Fármacos com Acção no Aparelho Cardiovascular

- Hipertensão Arterial (Cont.)

13ª Aula Teórica_21.Dezembro.2018

Ana Serralheiro
SUMÁRIO
- Terapêutica Farmacológica da HTA (cont.)
- Depressores da Actividade Adrenérgica
• Inibidores do Sistema Nervoso Simpático com acção no SNC
- Agonistas Receptores α2 Centrais
• Depressores da Actividade Simpática
• Bloqueadores Adrenérgicos α
• Bloqueadores Adrenérgicos β
- Vasodilatadores Directos (Arteriais e Mistos)
- Bloqueadores da Entrada de Cálcio (BEC)

Ana Serralheiro
 FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS
CLASSE FARMACOTERAPÊUTICA SUBSTÂNCIA ACTIVA

Tiazídicos: hidroclotiazida, clorotalidona, indapamida, metolazona

Da Ansa: furosemida, torasemida
Diuréticos Poupadores de Potássio: amilorida, triantereno
Antagonistas da Aldosterona: espironolactona, eplerenona

Inibidores da Enzima de captopril, cilazapril, enalapril, fosinopril, imidapril, lisinopril, perindopril,

Conversão da Angiotensina II quinapril, ramipril, trandolapril, zofenopril

Antagonistas dos Receptores azilsartan, candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan,

Angiotensina II valsartan, telmisartan

Cardiosselectivos: atenolol, bisoprolol, metoprolol

Não cardiosselectivos: propanolol, tertatolol
Bloqueadores β Bloqueadores α e β: carvedilol
Cardiosselectivos e Vasodilatadores: nebivolol

Agonistas dos Receptores α clonidina, α-metildopa, rilmenidina, moxonidina

Bloqueadores Adrenérgicos α prazosina, doxazosina, trimazosina, fentolamina, urapidil, indoramina

Bloqueadores Entrada Cálcio Diidropiridinas: amlodipina, felodipina, isradipina, lacidipina,

lercanidipina, nifedipina, nimodipina, nitrendipina, nilvadipina
Não diidropiridinas: diltiazem, verapamilo Ana Serralheiro
REGULAÇÃO NERVOSA DA PA
Mecanismo de regulação PA

Fisiologicamente, a PA é mantida a cada

momento pela regulação do output cardíaco e
da resistência vascular periférica exercida ao
nível das arteríolas (vasos de resistência), vénulas
pós-capilares (vasos de capacitância) e coração. O
rim contribui para a manutenção da PA através da
regulação do volume de fluido intravascular.

Os barorreflexos mediados pelos nervos

autonómicos actuam em combinação
com mecanismos humorais para
coordenar a função destes sistemas

Ana Serralheiro
REGULAÇÃO NERVOSA DA PA
Mecanismo de regulação nervosa da PA
A partir do SNC emergem neurónios da área vasomotora, tonicamente activos, que
mantêm o efluxo simpático permanente

O Sistema Nervoso Simpático participa no controlo da PA a diferentes níveis:

• SNC, Barorreceptores, Gânglios simpáticos, Terminações neuroniais pré-juncionais,
Receptores adrenérgicos pós-juncionais, (…) Ana Serralheiro
DEPRESSORES DA ACTIVIDADE ADRENÉRGICA

Ana Serralheiro
 DEPRESSORES DA ACTIVIDADE ADRENÉRGICA

CLASSE FARMACOTERAPÊUTICA SUBSTÂNCIA ACTIVA

DEPRESSORES DA ACTIVIDADE ADRENÉRGICA

Agonistas α2 Centrais clonidina, α-metildopa, rilmenidina, moxonidina

Depressores da Actividade
reserpina, guanetidina
Simpática
Bloqueadores Adrenérgicos α prazosina, doxazosina, trimazosina, fentolamina, urapidil, indoramina

Cardiosselectivos: atenolol, bisoprolol, metoprolol

Não cardiosselectivos: propanolol, tertatolol
Bloqueadores β Bloqueadores α e β: carvedilol
Cardiosselectivos e Vasodilatadores: nebivolol

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DEPRESSORES DA ACTIVIDADE ADRENÉRGICA

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 AGONISTAS α2 CENTRAIS
• Clonidina, α-Metildopa, Rilmenidina, Moxonidina

Mecanismo de Acção
Redução da actividade do SNS por acção predominante ao nível dos centros
vasopressores do tronco cerebral, relacionados com o núcleo do tracto solitário

