Alternativamente, a proteinocinase
A e a proteinocinase C podem fosforilar as proteínas G. O
estado fosforilado de uma proteína G pode ligar-se a outra
proteína, denominada ␤-arrestina, que inibe estericamente a
interação receptor-proteína G, silenciando efetivamente a sina-
lização do receptor. Em uma escala temporal maior, o complexo
receptor–␤-arrestina é seqüestrado, através de um mecanismo
dependente de clatrina, em um compartimento endocítico para
internalização, um processo denominado infra-regulação.
Cada um desses processos é importante na regulação da res-
ponsividade do tecido a curto ou a longo prazo.
EFEITOS FISIOLÓGICOS E FARMACOLÓGICOS DAS
CATECOLAMINAS ENDÓGENAS
As catecolaminas endógenas, a epinefrina e a norepinefrina,
atuam como agonistas nos receptores ␣- e ␤-adrenérgicos. Em
concentrações suprafisiológicas, a dopamina também pode atu-
ar como agonista nos receptores ␣ e ␤. O efeito global de cada
catecolamina é complexo e depende da concentração do agente
e da expressão dos receptores específica do tecido.
Epinefrina
A epinefrina é um agonista nos receptores tanto ␣- quanto ␤-
adrenérgicos. Em baixas concentrações, a epinefrina possui
efeitos predominantemente ␤1 e ␤2, ao passo que, em altas
concentrações, predominam os efeitos ␣1. A epinefrina, através
de sua ação sobre os receptores ␤1, aumenta a força de con-
tração cardíaca e o débito cardíaco, com conseqüente aumen-
to no consumo de oxigênio do coração e na pressão arterial
sistólica. A vasodilatação mediada pelos receptores ␤2 provoca
uma redução da resistência periférica e diminuição da pressão
arterial diastólica. A estimulação dos receptores ␤2 também
aumenta o fluxo sangüíneo para o músculo esquelético, relaxa
o músculo liso brônquico e aumenta as concentrações de gli-
cose e de ácidos graxos livres no sangue. Todos esses efeitos ␤1
e ␤2 constituem componentes da resposta de “luta-ou-fuga”. A
epinefrina é utilizada no tratamento da crise asmática aguda e
anafilaxia; a epinefrina aplicada localmente em altas doses pro-
voca vasoconstrição e prolonga a ação dos anestésicos locais. A
epinefrina possui rápido início e breve duração de ação, sendo
ineficaz por via oral. O aumento da excitabilidade cardíaca
induzido pela epinefrina pode levar a arritmias cardíacas, e a
acentuada elevação da pressão arterial pode provocar hemor-
ragia cerebral.
Norepinefrina
A norepinefrina é um agonista nos receptores ␣1 e ␤1, porém
possui relativamente pouco efeito sobre os receptores ␤2.
Devido à ausência de ação nos receptores ␤2, a administra-
ção sistêmica de norepinefrina aumenta não apenas a pressão
arterial sistólica (efeito ␤1), como também a pressão arterial
diastólica e a resistência periférica total. A norepinefrina tam-
bém aumenta a freqüência cardíaca, porém esse efeito é tipi-
camente superado pela atividade vagal reflexa em resposta à
elevação da pressão arterial. Por conseguinte, a norepinefrina
aumenta o volume sistólico, porém o débito cardíaco permane-
ce inalterado, visto que a freqüência cardíaca é, em última
análise, diminuída. A norepinefrina é utilizada com freqüência
no tratamento de emergência do choque distributivo.
Dopamina
Apesar de a dopamina ser um neurotransmissor proeminente
do SNC, a sua administração sistêmica tem poucos efeitos
sobre o SNC, visto que ela não atravessa facilmente a barreira
hematoencefálica. A dopamina ativa um ou mais subtipos de
receptores de catecolaminas nos tecidos periféricos, e o efeito
predominante depende da concentração local do composto. Em
baixas doses (<2 ␮g/kg por min), uma infusão intravenosa con-
tínua de dopamina atua predominantemente sobre os receptores
dopaminérgicos D1 nos leitos vasculares renal, mesentérico e
coronariano. Os receptores dopaminérgicos D1 ativam a ade-
nilil ciclase nas células musculares lisas vasculares, resultando
em aumento dos níveis de cAMP e em vasodilatação. Com
uma velocidade suprafisiológica de infusão (2-10 ␮g/kg por
min), a dopamina atua como agente inotrópico positivo através
da ativação dos receptores ␤1-adrenérgicos. Com velocidades
ainda mais altas de infusão (>10 ␮g/kg por min), a dopamina
atua sobre os receptores ␣1-adrenérgicos vasculares, causan-
do vasoconstrição. A dopamina é utilizada no tratamento do
choque, particularmente nos estados de choque causados por
baixo débito cardíaco e acompanhados de comprometimento
da função renal, resultando em oligúria.
CLASSES E AGENTES FARMACOLÓGICOS
É possível efetuar uma intervenção farmacológica em cada
uma das principais etapas da síntese, do armazenamento, da
recaptação, do metabolismo e da ativação dos receptores das
catecolaminas. A discussão que se segue apresenta as diver-
sas classes de agentes por ordem de suas ações sobre as vias
adrenérgicas, desde a síntese do neurotransmissor até a ativação
do receptor.
INIBIDORES DA SÍNTESE DE CATECOLAMINAS
Os inibidores da síntese de catecolaminas possuem utilidade
clínica limitada, visto que esses agentes inibem de modo ines-
pecífico a formação de todas as catecolaminas (ver Fig. 9.1).
A ␣-metiltirosina é um análogo estrutural da tirosina que é
transportado nas terminações nervosas, onde inibe a tiroxina
hidroxilase, a primeira enzima na via de biossíntese das cateco-
laminas. Esse agente é utilizado em certas ocasiões no trata-
mento da hipertensão associada ao feocromocitoma (um tumor
de células enterocromafins da medula supra-renal que produz
norepinefrina e epinefrina).
