FACULDADE DE CIÊNCIAS E TECNOLOGIA

Mestrado Integrado em Ciências Farmacêuticas

INTRODUÇÃO À FARMACOCINÉTICA

AULAS TEÓRICO PRÁTICAS

PROBLEMAS/QUESTIONÁRIOS

ANO LECTIVO 2016-2017

Módulo 1 Modelo Bolus iv 1 Compartimento

Objectivos:

1. Obter estimativas dos valores dos parâmetros do modelo aberto de 1 compartimento,

após administração por bólus i.v. : constante de eliminação (ke), semi-vida (t1/2) e
constante de tempo (1/ke), volume de distribuição (V), depuração/"clearance" total ou
plasmática (Cl), área sob a curva (AUC0-, A0-inf, A, Ao ).
2. Correlacionar as diferentes formas de obtenção de estimativas.
3. Praticar o conceito intuitivo de constante de eliminação.
4. Unidades, formas de expressão, conceito de fracção molar aplicado à expressão das
doses e das concentrações plasmáticas de fármaco.
5. Uso de programa de regressão linear em calculadora.
6. Dedução da equação para AUC0- e equação de balanço de massa.

2
Módulo 1 Modelo Bolus iv 1 Compartimento

PROBLEMA 1.1.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração por bólus i.v. (teofilina)

Em situação de crise asmática aguda, 5,6 mg/kg de aminofilina (massa molecular 420,44 D)
foram injectados por via i.v. durante 5 minutos a um doente de 65 kg. A tabela mostra as
concentrações plasmáticas (C1) de teofilina (massa molecular 180,1 D) determinadas por HPLC
em amostras colhidas aos tempos indicados (hora) contados a partir do início da administração.
O mesmo tratamento, na mesma situação, foi aplicado a um outro doente de 75 kg de peso,
tendo sido obtidas igualmente concentrações (C2) de teofilina

Tempo (t) Concentração (C1) Concentração (C2)

(h) (mg/L) (mg/L)
0.25 16.1 13.5
0,5 14.9 13,0
1 14.3 12,4
1,5 13.1 11,4
2 12.8 10,5
3 11.3 8,87
4 8.95 7,23
6 7.30 5,11
8 4.90 4,46
10 4.40 2,90
12 3.06 2,26
18 1.52 0,901

Para cada uma das séries de dados, construa um gráfico em papel semi-logarítmico de 3 ciclos
da concentração plasmática de teofilina versus tempo e, a partir dele, calcule:
a) A constante de eliminação (ke) e a semi-vida de eliminação (t1/2)
b) O volume de distribuição (V) em L e L/kg

c) A área sob a curva ( A ∞

0 ) de concentração vs. tempo pelas equações:

C0
(1) A∞
0 =
ke

(2) A∞ 18 ∞
0 = A 0 + A 18

em que A 18
0 é o somatório das áreas dos trapézios medidas pelos dados, usando o gráfico
∞ =C
como guia, e A 18 (18) / ke em que C(18) é a concentração plasmática às 18 horas (última
colheita).
d) Verifique que os cálculos anteriores correspondem a duas formas de obter estimativas da
clearance, nomeadamente:

3
Módulo 1 Modelo Bolus iv 1 Compartimento

D
Cl = = k e .V
A∞
0

sendo a 1ª resultante de uma abordagem não compartimental na medida em que é

determinada directamente a partir dos dados experimentais pelo método dos trapézios sem
necessidade de pressupostos acerca do modelo aplicável, ao contrário do que acontece na
2ª. Obtenha valores de clearance pelos dois métodos.

C Co
(mg/L)

Aresidual

t (h)

4
Módulo 1 Modelo Bolus iv 1 Compartimento

PROBLEMA 1.2.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração por bólus i.v. (naproxeno)
Num ensaio clínico de Fase I, 500 mg de naproxeno foram injectados por via i.v. ao longo de 5
minutos a um voluntário saudável de 65 kg. A tabela mostra as concentrações plasmáticas de
naproxeno determinadas por HPLC em amostras colhidas aos tempos indicados (horas)
contados a partir do início da administração.