Estimulação (a nível central) receptores

adrenérgicos pós-sinápticos α2A

Atenuação da actividade simpática eferente

↓ catecolaminas plasmáticas
↓ renina plasmática
↓ resistência vascular periférica
↓ débito cardíaco

*Não há alteração significativa do fluxo sanguíneo renal e filtração glomerular

– eficácia em insuficientes renais Ana Serralheiro
 AGONISTAS α2 CENTRAIS
• Clonidina (derivado imidazolínico)
Mecanismo de Acção Farmacocinética
Activação dos receptores α2, imidazolínicos - Absorção por via oral rápida e quase completa
(localizados na região ventrolateral rostral - t1/2 = 8-12h
bulbo medular) e opióides - Fortemente lipossolúvel
- 50% da dose administrada é metabolizada no fígado
por hidroxilação em metabolitos inactivos
- Restante fármaco eliminado na urina sem sofrer
transformação
↓ descargas simpáticas
↓ tónus simpático periférico

↓ PA

Após administração IV observa-se ↑ transitório da PA (resultante

da estimulação dos receptores adrenérgicos α vasculares) seguida
de hipotensão prolongada e de bloqueio simpático
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 AGONISTAS α2 CENTRAIS
• Clonidina (derivado imidazolínico)
Reacções Adversas
 Sedação
 Xerostomia
 Hipotensão ortostática
 Retenção hidrossalina
 Bradicardia
 Impotência
 Náuseas Síndrome de abstinência
 Tonturas, alucinações, pesadelos (suspensão abrupta)
 Depressão - Cefaleias
- Trémulo
- Sudorese
- Taquicardia
- Hipertensão
- Hiperactividade simpática
(reacção rebound)

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AGONISTAS α2 CENTRAIS
• α-Metildopa
Mecanismo de Acção Farmacocinética
α-metildopa - Biodisponibilidade oral = 25%
- Excreção renal
- t1/2 = 2h
α-metildopamina - Efeito anti-hipertensor não apresenta correlação
estreita com os níveis plasmáticos, sendo mais
prolongado que o sugerido pela cinética plasmática.
α-metilnoradrenalina Fenómeno resultante da captação do fármaco pelos
neurónios cerebrais
α-metiladrenalina

Agonismo receptores α2

Hipotensão
- Efeito vasodilatador potente
- ↓ tónus simpático periférico
*↓ RVT sem alterar significativamente a FC e o DC
Ana Serralheiro
 AGONISTAS α2 CENTRAIS
• α-Metildopa
Reacções Adversas
 Sedação
 Xerostomia
 Hipotensão ortostática
 Retenção hidrossalina
 Bradicardia
 Impotência
 Congestão nasal
 Alterações de memória e sono
 Depressão
 Anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia

Primeira escolha no tratamento

*Apesar de eficaz, a multiplicidade de efeitos adversos torna-o
um fármaco contestável, pelo que a sua utilização tem a vindo
da hipertensão durante a gravidez
a regredir nos últimos anos
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DEPRESSORES DA ACTIVIDADE ADRENÉRGICA

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 DEPRESSORES ACTIVIDADE SIMPÁTICA
• Reserpina (alcalóide da Rauwolfia)
Mecanismo de Acção Reacções Adversas
 Quadro depressivo (início insidioso
1 Bloqueio da captação das monoaminas
pelas vesículas neuroniais podendo levar ao suicídio)
 Pesadelos
 Efeitos extrapiramidais
Depleção de NA, dopamina, serotonina e
 Congestão nasal
neuropeptídeo Y nos neurónios SNC e SNP
 Diarreia
 Cólicas abdominais
2+
2 Bloqueio dos canais de Ca da  Aumento da secreção ácida
membrana celular

• ↓PA (instalação gradual)

• ↓DC e RVP
• Bradicardia Χ Antecedentes de depressão
Χ Úlcera péptica
 Eficácia moderada em monoterapia
 88% Eficácia em associação com tiazidas
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 DEPRESSORES ACTIVIDADE SIMPÁTICA
• Guanetidina, Bretílio, Betanidina, Guanabenz
Mecanismo de Acção Acções Farmacológicas
1 Inibição da libertação de NA a partir do  Tratamento Agudo:
terminal pós-ganglionar simpático - Diminuição das RVP
- Diminuição do DC
2 Bloqueio da libertação de NPY
 Tratamento Crónico:
3 Bloqueio do uptake 1 - Normalização do DC
- Diminuição das RVP
Depleção progressiva dos terminais
4  Efeito antiarrítmico
simpáticos em NA
 Redução da pressão intra-ocular
 Não afecta a secreção de catecolaminas pela
medula supra-renal
 Indicação Terapêutica: Refractoriedade ou
intolerância a terapêuticas de combinação
com outros fármacos