 Farmacologia Adrenérgica | 123

INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DAS dopamina. A reserpina, quando administrada em baixas doses,

provoca extravasamento do neurotransmissor no citoplasma,
CATECOLAMINAS onde a catecolamina é destruída pela MAO. Em altas doses,
As catecolaminas originam-se de dois reservatórios—a síntese a taxa de extravasamento do neurotransmissor pode ser alta o
de novo e a reciclagem do transmissor. Um agente capaz de suficiente para superar a MAO no neurônio pré-sináptico. Nes-
inibir o armazenamento das catecolaminas nas vesículas pode sas condições, existe uma elevada concentração de transmis-
ter dois efeitos. A curto prazo, esse agente pode aumentar a sor no citoplasma neuronal, e o neurotransmissor pode passar
liberação efetiva das catecolaminas das terminações sinápticas, do plasma para o espaço sináptico por meio do NET atuando
imitando, dessa maneira, a estimulação simpática (“simpatico- de modo inverso. O efluxo de catecolaminas possui um efei-
mimético”). Entretanto, dentro de um período mais longo de to simpaticomimético transitório. Como a inibição do VMAT
tempo, o agente causa depleção do reservatório de catecolami- pela reserpina é irreversível, novas vesículas de armazenamento
nas disponíveis e, portanto, atua como simpaticolítico (inibidor devem ser sintetizadas e transportadas até a terminação nervosa
da atividade simpática) (Fig. 9.4). para restaurar a função vesicular apropriada. A fase de recupe-
A reserpina liga-se firmemente ao antiportador vesicular, ração pode levar dias a semanas após a interrupção da admi-
o VMAT (ver Figs. 9.1 e 9.2). O fármaco provoca lesão irre- nistração de reserpina. A reserpina também pode ser utilizada
versível do VMAT, resultando em vesículas que perdem a sua experimentalmente para avaliar se determinado fármaco precisa
capacidade de concentrar e de armazenar a norepinefrina e a ser concentrado nas terminações pré-sinápticas para exercer a
sua ação. No passado, a reserpina era utilizada no tratamento
da hipertensão. Entretanto, em virtude da natureza irreversível
de sua ação e de sua associação com depressão psicótica, a
A Efeito agudo de um simpaticomimético indireto reserpina deixou de ser interessante, visto que, na atualidade,
dispõe-se de fármacos mais seguros e mais eficazes para o
tratamento da hipertensão.
A tiramina é uma amina, presente na dieta, normalmente
NE metabolizada no trato gastrintestinal e no fígado pela MAO.
NE Em pacientes que fazem uso de inibidores da MAO (IMAO,
G VMAT NET ver adiante), a tiramina é absorvida no intestino, transportada
G NE NE pelo sangue e captada por neurônios simpáticos, onde é trans-
NE portada até as vesículas sinápticas pelo VMAT. Através desse
G G NE
NE mecanismo, um estímulo agudo com grandes quantidades de
NE G NE NE tiramina pode provocar deslocamento agudo da norepinefrina
NE vesicular e liberação não-vesicular maciça de norepinefrina
MAO das terminações nervosas, através de reversão do NET. Ali-
NE
mentos fermentados, como o vinho tinto e o queijo enve-
Mitocôndria
lhecido, possuem altas concentrações de tiramina; este foi
DOPGAL
o motivo pelo qual, no caso descrito na introdução, a Sra. S
sofreu uma crise hipertensiva pouco depois de sua festa de
B Efeito crônico de um simpaticomimético indireto queijos e vinhos. Embora a própria tiramina seja pouco retida
nas vesículas sinápticas, seu metabólito hidroxilado, a octopa-
mina (cuja síntese é catalisada pela dopamina ␤-hidroxilase
vesicular), pode ser armazenado em altas concentrações nas
vesículas. Em condições de tratamento crônico com IMAO e
ingestão dietética modesta de tiramina, a norepinefrina pode
VMAT NET ser gradualmente substituída pela octopamina nas vesículas
G
de armazenamento. Como a octopamina possui atividade ago-
G
G
G NE
nista na maioria dos receptores adrenérgicos de mamíferos,
as respostas pós-sinápticas à estimulação simpática podem
NE G NE diminuir gradualmente, levando, por fim, ao desenvolvimento
de hipotensão postural.
MAO A guanetidina (a exemplo da tiramina) é transportada ati-
vamente nos neurônios pelo NET, onde se concentra nas vesí-
Mitocôndria DOPGAL culas transmissoras e desloca a norepinefrina, resultando em
sua depleção gradual (Fig. 9.4). A guanetidina (à semelhança
Fig. 9.4 Efeitos agudos e crônicos dos simpaticomiméticos indiretos. Os da octopamina) não é um agonista nos receptores adrenér-
simpaticomiméticos indiretos possuem efeitos diferentes sobre a descarga gicos pós-sinápticos, de modo que a sua liberação vesicular
simpática, dependendo de sua administração aguda ou crônica. A. Quando
administrado de modo agudo, um simpaticomimético direto, como a guanetidina
após estimulação simpática não desencadeia uma resposta pós-
(G), desloca a norepinefrina (NE) armazenada nas vesículas sinápticas dos sináptica. No passado, a guanetidina era utilizada no tratamento
neurônios adrenérgicos. Isso resulta em efluxo maciço de norepinefrina da hipertensão não controlada. A guanetidina inibe os nervos
através do transportador de NE que atua de modo reverso; o transbordamento simpáticos cardíacos, resultando em diminuição do débito car-
resultante de norepinefrina na sinapse provoca acentuada estimulação díaco, e bloqueia a vasoconstrição mediada de modo simpático,
simpática. B. Quando administrado de modo crônico, um simpaticomimético resultando em diminuição da pré-carga cardíaca. A hipotensão
indireto, como a guanetidina (G), concentra-se nas vesículas sinápticas e
substitui a norepinefrina. Além disso, a monoamina oxidase (MAO) degrada sintomática que ocorre após o exercício ou na posição ortos-
o pequeno reservatório de norepinefrina que permanece no citoplasma. Ambos tática (hipotensão postural) pode resultar da inibição dessas
os efeitos contribuem para a diminuição da estimulação simpática. respostas simpáticas pela guanetidina.
124 | Capítulo Nove
O guanadrel também atua como falso neurotransmissor. A
exemplo da guanetidina, esse fármaco pode ser utilizado no
tratamento da hipertensão, porém não constitui mais o agente
de primeira linha. O perfil de efeitos adversos do guanadrel
assemelha-se ao da guanetidina.
A anfetamina exerce várias ações adrenérgicas: (1) desloca
as catecolaminas endógenas das vesículas de armazenamento
(de modo semelhante à tiramina); (2) atua como inibidor fraco
da MAO; e (3) bloqueia a recaptação de catecolaminas mediada
pelo NET e DAT. Apesar da ligação da anfetamina aos recep-
tores adrenérgicos pós-sinápticos, possui pouca ação agonista
nos receptores ␣- ou ␤-adrenérgicos. A anfetamina possui efei-
tos acentuados sobre o comportamento, incluindo aumento do
estado de alerta, diminuição da fadiga, depressão do apetite e
insônia. Por conseguinte, tem sido utilizada no tratamento da
depressão e da narcolepsia (episódios recorrentes de sonolência
e sono durante as horas do dia), bem como para suprimir o ape-
tite. Seus efeitos adversos podem ser consideráveis, incluindo
fadiga e depressão após o período de estimulação central.
