TRANSMISSÃO

NORADRENÉRGICA
Profa. Alessandra Azevedo do Nascimento
 Sistema Nervoso Autônomo Simpático:
Neurotransmissores e Receptores

• Noradrenalina = Norepinefrina, Levonorepinefrina ou levarterenol;

• É o neurotransmissor principal da transmissão adrenérgica;
• Menor importância: dopamina e adrenalina.
O que são catecolaminas?
 CATECOLAMINAS
• São compostos que contém grupamento catecol (anel
benzênico com 2 hidroxilas adjacentes) e uma cadeia lateral
amina;
– Noradrenalina – neurotransmissor;
– Adrenalina – hormônio adrenal;
– Dopamina – precursor metabólito (NA e AD) e NT do SNC;
– Isoprenalina (Isoproterenol) – derivado sintético da NA
 CATECOLAMINAS
Características

 Rápido início de ação;

 Breve duração de ação;
 Não são administradas por via oral;
 Não ultrapassam a barreira hematoencefálica;
α1 α2
(pós- (pré-sinápt. no β1 β2 em β3
adipócitos
(no );
sinápticos SNA simpático outras
no SNA e pós-sinápt. estruturas
simpático ); cerebro);
 TIPOS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS

- RECEPTORES α (n=6) se sub-dividem:

- α1 (α1A, α1B, α1D) e
- α2 (α2A, α2B, α2C)
- Pertencem a superfamilia de receptores acoplados a proteína G.

- RECEPTORES β se sub-dividem:
- β1,
- β2,
- β3.
- Pertencem também a superfamilia de receptores acoplados a
proteína G. Seu alvo é adenilato ciclase.

Profa. Dra. Alessandra Azevedo

Estrutura química das catecolaminas e afinidade por
receptores alfa e beta.

Noradrenalina Adrenalina
 Receptores Adrenérgicos

Alfa 1 Alfa 2 Beta 1 Beta 2

-Vasoconstrição - inibição da - taquicardia - vasodilatação

liberação de
- resistência -  da lipóllise -  resistência
noradrenalina
periférica periférica
-  da
- inibição da
- da pressão contratilidade -broncodilatação
liberação de
arterial do miocárdio
insulina -  glicogenólise
-midríase muscular e hep.
-estímulo da -  liberação do
contração do glucagon
esfincter
- relaxamento da
superior da
musc. uterina
bexiga
 Agonistas - Não Catecolaminas

Comparadas a catecolaminas:
- maior duração da ação
- podem ser administradas por via oral
Fármaco Receptor Uso terapêutico

- descongestionante nasal
Fenilefrina 1
- trat. Taquicardia supravent

Metoxamina 1 - trat. Taquicardia supravent

Clonidina 2 - tratamento da hipertensão

Metaproterenol  1>  2 -tratamento do broncopespasmo

Fármaco Receptor Uso terapêutico

2 - trat broncoespasmo
Terbutalina
- parto prematuro
Ritodrina
Albuterol

- estimulante do SNC
,  e SNC
Anfetamina - hiperatividade infantil

Efedrina ,  e SNC - tratamento da asma

- descongestionante
nasal
 Características do
neurotransmissor

 Biosíntese;
 Armazenamento;
 Liberação;
 Ligação ao receptor;
 Término da ação;
 Biosíntese
• A norepinefrina é biossintetizada no neurônio
adrenérgico, próximo do terminal do axônio e da junção
neurônio-célula efetora.

• A molécula precursora é transportada do liquido

extracelular para o citoplasma do terminal

• Na medula da adrenal, a biossíntese da norepinefrina

tem uma etapa adicional, a conversão da norepinefrina
em epinefrina (adrenalina), por ação da
feniletanolamina-N-metiltransferase.
Profa. Dra. Alessandra Azevedo
 Sistema Nervoso Autônomo e Central

Transmissão Adrenérgica
‫ﻢ‬ Os neurônios adrenérgicos também sintetizam o
transmissor (catecolaminas) apartir de uma molécula
precursora transportada do liquido extracelular;

‫ﻢ‬ Síntese mais complexa do que a da Ach;