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 DEPRESSORES ACTIVIDADE SIMPÁTICA
• Guanetidina, Bretílio, Betanidina, Guanabenz
Farmacocinética
- Administração por via oral
- Absorção irregular
- Biodisponibilidade: 20-40%
- Excreção renal (60% na forma intacta)
- t1/2 = 5h
- Não atravessa a BHE
• Ausência de efeitos ao nível do SNC
Reacções Adversas
 Hipotensão (exercício e ortostatismo)
 Diarreia
 Dificuldade ejaculação
 Edema das parótidas
 Retenção hidrossalina – responsável pela
tolerância ao efeito hipotensor que muitas
vezes se observa em terapêutica crónica
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DEPRESSORES DA ACTIVIDADE ADRENÉRGICA

Ana Serralheiro
BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS α
• Prazosina, Doxazosina, Trimazosina, Fentolamina,
Urapidil, Indoramina

Receptores α

Receptores α1 e α2 Receptores α2
pós-juncionais pré-juncionais
x bloqueio x bloqueio

Vasoconstrição Inibição da libertação de NA

(arterial e venular)

Os fármacos bloqueadores dos receptores adrenérgicos α poderão ter efeitos

diferentes consoante a sua afinidade para um ou ambos os tipos de receptores
• Prazosina, doxazosina, trimazosina, terazosina – selectividade α1
• Fentolamina, urapidil – bloqueio α1 e α2

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BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS α
• Prazosina, Doxazosina, Trimazosina, Fentolamina,
Urapidil, Indoramina

Prazosina, Doxazosina, Fentolamina, Urapidil

Trimazosina, Terazosina

Bloqueio Receptores α1 e α2
Bloqueio selectivo Receptores α1
pós-juncionais
Activação reflexa do simpático,
maior libertação neuronial de NA
activação
Menor taquicardia reflexa por
permitirem que a NA permaneça capaz Receptores adrenérgicos β
de estimular os receptores α2 pós-
juncionais, mantendo o mecanismo de
inibição da libertação simpática Cardioaceleração

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DEPRESSORES DA ACTIVIDADE ADRENÉRGICA

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BLOQUEADORES β
• Propranolol, Atenolol, Metroprolol, Nadolol, Bisoprolol,
Nebivolol, Acebutolol, Carvedilol (…)
Antagonismo competitivo das acções das catecolaminas
sobre os receptores adrenérgicos β

 Anti-hipertensores de 1ª linha e de perfil adequado para uso crónico

 Eficazes em monoterapia, promovendo um controlo aceitável da PA em cerca de
50-70% dos doentes
Característica Fármaco Efeito
Actividade Agonista Parcial pindolol, oxprenolol, Menor risco de: bradicardia em repouso,
(c/actividade simpaticomimética acebutolol, celiprolol vasoconstrição periférica, inotropia (-) e alterações
intrínseca) lipídicas
Cardiosselectividade (β1) atenolol, bisoprolol, Menor risco de: broncospasmo, vasoconstrição
metroprolol periférica e limitação da capacidade de exercício
S/ Cardiosselectividade (β1 e β2) propranolol, nadolol

Bloqueio α e β labetalol, carvedilol Vasodilatação

Cardiosselectividade e nebivolol Libertação de NO endotelial

Vasodilatação
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BLOQUEADORES β
• Propranolol, Atenolol, Metroprolol, Nadolol, Bisoprolol,
Nebivolol, Acebutolol, Carvedilol (…)

• HTA em diabéticos
CARDIOSSELECTIVIDADE

atenolol
+ acebutolol bisoprolol
metroprolol
Bloqueadores β não selectivos
- Agravamento da diabetes por redução da
secreção e acção periférica da insulina
- Ausência de taquicardia reflexa de forma
a esconder uma das manifestações mais
- pindolol
propranolol
labetalol
comuns das crises hipoglicémicas