A efedrina, a pseudo-efedrina e a fenilpropanolamina são
agentes estruturalmente relacionados cujas ações são menos
pronunciadas que as da anfetamina. Enquanto a efedrina e a
fenilpropanolamina têm seu uso restrito nos Estados Unidos,
a pseudo-efedrina é amplamente utilizada como descongestio-
nante de venda livre, sendo encontrada em alguns remédios
para resfriado e supressores do apetite.
O metilfenidato, um análogo estrutural da anfetamina, é
amplamente utilizado em psiquiatria para o tratamento do trans-
torno de déficit de atenção com hiperatividade (TDAH) em
crianças; acredita-se que seu principal efeito esteja relacionado
com um aumento da atenção.
No caso de todos os agentes relacionados com a anfeta-
mina, podem ocorrer dependência psicológica e fisiológica e
tolerância. Esses agentes aumentam a pressão arterial tanto sis-
tólica quanto diastólica, e os indivíduos que fazem uso dessas
substâncias podem apresentar agitação, tontura, tremor, irrita-
bilidade, confusão, agressividade, disfunção erétil, ansiedade,
alucinações paranóides, pânico e ideação suicida ou homicida.
A gravidade do perfil de efeitos adversos está relacionada com
a eficácia do agente específico como estimulante do SNC. A
metanfetamina (ou “crank”, “cristal”, “bolinha”, “speed”,
“co-piloto” ou “pílula da morte”) é uma importante droga de
abuso.
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE CATECOLAMINAS
Os inibidores da recaptação de catecolaminas podem exercer
um efeito simpaticomimético agudo e poderoso ao prolongar o
tempo de permanência do neurotransmissor liberado na fenda
sináptica. A cocaína é um potente inibidor do NET; ao contrário
de outros inibidores da captação (como a imipramina e a fluoxe-
tina), a cocaína elimina essencialmente o transporte de cateco-
laminas (ver Fig. 9.2). A cocaína é uma substância controlada
com alto potencial de dependência. É utilizada ocasionalmente
como anestésico local (ver Cap. 10), porém o seu papel mais
importante é como droga de abuso (ver Cap. 17).
Os antidepressivos tricíclicos (ATC), como a imipramina
e a amitriptilina, inibem a recaptação de norepinefrina media-
da pelo NET nas terminações pré-sinápticas, permitindo, assim,
o acúmulo de norepinefrina na fenda sináptica. Entretanto, os
ATC são promíscuos, inibindo a recaptação tanto da seroto-
nina quanto da norepinefrina nas terminações pré-sinápticas,
além de bloquear os receptores serotoninérgicos, ␣-adrenérgi-
cos, histaminérgicos e muscarínicos em doses terapêuticas. Por
conseguinte, não é surpreendente que os ATC exibam um perfil
proeminente de efeitos adversos. Uma característica essencial
da terapia com ATC para a depressão consiste na existência de
um período de latência de várias semanas antes da observação
de uma melhora dos sintomas, embora esses fármacos come-
cem a inibir imediatamente a recaptação de norepinefrina e
de serotonina. O mecanismo molecular responsável pelo início
tardio dos efeitos benéficos continua sendo objeto de investi-
gação. Paradoxalmente, os antidepressivos tricíclicos podem
causar hipotensão postural (através de bloqueio ␣-adrenérgico)
e taquicardia sinusal (através de potencialização da ação da
norepinefrina sobre os nervos simpáticos cardíacos). Os ATC,
quando utilizados em altas doses ou em overdose, podem exer-
cer um efeito semelhante à quinidina sobre os canais iônicos
cardíacos e, portanto, induzir arritmias (ver Cap. 18). Devido
a seu papel importante no tratamento da depressão, os ATC e
outros inibidores da recaptação, incluindo a duloxetina, um
inibidor serotoninérgico e da recaptação de norepinefrina misto,
são discutidos de modo mais pormenorizado no Cap. 13.
INIBIDORES DO METABOLISMO DAS
CATECOLAMINAS
Os inibidores da monoamina oxidase (IMAO) impedem a
desaminação secundária após recaptação das catecolaminas nas
terminações pré-sinápticas. Por conseguinte, ocorre acúmulo
de maiores quantidades de catecolaminas nas vesículas pré-
sinápticas para liberação durante cada potencial de ação. Os
IMAO são oxidados, em sua maioria, pela IMAO a inter-
mediários reativos que, em seguida, atuam como inibidores
irreversíveis da IMAO. Os agentes não-seletivos dessa classe
(isto é, agentes que inibem tanto a MAO-A quanto a MAO-B)
incluem a fenelzina, a iproniazida (o fármaco utilizado no
caso da introdução) e a tranilcipromina. Os inibidores sele-
tivos incluem a clorgilina, que é seletiva para a MAO-A, e a
selegilina, que é seletiva para a MAO-B. A brofaromina, a
befloxatona, e a moclobemida são inibidores reversíveis mais
recentes da MAO-A.
A exemplo dos antidepressivos tricíclicos, os IMAO são
utilizados no tratamento da depressão. A selegilina também
foi aprovada para o tratamento da doença de Parkinson; seu
mecanismo de ação pode incluir tanto a potencialização da
dopamina nos neurônios nigroestriatais remanescentes quanto
a diminuição da formação de intermediários neurotóxicos. Con-
forme assinalado anteriormente, os pacientes em uso de IMAO
devem evitar o consumo de certos alimentos fermentados con-
tendo grandes quantidades de tiramina e outras monoaminas,
visto que os IMAO bloqueiam a desaminação oxidativa dessas
monoaminas no trato gastrintestinal e no fígado, permitindo a
sua entrada na circulação e desencadeando uma crise hiperten-
siva. O uso concomitante de IMAO e de inibidores seletivos da
recaptação de serotonina (ISRS) também está contra-indicado,
visto que pode precipitar a síndrome da serotonina, caracte-
rizada por inquietação, tremores, convulsões e, possivelmente,
coma e morte. Os inibidores reversíveis da MAO-A podem ter
menos tendência a provocar efeitos adversos e interações. Os
IMAO e os ISRS também são discutidos nos Caps. 12 e 13.