‫ﻢ‬ Maioria dos neurônios a noradrenalina é o produto final;

Profa. Dra. Alessandra Azevedo

 Biosíntese

 L -t iro si n a, um aminoácido ar om át ic o presente nos líquidos orgânicos, que é captado pelos neurônios adrenérgicos.
 Tirosina hidroxilase, enz im a c it osólica - catalisa a conversão da t ir os ina em diidr ox if e n ilalanina(dopa) – inibida pela NA
(feedback negativo);
 O análogo da tir os ina, α-met i lt i ro si na , inibe fortemente tir os ina-hidr ox ilas e–u t iliz ada clinicamente em pacientes com
feocromocitoma;
 Dopa descarboxilase (DBH) – enzima inespecífica, citosólica, catalisa a descarboxilação de vários outros L-aminoácidos
aromáticos como a L-his t idina e o L-t r ip to f an o; precursores na síntese de histamina e 5-HT, respectivamente.
 Muitos fármacos inibem a DBH, como quelantes de cobre e o dissulfiram, causando depleção parcial dos estoques de NA e
interferindo com a transmissão simpática.
 Feniletanolamina N-metiltransferase cataliza a N-metilação da NA para AD na medula da supra-renal.
Profa. Dra. Alessandra Azevedo
 Neurônios
dopaminergicos

Medula supra-renal
e algumas áreas
do cérebro

Profa. Dra. Alessandra Azevedo

Armazenamento • Contidas em vesículas nas terminações
nervosas e céls. cromafins;
(NA)
• Pequenas quantidades normalmente
também são encontradas no citoplasma
na forma livre;

• Mantidas nas vesículas graças a um

transportador;

• A reserpina (alcalóide da Rauwolfia

serpentina) bloqueiam este transporte
causando depleção dos estoques;

• Além da NA as vesículas contém ATP

(4:1) e a proteína cromogranina
 Liberação
• Como toda sinapse a liberação depende da chegada do
impulso nervoso a terminação;
• Despolarização;
• Abre canais de cálcio;
• Aumenta cálcio no citoplasma;
• Promove fusão e esvaziamento
das vesículas de NT;
 Regulação pré-sináptica

• A liberação de NA é afetada por

uma variedade de fármacos que
agem em receptores pré-
sinápticos
Feedback negativo
da NA
 Sistema Nervoso Autônomo e Central

Transmissão Adrenérgica
‫ﻢ‬ Após liberada a NA:
‫ ﻢ‬Se liga e ativa um adrenorreceptor (,  e/ou dopamina);
‫ ﻢ‬Se difunde e é metabolizada (plasma e fígado);
‫ ﻢ‬Recaptada pelo terminal nervoso ou células da
glia.

Profa. Dra. Alessandra Azevedo

 Degradação metabólica das catecolaminas

• As catecolaminas endógenas e exógenas são metabolizadas

principalmente por duas enzimas intracelulares: monoamino-
oxidase (MAO) e catecol-O-metil transferase (COMT).
• A MAO localiza-se nas mitocôndrias dos neurônios, e, em tecidos
não neurais, como o intestinal e o hepático, e, oxida a noradrenalina
transformando no ácido vanilmandélico;
• A COMT, abundante no fígado, transforma a noradrenalina em
compostos metametilados, metanefrina e normetanefrina;
• O fato da COMT não ser encontrada nos neurônios simpáticos e a
MAO estar presente nas mitocôndrias neuronais, indica que a MAO
também detém um papel principal no metabolismo de
catecolaminas intraneuronais.
• A COMT regula principalmente as catecolaminas circulantes;

Profa. Dra. Alessandra Azevedo

 Metabolismo do neurotransmissor

Questão:

• Descreva como se processa a degradação das

catecolaminas endógenas.
– Quais as enzimas;
– Quais os compostos resultantes desta ação?
– Em que tecidos são encontradas tais enzimas?
– Qual a principal diferença entre elas

Profa. Dra. Alessandra Azevedo

 Agonistas de receptores adrenérgicos

Os efeitos desta classe de fármacos está diretamente

ligada a sua afinidade, eficácia e seletividade aos
diferentes receptores.