Tempo (t) Concentração

(h) (C)
(mg/L)
0,5 43,9
1 42,2
2 41,0
3 35,0
4 34,2
6 28,5
8 23,1
10 22,8
12 17,4
24 8,38
36 3,01
48 1,05

Construa um gráfico em papel semi-logarítmico de 2 ciclos da concentração plasmática de

naproxeno versus tempo e, a partir dele, calcule:
a) A constante de eliminação (ke) e a semi-vida de eliminação (t1/2)
b) O volume de distribuição (V) em L e em L/kg

c) A área sob a curva ( A ∞

0 ) de concentração vs. tempo pelas equações:

C0
(1) A∞
0 =
ke

(2) A∞ 48 ∞
0 = A 0 + A 48

em que A 048 é o somatório das áreas dos trapézios medidas pelos dados, usando o gráfico
como guia, e A ∞
48 = C(48) / ke em que C(48) é a concentração plasmática às 48 horas (última
colheita).
d) Verifique que os cálculos anteriores correspondem a duas formas de obter estimativas
da “clearance”, nomeadamente:

5
Módulo 1 Modelo Bolus iv 1 Compartimento

D
Cl = = k e .V
A∞
0

sendo a 1ª resultante de uma abordagem não compartimental na medida em que é

determinada directamente a partir dos dados experimentais pelo método dos trapézios sem
necessidade de pressupostos acerca do modelo aplicável, ao contrário do que acontece na
2ª. Obtenha valores de “clearance” pelos dois métodos.

C Co
(mg/L)

Aresidual

t (h)
dMe
e) Sabendo que = k eM = k e V . C = Cl. C , em que:
dt
Me = quantidade de fármaco eliminado
M = quantidade de fármaco presente no compartimento central em qualquer momento t
C = concentração de fármaco no compartimento central em qualquer momento t
Ke = constante aparente de velocidade de eliminação
V = volume de distribuição

demonstre que
t
(Me ) t = k e V ∫
0 C(t) dt e que (Me )∞ = k e V . A ∞
0

em que:
M e t  quantidade cumulativa de fármaco eliminada até ao momento t
M e ∞  quantidade cumulativa total de fármaco eliminada.

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Módulo 1 Modelo Bolus iv 1 Compartimento

PROBLEMA 1.3.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração por bólus i.v.

Uma dose I.V. rápida de 10 mg/Kg de um novo antibiótico foi administrada a uma mulher de 50
Kg de peso. Recolheram-se amostras de sangue aos tempos indicados e a actividade antibiótica
no soro sanguíneo foi determinada por um método microbiológico, sendo os valores
encontrados convertidos em concentrações da mesma forma molecular em que é expressa a
dose (v. tabela).
a) Determine os valores dos parâmetros do modelo de 1 compartimento: V, ke, t½, e A ∞
0 .
b) Determine ainda o valor da clearance deste antibiótico usando Cl = k e V e Cl = D / A ∞
0 .

Apresente os métodos de cálculo, gráficos e resultados finais sob a forma de tabela/resumo com
as unidades e algarismos significativos adequados.

Tempo (t) Conc. plasm. (C)

(h) (g/mL)

0.5 10.7
1.0 9.42
2.0 7.71
3.0 6.03
4.0 5.02
5.0 3.75
6.0 3.21
7.0 2.43
8.0 2.04
10.0 1.35
12.0 0.862
24.0 0.0551

c) Usando os valores obtidos dos parâmetros, calcule as concentrações plasmáticas das 0 às 6

horas com intervalos de 1 hora. Para cada intervalo calcule a fracção eliminada por hora
(Fel = Celim/Cmed), a fracção eliminada cumulativa e a fracção residual.
d) Repita o cálculo da fracção eliminada por hora para os intervalos: 1.0; 1.2; 1.4; 1.6; 1.8 e
2.0 horas. Compare a média dos valores obtidos neste caso com a do caso anterior. Sendo
estes valores estimativas da constante da velocidade de eliminação (ke), apresente uma
explicação para a discrepância encontrada.