AGONISTAS DOS RECEPTORES
Devido ao importante papel desempenhado pelos receptores
adrenérgicos na mediação do tônus vascular, do tônus do mús-
culo liso e da contratilidade cardíaca, os agonistas e antagonis-

tas seletivos desses receptores constituem a base da terapia para
a hipertensão, a asma e o infarto do miocárdio. Na discussão
que se segue, os agentes são organizados de acordo com a sua
especificidade pelos subtipos de receptores (ver Quadro 9.1
para uma visão geral dos subtipos de receptores importantes).
Agonistas ␣-Adrenérgicos
Os agonistas adrenérgicos ␣1-seletivos aumentam a resistência
vascular periférica e, portanto, mantêm ou elevam a pressão
arterial. Esses fármacos também podem causar bradicardia
sinusal através da ativação de respostas vagais reflexas. Os
agonistas ␣1 de administração sistêmica, como a metoxamina,
têm aplicação clínica limitada; entretanto, são algumas vezes
utilizados no tratamento do choque. Diversos agonistas ␣1 de
administração tópica, como a fenilefrina, a oximetazolina e
a tetraidrazolina, são utilizados nos medicamentos de venda
livre Afrin® e Visine® (e outros) para produzir contração do
músculo liso vascular no alívio sintomático da congestão nasal
e hiperemia oftálmica. Infelizmente, o uso desses medicamen-
tos é freqüentemente acompanhado de hipersensibilidade de
rebote e retorno dos sintomas. A fenilefrina também é adminis-
trada por via intravenosa no tratamento do choque.
A clonidina é o agonista ␣2 mais bem caracterizado. Esse
fármaco é comumente prescrito para tratamento da hipertensão.
A clonidina também é utilizada como agente simpaticolítico no
tratamento dos sintomas associados à abstinência de drogas.
Os efeitos colaterais consistem em bradicardia causada pela
redução da atividade simpática e aumento da atividade vagal,
bem como boca seca e sedação. Outros agonistas ␣2 de ação
central incluem os agentes raramente utilizados guanabenzo
e guanfacina. Esses fármacos apresentam um perfil de efeitos
adversos semelhante ao da clonidina.
A ␣-metildopa é um precursor (pró-fármaco) do agonista
␣2, ␣-metilnorepinefrina. As enzimas endógenas catalisam o
metabolismo da metildopa a metilnorepinefrina, e a ␣-metil-
norepinefrina é então liberada pela terminação nervosa adre-
nérgica, onde pode atuar no nível pré-sináptico como agonista
␣2. Essa ação resulta em diminuição da descarga simpática do
SNC e conseqüente redução da pressão arterial em pacientes
hipertensos. Como o uso da ␣-metildopa pode estar associado
à ocorrência rara de hepatotoxicidade e anemia hemolítica auto-
imune, esse fármaco não constitui um agente de primeira linha
no tratamento da hipertensão. Entretanto, como demonstrou ser
mais segura do que outros agentes anti-hipertensivos em mulhe-
res grávidas, a ␣-metildopa constitui freqüentemente o fármaco
de escolha no tratamento da hipertensão durante a gravidez.
Agonistas ␤-Adrenérgicos
A estimulação dos receptores ␤1-adrenérgicos provoca aumento
da freqüência cardíaca e da força de contração, resultando em
aumento do débito cardíaco, enquanto a estimulação dos recep-
tores ␤2-adrenérgicos causa relaxamento do músculo liso vascu-
lar, brônquico e gastrintestinal. O isoproterenol é um agonista
␤ não-seletivo, que pode ser utilizado para aliviar a broncocons-
trição. Esse fármaco diminui a resistência vascular periférica e a
pressão arterial diastólica (efeito ␤2), enquanto a pressão arterial
sistêmica permanece inalterada ou ligeiramente elevada (efeito
␤1). Como o isoproterenol é um agente inotrópico positivo (que
aumenta a contratilidade cardíaca) e cronotrópico (que aumenta
a freqüência cardíaca), ocorre aumento do débito cardíaco. O
isoproterenol provoca menos hiperglicemia do que a epinefrina,
visto que ele estimula a ativação ␤-adrenérgica da secreção de
Farmacologia Adrenérgica | 125
insulina. Como o isoproterenol é um ativador não-seletivo dos
receptores ␤1- e ␤2-adrenérgicos, e o seu uso para alívio da
broncoconstrição na asma é freqüentemente acompanhado de
efeitos colaterais cardíacos indesejáveis, o uso desse fármaco
foi suplantado, em grande parte, por agonistas ␤2-seletivos mais
novos (ver adiante).
A dobutamina tem sido classicamente descrita como ago-
nista ␤1-seletivo. Entretanto, sabe-se, hoje em dia, que o efeito
global da dobutamina depende dos efeitos diferenciais dos dois
estereoisômeros contidos na mistura racêmica (ver Cap. 1 para
uma discussão dos estereoisômeros). O isômero (–) atua como
agonista ␣1 e como agonista ␤1 fraco, enquanto o isômero (+)
atua como antagonista ␣1 e agonista ␤1 potente. As propriedades
agonista ␣1 e antagonista anulam-se efetivamente uma à outra
quando se administra a mistura racêmica, e o resultado clínico
observado é aquele produzido por um agonista ␤1-seletivo. A
dobutamina possui efeitos inotrópicos mais proeminentes do
que cronotrópicos, resultando em aumento da contratilidade e
do débito cardíaco. A dobutamina é utilizada clinicamente no
tratamento agudo da insuficiência cardíaca.
Os agonistas ␤2-seletivos mostram-se valiosos no tratamento
da asma, visto que a estimulação dos receptores ␤1-adrenérgicos
no coração por agonistas ␤ não-seletivos provoca efeitos cola-
terais cardíacos desconfortáveis (e, em certas ocasiões, perigo-
sos). Os dispositivos de liberação de fármacos facilitaram ainda
mais a estimulação seletiva dos receptores ␤2-adrenérgicos no
tecido-alvo. Por exemplo, o uso de inaladores com aerossóis
permite a liberação da dose nas vias aéreas distais, onde o fár-
maco é mais necessário. A liberação do fármaco nos pulmões
também diminui a quantidade liberada sistemicamente, limitan-
do, assim, a ativação dos receptores ␤1 cardíacos e receptores
␤2 do músculo esquelético. Os efeitos mais importantes desses
agentes consistem em relaxamento do músculo liso brônqui-
co e diminuição da resistência das vias aéreas. Entretanto, os
agonistas ␤2-seletivos não são totalmente específicos para os
receptores ␤2, e os efeitos adversos podem consistir em tremor
do músculo esquelético (através de estimulação ␤2) e taquicar-
dia (através de estimulação ␤1).