De modo geral, os agonistas beta-adrenérgicos são úteis

como broncodilatadores, enquanto que os antagonistas
beta e alfa são usados principalmente em indicações
cardiovasculares (cardiodepressivos e vasodilatadores)
 Fármacos que agem sobre a transmissão adrenérgica

Através deste mecanismo de ação, existem fármacos que

são utilizados no tratamento de:

- Doenças cardiovasculares
- Doenças respiratórias
- Doenças psiquiátricas

Os principais alvos farmacológicos são:

- Receptores adrenérgicos
- Transportadores de monoaminas
- Enzimas que metabolizam catecolaminas
Agonistas de receptores adrenérgicos
 Com base na tabela, discuta:

1) Qual o medicamento recomendado para o tratamento

da asma?
2) Qual o medicamento de escolha para o tratamento da
insuficiência cardíaca?
3) Qual o medicamento de escolha como
descongestionante nasal?
 Agonistas β-Adrenérgicos

Ação
A droga atua sobre o receptores ligado à proteína
G, que ativa a adenilciclase (ATP → AMPC);
Inibe a liberação de mediadores de basófilos,
mastócitos e outras células;
Aumenta a depuração mucociliar;
Aumenta a integridade microvascular;
Inibe a neurotransmissão colinérgica.

Profa. Alessandra Azevedo 35

 Agonistas β-Adrenérgicos

 Ação
Estimulam os receptores β1 e/ou β2-adrenérgicos.
Os receptores β1 ocorrem no coração, artérias
coronárias, músculo intestinal e adipócitos;
Estão associados a estímulos cardíacos e lipólise;

 Os receptores β2 ocorrem na maioria das artérias,

pulmões e músculo uterino;
Estão relacionados a broncodilatação e vasodilatação;

Profa. Alessandra Azevedo 36

 Agonistas β-Adrenérgicos
Broncodilatadores
O uso principal é por via inalatória.
 De ação intermediária (3 a 6 horas).
Menos seletivos β2-adrenérgicos.
Metaproterenol (em associação – Bisolvon complex)
Mais seletivos β2-adrenérgicos.
salbutamol (aerolin, aerotrat, salbutalin, etc.) – 1ª.
Escolha; terbutalina (bricantil); fenoterol (berotec).

 Ação prolongada (maior que 12 horas)

Salmeterol (serevent); formoterol.
Profa. Alessandra Azevedo 37
 Integração da função cardiovascular

‫ﻢ‬ A variável primária controlada na função cardiovascular

é a pressão arterial média

PA = DC x RVP
‫ﻢ‬ O aumento na RVPT induzida por um fármaco (ex.:
noradrenalina) pode evocar respostas homeostáticas;

Profa. Dra. Alessandra Azevedo

  SNS

 RVPT  RVPT

 PAM BARORREFLEXO  PAM

NA

 FQ
 FC  SNS  FQ
 FC

 SNP

Profa. Dra. Alessandra Azevedo

Efeito das catecolaminas sobre a pressão arterial,
freqüência cardíaca e resistência periférica
 Antagonistas de receptores adrenérgicos

A maioria dos antagonistas de receptores adrenérgicos é

seletiva para os receptores alfa ou beta, em muitos casos
seletivos também para seus subtipos.

Antagonistas alfa

Antagonistas alfa não-seletivos – fenoxibenzamina,

fentolamina.

Antagonistas alfa1 seletivos – prazosina, doxazosina.

Antagonistas alfa2 seletivos – ioimbina, idazoxano.

 Efeitos adversos da prazosina: hipotensão postural

A reação adversa mais

comum é o fenômeno de
primeira dose

– caracteriza-se por marcada

hipotensão postural que ocorre
dentro de 30-90min após sua
ingesta;

– Recomenda-se iniciar o
tratamento à noite

– Aumentar progressivamente a
posologia
Os receptores alfa 2 estão expressos nos neurônios pré-
sinápticos adrenérgicos bloqueado a liberação de NA.
Por outro lado, os receptores alfa 1 estão presentes
nos vasos sanguíneos, causando vaso-constrição.
Baseado nessas informações,discuta:

A utilização de um antagonista alfa não-seletivo vai

produzir que efeitos sobre a pressão arterial e a
freqüência cardíaca?
 Antagonistas de receptores beta-adrenérgicos

As ações dos antagonistas beta-adrenérgicos são

discretas nos indivíduos em repouso e tem como ação
mais importante os efeitos sobre o sistema
cardiovascular e sobre o músculo liso brônquico.