nadolol

+ - • HTA com angina de peito

• Antecedentes EAM
ACTIVIDADE SIMPATICOMIMÉTICA • Enxaqueca
INTRÍNSECA

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BLOQUEADORES β
• Propranolol, Atenolol, Metroprolol, Nadolol, Bisoprolol,
Nebivolol, Acebutolol, Carvedilol (…)
Mecanismo de Acção
 Efeitos cardíacos
• Diminuição das necessidades do coração
- Redução da frequência cardíaca – cronotropismo (-)
- Redução da força de contracção – inotropismo (-)
- Redução da condução de impulsos – dromotropismo (-)
 Inibição da libertação de renina
• Redução da secreção de renina a nível renal dependente das catecolaminas (mediada por
receptores β1)
• Diminuição da [renina] plasmática → Redução PA
 Redução da resistência vascular periférica
 Inibição pré-sináptica da libertação de NA
 Diminuição da actividade simpática no gânglio simpático
• Diminuição da actividade das enzimas: dopamina-β-hidroxilase e tirosina-hidroxilase →
↓[NA] plasmática e ↑ Eliminação das catecolaminas →↓PA
 Restabelecimento da sensibilidade dos barorreceptores
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BLOQUEADORES β
• Propranolol, Atenolol, Metroprolol, Nadolol, Bisoprolol,
Nebivolol, Acebutolol, Carvedilol (…)
Reacções Adversas
 Insuficiência cardíaca (pouco frequente)
 Descompensação cardíaca
 Bradicardia (atenuada quando se utilizam bloqueadores com actividade agonista parcial)
 Hipotensão arterial
 Broncospasmo
 Vertigens, ataxia, depressão, alucinações
 Alterações lipídicas
- ↑ triglicéridos
- ↑ colesterol LDL
- ↓ colesterol HDL
 Impotência
 Supressão abrupta – síndrome abstinência
• Arritmias
• Tremores Χ Asma Brônquica
• Taquicardia Χ Enfisema pulmonar
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 FÁRMACOS ANTI-HIPERTENSIVOS

CLASSE FARMACOTERAPÊUTICA SUBSTÂNCIA ACTIVA

Vasodilatadores Directos Arteriais: hidralazina, diazóxido, minoxidil

Arteriais e Venosos: nitroprussiato sódio

Bloqueadores Entrada Cálcio Diidropiridinas: amlodipina, felodipina, isradipina, lacidipina,

lercanidipina, nifedipina, nimodipina, nitrendipina, nilvadipina
Não diidropiridinas: diltiazem, verapamil

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VASODILATADORES DIRECTOS

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VASODILATADORES DIRECTOS
• Hidralazina, Diazóxido, Minoxidil, Nitroprussiato Sódio

 A acção anti-hipertensora deve-se a uma acção directa sobre a musculatura lisa

vascular
• Diminuição das resistências vasculares secundária a um efeito relaxante directo do
músculo liso vascular
 São frequentemente utilizados no tratamento agudo das formas graves de
hipertensão
 Desencadeiam geralmente uma estimulação reflexa e compensatória de sistemas
vasoconstrictores (SNSimpático e SRAA), que a longo prazo pode comprometer a sua
eficácia anti-hipertensora (↑FC, ↑DC, Retenção hidrossalina)
 Associação a diuréticos e bloqueadores α ou β
 A descida da PA não se acompanha nem de reversão da hipertrofia ventricular
esquerda, nem de regressão da hipertrofia da musculatura vascular

Ana Serralheiro
VASODILATADORES DIRECTOS
Mecanismo Acção
Hidralazina
- Libertação de NO
- Estimulação directa da
guanililciclase, promovendo
o aumento de GMPc
Nitroprussiato
Sódio
- ↑ permeabilidade da
Diazóxido membrana das células
musculares lisas ao K+
(activação dos canais de K+
dependentes de uma ATPase)
- Hiperpolarização da célula
Minoxidil - ↓ influxo de Ca2+
Efeitos Adversos Considerações
Taquicardia, rubor facial,
congestão nasal, cefaleias,
Vasodilatação preferencial
retenção hidrossalina, náuseas,
de arteríolas
vómitos, diarreia, cãibras
musculares
Vasodilatação de arteríolas
Pode agravar hipoxemia em e vénulas
doentes com DPOC
Crise hipertensiva
Hiperglicémia e hipertricose
(oral), retenção hidrossalina,
taquicardia, hipotensão
Vasodilatação preferencial
de arteríolas
excessiva e rubor facial
Retenção hidrossalina Hipertensão grave c/ insuf.
acentuada (edema, renal (associação a
insuficiência cardíaca e
diuréticos e outros anti-
edema pulmonar),
hirsutismo hipertensores)
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BLOQUEADORES ENTRADA DE CA2+

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BLOQUEADORES ENTRADA DE CA2+
• Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem (…)

Mecanismo de Acção
 Inibição da entrada de cálcio nas células musculares cardíacas e lisas vasculares através:
 Canais lentos (L) de Ca2+ dependentes de voltagem
 Canais de Ca2+ activados pela estimulação de outros receptores (α adrenérgicos, AT-1)