O metaproterenol é o protótipo dos agonistas ␤2-seletivos.
Esse fármaco é utilizado no tratamento da doença obstrutiva
das vias aéreas e broncoespasmo agudo. A terbutalina e o
salbutamol são dois outros agentes dessa classe que possuem
eficácia e duração de ação semelhantes. O salmeterol é um
agonista ␤2 de ação longa, cujos efeitos duram cerca de 12
horas. A utilidade clínica dos agonistas ␤2-seletivos é discutida
de modo mais pormenorizado no Cap. 46.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES
Devido ao amplo espectro de estados mórbidos que respon-
dem à modulação da atividade dos receptores adrenérgicos, os
antagonistas dos receptores ␣- e ␤-adrenérgicos estão entre os
medicamentos mais amplamente utilizados na prática clínica.
Antagonistas ␣-Adrenérgicos
Os antagonistas ␣-adrenérgicos bloqueiam a ligação das cateco-
laminas endógenas aos receptores ␣1- e ␣2-adrenérgicos. Esses
agentes causam vasodilatação, redução da pressão arterial e
diminuição da resistência periférica. O reflexo barorreceptor
procura habitualmente compensar a queda da pressão arte-
rial, resultando em aumentos reflexos da freqüência cardíaca
e do débito cardíaco. A fenoxibenzamina bloqueia irrever-
sivelmente tanto os receptores ␣1 quanto ␣2. O bloqueio dos
126 | Capítulo Nove
receptores ␣1 resulta em diminuição progressiva da resistência
periférica. Esse efeito leva, por sua vez, a um aumento do débito
cardíaco através de estimulação nervosa simpática reflexa. O
bloqueio dos auto-receptores ␣2 permite a liberação de maior
quantidade de norepinefrina pelos neurônios noradrenérgicos, e
verifica-se o desenvolvimento de taquicardia em conseqüência
do aumento da estimulação dos receptores ␤1. Além disso, a
fenoxibenzamina inibe a captação de catecolaminas tanto nas
terminações nervosas adrenérgicas quanto nos tecidos extra-
neuronais. Em virtude de seus numerosos efeitos diretos e indi-
retos sobre o sistema nervoso simpático, a fenoxibenzamina é
geralmente utilizada apenas na conduta pré-operatória do feo-
cromocitoma. A fentolamina é um antagonista dos receptores
␣-adrenérgicos não-seletivo e reversível. Esse fármaco também
pode ser utilizado na conduta pré-operatória do feocromocito-
ma. A fentolamina foi o fármaco ideal para uso no caso descrito
na introdução, visto que bloqueou a vasoconstrição mediada
pelos receptores ␣-adrenérgicos responsável pela hipertensão
da Sra. S.
O prazosin possui uma afinidade 1.000 vezes maior pelos
receptores ␣1 do que pelos receptores ␣2. O bloqueio seletivo
dos receptores ␣1 exercido pelo prazosin nas arteríolas e nas
veias resulta em diminuição da resistência vascular periférica
e dilatação dos vasos venosos (de capacitância). Este último
efeito diminui o retorno venoso ao coração. Devido a essa redu-
ção da pré-carga cardíaca, o prazosin tem pouca tendência a
aumentar o débito cardíaco e a freqüência cardíaca. Por con-
seguinte, não ocorre tipicamente taquicardia reflexa. Em certas
ocasiões, o prazosin é utilizado como agente anti-hipertensivo.
Como os pacientes podem sofrer acentuada hipotensão postural
e síncope com a primeira dose, esta dose é geralmente pres-
crita em pequenas quantidades ao deitar (para assegurar que o
paciente permaneça em decúbito). Outros agentes dessa classe
incluem o terazosin e o doxazosin; esses fármacos apresentam
meia-vida mais longa do que o prazosin, permitindo o uso de
doses menos freqüentes.
Como os receptores ␣1-adrenérgicos medeiam a contra-
ção do músculo liso tanto genitourinário quanto vascular, os
antagonistas ␣1 possuem notável aplicação clínica no trata-
mento sintomático da hiperplasia prostática benigna (HPB).
Os antagonistas dos receptores ␣1-adrenérgicos podem ser
mais eficazes do que a finasterida (um inibidor da 5␣-reduta-
se; ver Cap. 28) no tratamento clínico da HPB. Recentemen-
te, foi descoberto que existem três subtipos de receptores
␣1, denominados ␣1A, ␣1B e ␣1C. As evidências indicam uma
expressão preferencial do receptor ␣1A no músculo liso geni-
tourinário. O tansulosin é um antagonista específico dos
receptores ␣1A; esse fármaco exerce pouco efeito sobre os
subtipos ␣1B ou ␣1C. A especificidade aumentada do tansu-
losin para os receptores ␣1A pode diminuir a incidência de
hipotensão ortostática em relação àquela associada ao pra-
zosin e a outros antagonistas seletivos dos receptores ␣1-
adrenérgicos sem subtipos.
O bloqueio seletivo dos auto-receptores ␣2 por fármacos
como a ioimbina resulta em liberação aumentada de norepi-
nefrina, com estimulação subseqüente dos receptores ␤1 cardía-
cos e receptores ␣2 da vasculatura periférica. Os antagonistas
␣2-seletivos também provocam um aumento na liberação de
insulina através de bloqueio dos receptores ␣2 nas ilhotas do
pâncreas, suprimindo a secreção de insulina. A ioimbina foi
utilizada no passado para o tratamento da disfunção erétil; toda-
via, o seu uso foi amplamente substituído pelos inibidores da
fosfodiesterase tipo 5.
Antagonistas ␤-Adrenérgicos
Os antagonistas ␤-adrenérgicos bloqueiam as ações cronotrópi-
cas e inotrópicas positivas das catecolaminas endógenas nos
receptores ␤1, resultando em diminuição da freqüência cardíaca
e da contratilidade do miocárdio. Esses fármacos reduzem a
pressão arterial nos pacientes hipertensos, porém carecem de
efeito nos indivíduos normotensos. O uso a longo prazo de blo-
queadores dos receptores ␤-adrenérgicos provoca uma queda
da resistência vascular periférica, embora o mecanismo desse
efeito permaneça incerto. Tanto a diminuição da resistência vas-
cular periférica quanto a redução do débito cardíaco contribuem
para o efeito anti-hipertensivo desses fármacos. Os antagonis-
tas dos receptores ␤-adrenérgicos não-seletivos também blo-
queiam os receptores ␤2 no músculo liso brônquico, podendo
causar broncoconstrição potencialmente fatal em pacientes
com asma ou com doença pulmonar obstrutiva crônica. Além
disso, o bloqueio não-seletivo dos receptores ␤ pode mascarar
os sintomas de hipoglicemia em pacientes diabéticos. Por essas
razões, foram desenvolvidos inibidores seletivos dos receptores
␤1-adrenérgicos.