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Módulo 1 Modelo Bolus iv 1 Compartimento

PROBLEMA 1.4.

A tabela seguinte resume os dados plasmáticos obtidos após uma dose de 184 mg (50 mg/kg)
por bólus i.v. de ceftriaxone, uma cefalosporina semi-sintética, num recém nascido.
(Schaad UB, Hayton WL and Stoeckel K: "Single dose ceftriaxone kinetics in the newborn", Clin Pharmacol Ther, 37:
522-8, 1985).

Tempo (t) Concentração (C)

(h) (mg/L)

1 137
6 120
12 103
24 76
48 42
72 23
96 12
144 3.7

a) Apresente um gráfico semi-logarítmico das concentrações plasmáticas do ceftriaxone vs

tempo. Calcule a semi-vida do fármaco.

b) Calcule a área sob a curva do ceftriaxone neste caso.

c) Calcule a clearance total.

d) Calcule o volume de distribuição.

e) Sabendo que os valores dos parâmetros farmacocinéticos do ceftriaxone para uma população
adulta saudável são os seguintes:

V = 0,1 - 0,2 L/kg; t1/2 = 8,5 h; Cl = 20 mL/min;

que pode concluir acerca da farmacocinética do ceftriaxone em recém-nascidos ?

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Módulo 1 Modelo Bolus iv 1 Compartimento

PROBLEMA 1.5.

A uma mulher com 50 kg de peso foi administrado um antibacteriano por via i.v. numa dose
única de 6 mg/kg. Foram colhidas amostras a diversos tempos para avaliar o perfil
farmacocinético do fármaco na doente. As respectivas concentrações encontram-se na tabela
seguinte:
Tempo (h) Concentração (µg/mL)

0.25 8.21
0.50 7.87
1.0 7.23
3.0 5.15
6.0 3.09
12 1.11
18 0.40

Com base nos dados do problema, responda às seguintes questões:

1. Calcule o valor do volume de distribuição (V), a constante de velocidade de eliminação

(ke) e o tempo de semi-vida de eliminação do fármaco.
2. Este antibacteriano não é efectivo numa concentração plasmática inferior a 2 µg/mL.
Qual o tempo de duração da actividade do fármaco?
3. Qual o tempo necessário para que 99,9% do fármaco seja eliminado?
4. Se fosse administrado o dobro da dose do antibiótico, qual seria o tempo de duração da
actividade?

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Módulo 1 Modelo Bolus iv 1 Compartimento

QUESTIONÁRIO 1
BÓLUS IV 1 COMPARTIMENTO
Q1
O gráfico representa o perfil farmacocinético obtido após a administração de um fármaco por
bólus i.v. Com base nos dados da tabela associada responda às seguintes questões:
1. Os dados do problema representam uma cinética de ordem zero ou de primeira ordem?
2. Qual o valor da constante de velocidade de eliminação?
3. Qual a concentração plasmática inicial (C0)?
4. Qual a concentração plasmática estimada 6 horas após o início da administração?

Tempo Concentração
Concentração plasmática vs tempo
(h) (µg/mL) 10

1 2.00
Concentração plasmática (µg/mL)

3 1.13
1
5 0.70 0 5 10 15 20

7 0.43
10 0.20 0.1

18 0.025

0.01
Tempo (h)

Q2
A equação abaixo representa a cinética de eliminação de 1g de um novo antibiótico
administrado por bólus i.v. Com base nestes dados responda às seguintes questões:

Cp=23 mg/L.e-0.23h*t
1. A equação representa uma cinética de eliminação de primeira ordem ou de ordem zero?
2. Qual a concentração plasmática estimada 9 h após a administração da dose?
3. Qual o valor da AUC0-inf e da clearance plasmática?
4. Qual a concentração plasmática estimada ao fim de 20 minutos após a administração de
uma dose de 1,5 mg?