- ↓ tónus musculatura arterial - ↓ tónus músculo cardíaco

- Vasodilatação arterial - ↓ Automaticidade
- ↓ resistências vasculares periféricas - Inotropismo (-)
- Cronotropismo (-)
Todos os BEC - Dromotropismo (-)

Verapamil e Diltiazem

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 BLOQUEADORES ENTRADA DE CA2+
• Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem (…)

Classificação
Os BEC diferem entre si:
o Estrutura molecular
o Local de acção sobre o canal lento de Ca2+
o Efeitos ao nível das diferentes funções cardiovasculares
• Derivados das diidropiridinas – Vasosselectivos com efeito nulo sobre a função cardíaca
• Derivados das fenilalcoilaminas e benzotiazepinas – Não vasosselectivos e com acção cardíaca

BEC

Derivados Derivados Derivados

diidropiridinas fenilalcoilaminas benzotiazepinas
nifedipina verapamil diltiazem
amlodipina
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 BLOQUEADORES ENTRADA DE CA2+
• Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem (…)

Acções Farmacológicas
1. Efeitos Cadiovasculares

Vasodilatação Relaxamento Efeito Cardiodepressor Directo

Artérias Circulação coronária arterial ↓despolarização das células do

Arteríolas nódulo sinoauricular
↑período refractário
↓resistência vascular ↓condução auriculoventricular
↓RVP coronária total ↓ contractilidade
↓pós-carga ↑fluxo sangue
↓PA coronário
• Inotropismo (-)
• cronotropismo (-)
• dromotropismo (-)
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 BLOQUEADORES ENTRADA DE CA2+
Acções Farmacológicas
1. Efeitos Cadiovasculares In vitro/in vivo
Apesar das acções directas dos BEC no coração serem depressoras, os efeitos
observados in vivo nem sempre reflectem essas acções

Nifedipina Vasodilatação potente

Hipotensão arterial
In vitro In vivo
Activação barorreceptores
Inotropismo (-) Inotropismo (+)
↑ contractilidade
Estimulação SNS
↑ automatismo
Porquê? ↑ condução

 NIFEDIPINA – predominam os efeitos reflexos (os efeitos cardioaceleradores compensam

os efeitos cardiodepressores)
 VERAPAMIL e DILTIAZEM – efeitos reflexos anulados pelas acções cardíacas directas
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 BLOQUEADORES ENTRADA DE CA2+
• Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem (…)

Acções Farmacológicas
2. Efeito diurético inicial (diidropiridinas) – contribui para ↓ PA
3. Inibição dos efeitos estimuladores do crescimento das células musculares lisas
vasculares desencadeadas por factores tróficos
• Interrupção da hipertrofia vascular e ventricular
• Interrupção do desenvolvimento de placa aterosclerótica

Indicações Terapêuticas
Fármacos de 1ª linha no tratamento da HTA crónica, encontrando-se
particularmente indicados em doentes:
 Insuficiência renal
 Angina de peito (efeitos coronário-dilatadores)
 Diabetes
 Dislipidémia
 Hipertensão sistólica isolada Ana Serralheiro
 BLOQUEADORES ENTRADA DE CA2+
• Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem (…)

Farmacocinética
- Boa absorção oral
- Elevada ligação às proteínas plasmáticas
- Metabolização hepática
• Verapamil – extenso efeito 1ª passagem Χ Insuficiência cardíaca (verapamil e diltiazem)

Efeitos Adversos Verapamil e diltiazem podem agravar quadros de

insuficiência cardíaca e determinar diminuição da
Em geral são bem tolerados FC e da condução auriculoventricular
 Taquicardia (diidropiridinas)
 Bradicardia (verapamil e diltiazem)
 Obstipação (verapamil)
 Cefaleias
Ausência de modificação de
 Hipotensão
parâmetros bioquímicos plasmáticos:
 Edemas periféricos Principais efeitos adversos que - Hormonas
 Tonturas ocorrem proporcionalmente à
- Glicémia
potência vasodilatadora
 Náuseas, vómitos - Níveis lipídicos
 Sedação
Ana Serralheiro
 BLOQUEADORES ENTRADA DE CA2+
• Amlodipina, Nifedipina, Verapamil, Diltiazem (…)

Interacções Farmacológicas
Χ Bloqueadores β + verapamil/diltiazem – risco de efeito sinérgico depressor da
inotropia e da condução auriculoventricular; hipotensão

Ana Serralheiro