Os antagonistas farmacológicos dos receptores ␤-adrenérgi-
cos podem ser divididos em antagonistas ␤ não-seletivos, anta-
gonistas ␤ e ␣1 não-seletivos, agonistas parciais e antagonistas
␤1-seletivos (Quadro 9.2). Os bloqueadores seletivos dos recep-
tores ␤2-adrenérgicos não têm nenhuma utilidade clínica.
O propranolol, o nadolol e o timolol interagem igualmente
com os receptores ␤1 e ␤2 e não bloqueiam os receptores ␣.
Esses agentes são utilizados no tratamento da hipertensão e da
angina. O propranolol é extremamente lipofílico; na presença
de níveis plasmáticos terapêuticos, a concentração alcançada no
SNC é alta o suficiente para resultar em sedação e diminuição
da libido. Utiliza-se uma formulação ocular de timolol no tra-
tamento do glaucoma.
O labetalol e o carvedilol bloqueiam os receptores ␣1, ␤1
e ␤2 (o labetalol também atua como agonista parcial fraco nos
receptores ␤2, porém possui um efeito 5 a 10 vezes maior como
QUADRO 9.2 Seletividade dos Antagonistas dos Receptores
Beta-Adrenérgicos
FÁRMACO NOTAS
Antagonitas ␤-Adrenérgicos Não-Seletivos
Propranolol Meia-vida curta
Nadolol Meia-vida longa
Timolol Lipofílico, alta penetração no
SNC
Antagonistas ␤ e ␣1 Não-Seletivos
Labetalol Também agonista parcial nos
receptores ␤2
Carvedilol Meia-vida intermediária
Agonistas Parciais ␤-Adrenérgicos
Pindolol ␤ não-seletivo
Acebutolol ␤1-seletivo
Antagonistas Adrenérgicos ␤1-Seletivos
Esmolol Meia-vida curta (4 minutos)
Metoprolol Meia-vida intermediária
Atenolol Meia-vida intermediária
Celiprolol Também agonista nos
receptores ␤2
SNC, sistema nervoso central.

␤-bloqueador). O bloqueio dos receptores ␣1 resulta em vasodi-
latação, enquanto o bloqueio ␤1 impede um aumento simpático
reflexo da freqüência cardíaca; ambos os efeitos contribuem
para uma redução da pressão arterial. Como o labetalol pode
causar lesão hepática, devem-se efetuar provas de função hepá-
tica regularmente em pacientes em uso desse fármaco. Tanto o
labetalol quanto o carvedilol são prescritos para o tratamento
da hipertensão; ainda não foram demonstradas as vantagens e
desvantagens a longo prazo desses fármacos em relação àquelas
de outros bloqueadores ␤.
O pindolol é um agonista parcial nos receptores ␤1 e ␤2. O
fármaco bloqueia a ação da norepinefrina endógena nos recep-
tores ␤1 e mostra-se útil no tratamento da hipertensão. Como
agonista parcial, o pindolol também provoca estimulação par-
cial dos receptores ␤1, resultando em menor redução global
da freqüência cardíaca em repouso e da pressão arterial em
comparação com aquela produzida por antagonistas ␤ puros.
Por conseguinte, o pindolol pode ser preferível para pacien-
tes hipertensos que apresentam bradicardia ou diminuição da
reserva cardíaca. O acebutolol é um agonista parcial nos recep-
tores ␤1-adrenérgicos; todavia, não exerce nenhum efeito nos
receptores ␤2. Esse agente também é utilizado no tratamento
da hipertensão.
O esmolol, o metoprolol e o atenolol são antagonistas adre-
nérgicos ␤1-seletivos. A meia-vida de eliminação constitui a
principal característica que diferencia esses agentes. O esmolol
possui uma meia-vida extremamente curta (3–4 min), enquanto
o metoprolol e o atenolol têm meias-vidas intermediárias (4–9
horas). Em virtude de sua meia-vida curta, o esmolol é utilizado
para bloqueio ␤ de emergência, como no caso da tempesta-
de tireoidiana (ver Cap. 26). Os estudos clínicos realizados
sugeriram que os bloqueadores ␤, em particular o metoprolol,
prolongam a expectativa de vida de pacientes com insuficiência
cardíaca moderada a leve, bem como de pacientes que sobre-
viveram ao primeiro infarto de miocárdio (ver Cap. 24). O
celiprolol é um antagonista ␤1-seletivo e agonista ␤2-seletivo.
Farmacologia Adrenérgica | 127
n Conclusão e Perspectivas Futuras
A farmacologia adrenérgica envolve fármacos que atuam em
cada etapa da neurotransmissão adrenérgica, desde a síntese de
catecolaminas até a estimulação dos receptores ␣ e ␤. Os fár-
macos discutidos neste capítulo constituem a base da terapia de
transtornos psiquiátricos, da hipertensão, da angina, do choque,
da asma, do feocromocitoma e de outras afecções. Com base
no conhecimento de seus mecanismos moleculares e celulares
de ação e de como essas ações afetam os processos da neuro-
transmissão adrenérgica, é possível antecipar as ações farma-
cológicas benéficas desses fármacos, bem como seus efeitos
adversos importantes. Por exemplo, experimentos de clonagem
gênica identificaram três subtipos de receptores ␣1 e três subti-
pos de receptores ␣2. A relevância clínica desses subtipos ainda
não foi totalmente estabelecida, porém o desenvolvimento de
agonistas e antagonistas mais seletivos poderá levar a terapias
mais efetivas (e menos tóxicas) para a hipertensão e a hiper-
trofia prostática. Embora se disponha atualmente de uma ampla
variedade de bloqueadores ␤ para uso clínico, a conseqüência
funcional do uso de determinado bloqueador ␤ numa situação
clínica específica freqüentemente não está ainda delineada. As
pesquisas futuras irão determinar, por exemplo, se o uso de
um agonista parcial será mais eficaz em certas populações de
pacientes, assim como os parâmetros específicos para uso de
antagonistas dos receptores ␤-adrenérgicos em pacientes com
insuficiência cardíaca.
n Leituras Sugeridas
Kirstein SL, Insel PA. Autonomic nervous system pharmacogenomics:
a progress report. Pharmacol Rev 2004;56:31–52. (Revisão dos
conceitos atuais de farmacogenômica e sua aplicação na farma-
cologia dos adrenoreceptores.)