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Módulo 1 Modelo Bolus iv 1 Compartimento

Q3
O tempo de semi-vida de eliminação da ciprofloxacina é de aproximadamente 4 horas. Qual a
quantidade de fármaco que será eliminado em 16 horas após a administração por bólus i.v. de
uma dose de 750 mg?
a) 703 mg
b) 422 mg
c) 47 mg
d) 28 mg

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Módulo 2 Modelo Bolus iv 2 Compartimentos

Objectivos:

1. Praticar manualmente o método dos resíduos (stripping) com uso de calculadora e

regressão linear, a fim de obter estimativas dos valores dos parâmetros macroscópicos
do modelo aberto de 2 compartimentos, após administração por bólus i.v.: constante de
eliminação aparente  , semi-vida t½ e constante de tempo 1/. Cálculo dos volumes de
distribuição (V1, Varea, Vss), depuração/clearance total ou plasmática (Cl), área sob a
curva (AUC).
2. Obter estimativas dos valores das constantes microscópicas do modelo aberto de 2
compartimentos, após administração por bólus i.v.: constantes de transferência inter-
compartimentos (k12, k21), constante de velocidade de eliminação intrínseca (k10).
3. Calcular a fracção de fármaco no plasma (fpl) e o tempo para atingir o máximo de
concentrações no compartimento periférico (tmaxT).
4. Unidades, formas de expressão, conceito de fracção molar aplicado à expressão das
doses e das concentrações plasmáticas de fármaco.
5. Uso das transformadas de Laplace para obtenção das equações integradas para
concentração / tempo no modelo de 2 compartimentos (opcional).

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Módulo 2 Modelo Bolus iv 2 Compartimentos

MODELO DE 2 COMPARTIMENTOS ( BOLUS I.V.)

Equação do modelo:
C = A.e- α t + B.e- β t

Volume de distribuição (Vext, V1, Várea e Vss), área sob a curva (AUC), constantes macroscópicas (
e ) e constantes microscópicas (k12 e k21):

D
V ext = (*)
B

D
C0 = A+B V1 =
A +B

A B D
AUC = + V área =
α β β AUC

V área
ke = β ou k e = α + β - k 1 2- k 2 1
V1

β V1
k 21 = α ou k 21 = α
ke V área

k12 = α + β - k 21 - k e

V ss = [(k 21 + k12) / k 21] V1 (**)

Cl = β . V área

Vext > Varea > Vss > V1

fpl=V1/Varea

ln(α/β)
t maxT =
α-β

D
(*) Vext = resulta de se ignorar o carácter bi-compartimental destes dados.
B
(**) Vss é função das constantes de transferência k12 e k21. Depende de factores hemodinâmicos
responsáveis pela distribuição e das características fisico-químicas do fármaco que determinam a
quantidade relativa de fármaco que se localiza nos espaços intra e extra-vascular.

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 Módulo 2 Modelo Bolus iv 2 Compartimentos

PROBLEMA 2.1.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 2 compartimentos após
administração por bólus i.v.
Os valores da tabela representam duas séries (a e b) de concentrações plasmáticas de espectinomicina
obtidas em voluntários após administração por injecção intravenosa rápida (bólus) de uma dose de
cloridrato de espectinomicina equivalente a 0,5 g de espectinomicina base.
Os valores da série b são observados e, portanto, afectados de erro experimental. Os valores da série a são
calculados (e, portanto sem erro) a partir das equações e parâmetros do modelo de 2 compartimentos que
melhor se ajustam aos valores da série b por meio de um programa de regressão não linear.