Um efeito importante é sua atividade anti-hipertensiva

(ação somente em pacientes hipertensos) e ocorre
devido:
- Redução do débito cardíaco

- Redução da liberação de renina pelas células JG

- Ação central, reduzindo a atividade simpática

Evolução temporal dos beta-bloqueadores
 Antagonistas de receptores beta-adrenérgicos
Uso clínico
Cardiovasculares
Angina de peito
Infarto do miocárdio
Arritmias
Insuficiência cardíaca
Hipertensão

Outros Usos
Glaucoma
Tireotoxicose
Ansiedade
Profilaxia da enxaqueca
Tremor essencial benigno (distúrbio familiar)
 Bloqueadores beta

Não-seletivos Beta 1 seletivos

-Propranolol -Acebutol
-Alprenolol -Atenolol
-Nadolol -Practolol
-Pindolol -Metoprolol
-Timolol
-Sotalol
Beta 2 seletivos
-Butoxamina
 Fármacos que afetam os neurônios noradrenérgicos

Fármacos que afetam com a síntese de NA:

Alfa-metiltirosina – inibe a tirosina hidroxilase (usada no

tratamento do feocromocitoma)
Carbidopa – derivado hidrazina da dopa usada no
parkinsonismo

Alfa metildopa Clonidina

Essas duas drogas reduzem a atividade simpática mas não são

antagonistas – são na verdade agonistas que atuam no SNC
reduzindo o tonus simpático por mecanismos diferentes.
 Simpatomiméticos de ação indireta

Mecanismo de ação da
anfetamina

Essa captação é bloqueada por

antidepressivos tricíclicos, pela
fenoxbenzamina, cocaína e anfetaminas
Alvos farmacológicos da transmissão adrenérgica
 Neurônios Não-adrenérgicos, Não-
colinérgicos (NANC)
‫ﻢ‬ O tecido autônomo motor e sensorial contém fibras NANC;

‫ﻢ‬ Capsaicina (neurotoxina de pimenta) induz liberação de

transmissor (subs. P) destes neurônios e pode destruí-los
em altas doses;

‫ﻢ‬ O SNE contém neurônios NANC mais bem estudados;

‫ﻢ‬ Alguns contém até 5 transmissores: ex.: NO, peptídeos do

gene da calcitonina, dinorfina, encefalinas, peptídeo
liberador de gastrina, serotonina, neuropeptídeo Y,
somatostatina, subs.P, peptídeo intestinal vasoativo.
‫ﻢ‬ São agonistas potentes em tecidos efetores autônomos.
Profa. Dra. Alessandra Azevedo
‫ﻢ‬ Sistema Parasimpático – trofotrópico (leva ao
crescimento) → usado para “repousar e digerir”
Ex.: alentecimento do coração e estimulação da atividade
digestiva → conservação de energia

‫ﻢ‬ Sistema Simpático – ergotrópico (leva ao gasto de

energia) → ativado para “luta ou fuga”
Ex.: estimulação cardíaca, aumento da glicemia e
vasoconstricção cultânea

Profa. Dra. Alessandra Azevedo

 Para alguns órgãos as fibras
sensoriais associadas ao sistema
parassimpático exerce controle
reflexo sobre o fluxo motor
simpático.

Profa. Dra. Alessandra Azevedo

EFEITOS DOS FÁRMACOS SOBRE A
TRANSMISSÃO COLINÉRGICA E
NORADRENÉRGICA
• ESTUDAR
•RESUMIR
•FORMULAR 20 QUESTÕES RELEVANTES PARA PRÓXIMA
AULA

Profa. Dra. Alessandra Azevedo