Lefkowitz RJ, Shenoy SK. Transduction of receptor signals by beta-
arrestins. Science 2005;308:512–517. (Revisão dos avanços recen-
tes na sinalização adrenérgica.)
Resumo Farmacológico Capítulo 9 Farmacologia Adrenérgica
Efeitos Adversos
Fármaco Aplicações Clínicas Graves e Comuns
INIBIDORES DA SÍNTESE DE CATECOLAMINAS
Mecanismo — Inibem a tirosina hidroxilase, a enzima que limita a velocidade na via de biossíntese das catecolaminas
␣-Metiltirosina Hipertensão associada a Hipotensão ortostática,
feocromocitoma sedação
INIBIDORES DO ARMAZENAMENTO DAS CATECOLAMINAS
Mecanismo — Inibem o armazenamento das catecolaminas nas vesículas, resultando em aumento a curto prazo na liberação de catecolaminas das terminações sinápticas, porém com depleção a longo prazo do
reservatório disponível de catecolaminas
Reserpina Hipertensão Arritmias cardíacas,
hemorragia gastrintestinal,
trombocitopenia, pesadelos,
transtorno de ansiedade,
impotência, depressão
psicótica
Tontura, congestão nasal
Guanetidina Hipertensão Doença renal, apnéia
Guanadrel Hipotensão ortostática,
retenção hídrica, tontura,
visão embaçada, impotência
Anfetamina Transtorno de déficit de atenção com Hipertensão, taquiarritmias,
Metilfenidato hiperatividade (TDAH) síndrome de Gilles de
Narcolepsia (somente a anfetamina) la Tourette, convulsões,
transtorno psicótico com uso
prolongado
Inquietação, humor disfórico,
fadiga de rebote, risco
de dependência, perda
do apetite, irritabilidade,
disfunção erétil
Pseudo-efedrina Rinite alérgica Fibrilação atrial, batimentos
Congestão nasal prematuros ventriculares,
isquemia do miocárdio
Hipertensão, taquiarritmia,
congestão de rebote, insônia
INIBIDORES DA RECAPTAÇÃO DE CATECOLAMINAS
Mecanismo — Inibem a recaptação de catecolaminas mediada pelo transportador de norepinefrina (NET), potencializando a ação das catecolaminas
Cocaína Ver Resumo Farmacológico: Cap. 10
Imipramina Ver Resumo Farmacológico: Cap. 13
Amitriptilina
128
Contra-Indicações Considerações Terapêuticas
|
Hipersensibilidade à metiltirosina Raramente utilizada
Capítulo Nove
Doença gastrintestinal ativa Provoca lesão irreversível do VMAT, resultando em perda
Depressão, terapia por eletrochoque da capacidade das vesículas de concentrar e armazenar a
Insuficiência renal norepinefrina e a dopamina
Utilizada experimentalmente para avaliar se o efeito de um
fármaco requer a sua concentração nas terminações pré-
sinápticas
Raramente utilizado como agente terapêutico, devido à sua ação
irreversível e associação com depressão psicótica
Terapia com IMAO A guanetidina concentra-se nas vesículas transmissoras e
Insuficiência cardíaca desloca a norepinefrina, resultando em sua depleção gradual;
Feocromocitoma o guanadrel possui um mecanismo de ação semelhante à
guanetidina
A inibição dos nervos simpáticos cardíacos provoca redução
do débito cardíaco; a inibição da resposta simpática leva à
ocorrência de hipotensão sintomática após exercício físico
Doença cardiovascular avançada A anfetamina e o metilfenidato deslocam as catecolaminas
Glaucoma endógenas das vesículas de armazenamento, inibem fracamente
Hipertireoidismo a MAO e bloqueiam a recaptação de catecolaminas mediada
Terapia com IMAO pelo NET e DAT; podem ocorrer dependência e tolerância
Hipertensão grave
Doença cardiovascular avançada Utilizada como descongestionante de venda livre;
Terapia com IMAO freqüentemente encontrada em remédios para resfriados e
Hipertensão grave supressores do apetite
A efedrina e a fenilpropanolamina foram restritas nos Estados
Unidos
INIBIDORES DA MONOAMINA OXIDASE (MAO)
Mecanismo — Inibem a MAO, aumentando os níveis de catecolaminas através do bloqueio da degradação das catecolaminas
Fenelzina Ver Resumo Farmacológico: Cap. 13
Iproniazida
Tranilcipromina
Clorgilina
Brofaromina
Befloxatona
Moclobemida
Selegilina
AGONISTAS ␣1-ADRENÉRGICOS
Mecanismo — Ativam seletivamente os receptores ␣1-adrenérgicos para aumentar a resistência vascular periférica
Metoxamina Hipotensão, choque Bradicardia (reflexa Hipertensão grave Uso clínico muito limitado no tratamento do choque
vagal), batimento ectópico
ventricular
Hipertensão, vasoconstrição,
náusea, cefaléia, ansiedade
Fenilefrina Hiperemia oftálmica Arritmias cardíacas, Glaucoma de ângulo estreito Utilizadas nos medicamentos de venda livre Afrin® e Visine®
Oximetazolina Congestão nasal hipertensão Hipertensão grave ou taquicardia (contra- (e outros) para alívio da congestão nasal e hiperemia oftálmica;
Tetraidrazolina Hipotensão (somente a fenilefrina) Cefaléia, insônia, indicação para a forma IV da fenilefrina) o uso desses fármacos é freqüentemente acompanhado de rebote
nervosismo, congestão nasal dos sintomas
de rebote A fenilefrina também é utilizada por via intravenosa no
tratamento do choque
AGONISTAS ␣2-ADRENÉRGICOS
Mecanismo — Ativam seletivamente os auto-receptores ␣2-adrenérgicos centrais e, portanto, inibem a descarga simpática do SNC

Clonidina Hipertensão Bradicardia, insuficiência Terapia com inibidores da MAO e doença A clonidina é utilizada no tratamento da hipertensão e dos
Guanabenzo Abstinência de opióides (somente a cardíaca, hepatotoxicidade hepática ativa (contra-indicações para o uso sintomas associados à abstinência de opióides
Guanfacina clonidina) (metildopa), anemia da metildopa) A metildopa constitui o fármaco de escolha para o tratamento