Tempo (h) Concentração (g/mL)

Série a Série b
0.1667 72.21 74.7
0.3333 60.48 57.0
0.5 51.21 52.0
1.0 33.15 33.6
2.0 17.54 18.0
3.0 10.74 11.2
4.0 7.352 7.10
6.0 3.420 3.00
8.0 1.606 2.10
10.0 0.7495 0.695
12.0 0.3501 0.420

a) Para cada uma das séries de concentrações, obtenha estimativas da constante de eliminação (), semi-
vida (t½ =ln2/). Para obter estes valores, utilize os pontos terminais do gráfico semi-logarítmico de
concentrações em função do tempo que se disponham aleatoriamente em torno de uma linha recta.
b) Por extrapolação até ao tempo t=0.0 hora das linhas rectas desenhadas no gráfico semi-logarítmico,
calcule os valores residuais (i.e., as diferenças entre as concentrações plasmáticas observadas e os
valores da linha extrapolada em cada ponto do eixo das abcissas - tempos). Faça um gráfico dos valores
dos resíduos em função do tempo no mesmo papel semi-logarítmico. Desenhe a linha recta que mais se
aproxima dos pontos desenhados. Converta o declive dessa recta em hora -1. Como se chama
habitualmente este parâmetro cinético? Indique o valor deste parâmetro para cada uma das séries de
dados.
c) Apresente um resumo dos valores dos parâmetros calculados que correspondem à equação:
-α t -β t
C = Ae + Be
D D ∞ A B ) e ainda
d) Calcule o valor de V1 = , Várea = (calculando A ∞
0 pela equação A 0 = +
(A + B) β A∞
0
α β

k 21 + k 12
VSS = . V1
k 21

e) Que pode concluir do confronto dos valores dos parâmetros para as duas séries de dados ?
f) Suponha que calculava de forma aproximada a semi-vida usando os dados da série a para tempos entre
0 e 3 horas e para tempos entre 6 e 12 horas. Explique a diferença dos valores encontrados.

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 Módulo 2 Modelo Bolus iv 2 Compartimentos

g) Através de um teste apropriado, verifique, com um erro  5% a validade de decisão quanto ao número
de pontos incluídos na recta log.linear terminal que utilizou para calcular . Utilize para este cálculo o
último ponto incluído ou o primeiro ponto excluído, contado a partir do último ponto da série b.

Exemplo de resolução para a série (a) - Espectinomicina I.V.

1. Coloque todos os pontos experimentais num gráfico em papel semi-logarítmico.

2. Seleccione os pontos terminais que se dispõem em linha recta e trace-a.
3. a) Calcule  pela fórmula seguinte:
(lnC1 - lnC2 )
β=
(t2 - t1 )
em que :
t1 = 4 ; C1 = 7.352 ; ln C1 = 1.995
t2 = 8 ; C2 = 1.606 ; ln C2 = 0.4737
O valor de  será:
= ( 1.995 - 0.4737 )  (8 - 4 ) = 0.380 h-1

b) Alternativamente, utilize um programa de regressão linear de uma calculadora electrónica

para os pontos terminais fazendo:
x=t y = ln C

Os valores dados pela calculadora serão:

declive: 
Intercepção: ln B

4. Calcule o valor de B (intercepção da linha recta obtida acima com o eixo das ordenadas) quer
graficamente, quer por meio de calculadora.
Neste caso:
B = 33.3 g/mL

5. Calcule o valor de t1/2 pela equação:

t1/2 = ln2 /  = 0.693 /  = 0.693 / 0.38 = 1.83 h

6. Calcule o valor de Vext pela equação:

Vext = D / B = 0.5 g / 33.3 g mL-1 = 0.5  106 g / 33.3 g mL-1  103 mL L-1 = 15.0 L

7. Para o cálculo de , extrapole a linha recta e leia no gráfico o valor de concentração que
corresponde a cada valor de tempo. Elabore a seguinte tabela:

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 Módulo 2 Modelo Bolus iv 2 Compartimentos

Tempo C observada C extrapolada Diferença residual

(h) (g/mL) (g/mL) (R) (Obs. - ext.)
0.1667 72.21 31.3 40.91
0.3333 60.48 29.7 30.78
0.50 51.21 27.4 23.81
1.0 33.15 22.8 10.35
2.0 17.54 15.6 1.94

8. Coloque os pontos R contra t no mesmo gráfico e trace a recta mais adequada através deles.
Calcule o declive () desta recta por meio de fórmula semelhante à usada para o cálculo de ,
usando:

t1 = 1 ; R1 = 10,35 ; ln R1 =2.337
t2 = 2 ; R2 = 1.94 ; ln R2 =0.6627

 = ( 2.337 - 0.6627 )  ( 2 - 1 ) = 1.67 h-1

9. Leia a intercepção no gráfico.

A = 54.0 g/mL

10.Equação do modelo:

C = Ae-α t + Be -β t

C = 54.0 e -1.67 t + 33.3 e -0.38 t

11.Elabore uma tabela com todos os resultados obtidos. Preste particular atenção às unidades e
número de algarismos significativos.

Série A ( g/mL )  ( h-1 ) B ( g/mL )  ( h-1 ) t1/2 ( h ) Vext ( L ) ...

(a) 54.0 1.67 33.3 0.380 1.83 15.0 ...

(b) ...

12.Efectue e apresente os cálculos e resultados para a série ( b ), tendo em conta que os pontos não
se vão dispor em linha recta perfeita e que terá que escolher a melhor recta. Utilize um máximo
de 3 algarismos significativos.

16
Módulo 2 Modelo Bolus iv 2 Compartimentos

PROBLEMA 2.2.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 2 compartimentos após
administração por bólus i.v.

A tabela junta apresenta concentrações plasmáticas de um fármaco obtidas aos tempos

indicados após uma injecção intravenosa rápida (bólus i.v.) de uma dose de 0,2 g. A série (a)
refere-se a valores corrigidos por computador enquanto a série (b) se refere a valores
experimentais.

Elabore um modelo de dois compartimentos com estes dados:

a) Em primeiro lugar obtenha estimativas dos dois coeficientes A e B e das duas constantes de
velocidade aparente  e .

b) A partir destes valores calcule k10, k12, k21, V1, Varea, VSS

c) Calcule, também, a fracção no plasma no estado estacionário e o tempo para atingir o

máximo de concentração nos tecidos

Tempo Concentração ( g/L )

(h) Série (a) Série (b)
0.50 292.8 295
0.83 243.5 243
1.5 178.8 169
2.0 150.1 156
3.0 119.2 125
4.0 105.3 105
6.0 93.95 103
10 83.50 75.1
16 71.28 67.8
24 57.75 49.8
48 30.71 35.9
72 16.33 20.4
96 8.683 10.3
120 4.617 6.85

d) Demonstre a seguinte igualdade:

A B
A∞ ∞
0 =∫
0 C(t)dt = +
α β

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 Módulo 2 Modelo Bolus iv 2 Compartimentos

PROBLEMA 2.3.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 2 compartimentos após
administração por bólus i.v.

A tabela junta apresenta concentrações plasmáticas de doxiciclina obtidas aos tempos indicados
após uma injecção intravenosa rápida (bólus i.v.). de uma dose de 100 mg do fármaco. A série a)
corresponde aos valores corrigidos por computador, i.e., gerados a partir dos parâmetros
obtidos por ajustamento do modelo aos dados experimentais. Estes correspondem à série b).
a) Resolva o modelo de 2 compartimentos i.v. com estes dados e utilizando o método dos
resíduos a fim de obter em primeiro lugar estimativas dos dois coeficientes A e B e das duas
constantes de velocidade  e  (ou 2 e 1).

b) A partir destes valores determine os volumes de distribuição V1, Varea, VSS , bem como as
constantes microscópicas ke ou k10 , k12, k21 .
c) Calcule também a fracção do fármaco no plasma no estado estacionário e o tempo para atingir
o máximo de concentração nos tecidos.

Concentração (C)
Tempo (t) (mg/L)
(hora)
Série a Série b
0 8.373 ---
0.5 7.552 7.9
1 6.837 6.41
1.5 6.215 5.98
2 5.673 5.82
3 4.787 4.97
4 4.108 4.15
6 3.180 3.31
8 2.612 2.4
10 2.248 2.23
12 2.000 1.97
24 1.297 1.44
36 0.9154 0.897
48 0.6486 0.587

d) Explique as diferenças de valores para as diferentes formas de definir o volume de distribuição.