Metildopa Dor do câncer (somente a clonidina) hemolítica auto-imune da hipertensão durante a gravidez
(metildopa)
Hipotensão, constipação,
xerostomia, sedação, tontura
AGONISTAS ␤-ADRENÉRGICOS
Mecanismo — Ativam os receptores ␤-adrenérgicos
Isoproterenol Ver Resumo Farmacológico: Cap. 19
Dobutamina
Metaproterenol Ver Resumo Farmacológico: Cap. 46
Terbutalina
Salbutamol
Salmeterol
ANTAGONISTAS ␣-ADRENÉRGICOS
Mecanismo — Bloqueiam a ligação das catecolaminas endógenas aos receptores ␣1- e ␣2-adrenérgicos, causando vasodilatação, redução da pressão arterial e redução da resistência periférica
Fenoxibenzamina Hipertensão e sudorese associadas ao Convulsões Hipotensão grave A fenoxibenzamina bloqueia irreversivelmente os receptores ␣1
Farmacologia Adrenérgica

Fentolamina feocromocitoma Hipotensão postural, Coronariopatia (fentolamina) e ␣2

taquicardia, palpitações, A fentolamina é um antagonista reversível e não-seletivo dos
|

xerostomia, sedação, miose, receptores ␣-adrenérgicos

ausência de ejaculação Utilizadas na conduta pré-operatória do feocromocitoma

(Continua)
129
Resumo Farmacológico Capítulo 9 Farmacologia Adrenérgica (Continuação)
130

Efeitos Adversos
Fármaco Aplicações Clínicas Graves e Comuns Contra-Indicações Considerações Terapêuticas
|

Prazosin Hipertensão Pancreatite,
Terazosin Hiperplasia prostática benigna hepatotoxicidade, lúpus
Doxazosin eritematoso sistêmico
Hipotensão postural
pronunciada com a primeira
dose, palpitações, dispepsia,
Hipersensibilidade ao prazosin, ao terazosin
ou ao doxazosin
O prazosin, o terazosin e o doxazosin são antagonistas não-
seletivos dos subtipos de receptores ␣1 nas arteríolas e veias
Em geral, não ocorre taquicardia reflexa
Em virtude do potencial de hipotensão postural grave, a
primeira dose é geralmente prescrita em pequena quantidade
ao deitar (assegurando, assim, que o paciente permaneça em
Capítulo Nove

tonteira, sedação, aumento decúbito)

da freqüência urinária, O terazosin e o doxazosin possuem meia-vida mais longa do
congestão nasal que o prazosin
Os antidepressivos tricíclicos podem aumentar o risco de
hipotensão postural
Tansulosin Hipertensão (prostática benigna) Iguais aos do prazosin, Hipersensibilidade ao tansulosin O tansulosin é um antagonista dos receptores ␣1A subtipo-
exceto que provoca menos seletivo, que possui maior especificidade para o músculo liso
hipotensão postural do trato genitourinário; por conseguinte, o tansulosin está
associado a uma menor incidência de hipotensão ortostática
Ioimbina Impotência orgânica e psicogênica Broncoespasmo, nervosismo, Inflamação crônica dos órgãos sexuais ou da A ioimbina é um antagonista ␣2-seletivo que provoca aumento
tremor, ansiedade, agitação, próstata da liberação de norepinefrina, estimulando os receptores ␤1
elevação da pressão arterial, Uso concomitante com fármacos que alteram cardíacos e receptores ␣1 vasculares periféricos
antidiurese o humor Leva também a um aumento da liberação de insulina, devido ao
Úlceras gástricas e duodenais bloqueio dos receptores ␣2 nas ilhotas do pâncreas
Gravidez
Pacientes psiquiátricos
Doença renal e hepática
ANTAGONISTAS ␤-ADRENÉRGICOS
Mecanismo — Bloqueiam os receptores ␤-adrenérgicos; essa classe de fármacos pode ser dividida em antagonistas ␤ não-seletivos, antagonistas ␤ e ␣1 não-seletivos, agonistas parciais e antagonistas ␤1-seletivos
Propranolol Hipertensão Broncoespasmo, Asma brônquica e doença pulmonar O propranolol, o nadolol e o timolol bloqueiam igualmente os
Nadolol Angina bloqueio atrioventricular, obstrutiva crônica receptores ␤1 e ␤2
Timolol Insuficiência cardíaca bradiarritmias Choque cardiogênico O propranolol é extremamente lipofílico; sua concentração
Feocromocitoma Sedação, diminuição Insuficiência cardíaca não-compensada no SNC é suficientemente alta para resultar em sedação e
Glaucoma (formulação ocular de da libido; mascaram os Bloqueio AV de segundo e terceiro graus diminuição da libido
timolol) sintomas de hipoglicemia, Bradicardia sinusal grave Utiliza-se uma formulação ocular de timolol no tratamento do
depressão, dispnéia, sibilos glaucoma
Labetalol Hipertensão Iguais aos do propranolol Iguais às do propranolol O labetalol e o carvedilol bloqueiam os receptores ␣1, ␤1 e ␤2
Carvedilol Angina Além disso, o labetalol pode O labetalol pode causar lesão hepática; é preciso monitorar as
causar hepatotoxicidade provas de função hepática
Pindolol Hipertensão Iguais aos do propranolol Iguais às do propranolol O pindolol é um agonista parcial dos receptores ␤1 e ␤2; é
Acebutolol Angina preferido para pacientes hipertensos que apresentam bradicardia
ou diminuição da reserva cardíaca
O acebutolol é um agonista parcial nos receptores adrenérgicos
␤1, porém carece de efeito nos receptores ␤2
Esmolol Hipertensão Iguais aos do propranolol, Iguais às do propranolol O esmolol, o metoprolol e o atenolol são antagonistas
Metoprolol Angina com exceção de adrenérgicos ␤1-seletivos
Atenolol Insuficiência cardíaca broncoespasmo de menor O esmolol possui meia-vida extremamente curta (3–4 min) e,
Celiprolol Tempestade tireoidiana (esmolol) intensidade por conseguinte, é utilizado para bloqueio ␤ de emergência,
como no caso da tempestade tireoidiana; o celiprolol é um
antagonista ␤1-seletivo e agonista ␤2-seletivo