18
Módulo 2 Modelo Bolus iv 2 Compartimentos

PROBLEMA 2.4.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 2 compartimentos após
administração por bólus i.v.

Os resultados abaixo apresentados representam concentrações plasmáticas obtidas após

administração por bólus i.v. de uma dose de 100 mg de falipamil, num voluntário humano.

Tempo Concentração
(h) (g/L)
0,10 775
0,25 740
0,50 649
0,75 552
1,00 521
1,50 433
2,00 370
3,00 268
4,00 189
6,00 128
8,00 75,1
10,0 45,8
12,0 30,6

a) Use uma folha de papel semi-logaritmico e efectue os cálculos necessários para determinar os
parâmetros da equação
C = A.e -α t + B.e-β t

b) Calcule também V1 , Várea, Vss, ke e Cl. Para calcular a área sob a curva use a fórmula

A B
AUC = +
α β

c) Determine o tempo (tmax) necessário para que o falipamil atinga o máximo de concentração
no compartimento dos tecidos.

d) Indique a semi-vida dominante do fármaco e o tempo necessário para que 97% da dose
administrada seja eliminada.

19
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento

Objectivos:

1. Consolidação do método manual de resolução de modelos através do método dos

resíduos ou "stripping".
2. Obtenção de estimativas dos parâmetros do modelo de 1 compartimento com
administração extravascular, com processo de entrada no compartimento central de 1ª
ordem: constantes de velocidade de eliminação (ke) e de absorção (ka).
3. Tempo de latência (cálculo e verificação da sua significância estatística); volume de
distribuição e clearance aparentes (Vap e Clap).
4. Cálculo do tempo e concentração no máximo (tmax e Cmax).
5. Dedução da equação simplificada de Cmax.

20
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento

Modelo de 1 compartimento (administração p.o.)

1. Equação do modelo:

SFD
C= × k a × (e -k e (t-t 0 ) - e -k a (t-t 0 ))
V ka- ke

2. Cálculo do tempo de latência:

ln C a0 - ln C e
0
t0 =
ka-ke

ln I = ln Ca0 - k a t = ln Ce0 - k e t 0

SFD ka
I= ×
V ka-ke

3. Cálculo da concentração máxima (Cmax) e do tempo para a atingir (tmax):

lnk a - lnk e
tmax = + t0
ka-ke

SFD ka
Cmax = × × (e -k e (tmax-t 0) - e -k a (tmax-t 0) )
V ka- ke

21
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento

Significância do tempo de latência (t0)

ln C 0a - ln C 0e
t0 = (1)
ka-ke

ln C 0a - ln C 0e = t 0 (k a - k e) (2)

ln C 0e = ln C 0a - t 0 (k a - k e) (3)

Considerando que

ln R = ln C a0 - k a . t
donde
ln C 0
a = lnR + k a. t (4)

por substituição de (4) em (3)

ln C 0e = ln R + k a . t - t 0 (k a - k e) (5)

e dividindo por (ka-ke) obtem-se uma equação do tipo y = a + bx

0 - lnR
ln C e ka
= - t0 + .t
ka- ke ka ke

ln C e0 - ln R ka
ka-ke ka -ke

IC95% -t0
t

22
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento

PROBLEMA 3.1.

Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após

administração oral (p.o.)

As seguintes concentrações plasmáticas foram observadas após administração p.o. de uma dose
D = 1.0 g de um fármaco. Elabore um modelo de 1 compartimento com absorção de 1ª ordem,
obedecendo à equação:

S FD ka
C= ( )(e -k e(t -t 0 ) - e -k a(t -t 0 ))
V ka-ke

FD
Calcule os parâmetros ; V/F ; ka; ke e t0.
V

Tempo (t) Conc. plasm. (C) Ĉ e R ln C e0 - ln R

(h) (mg/L) (mg/L) (mg/L) ka-ke
0.0 0.0 108.7 (108.7) (0.0)
1.25 7.05 95.98 88.9 0.634
1.75 18.7 91.33 72.6 1.29
2.50 31.2 84.76 53.6 2.23
3.50 41.1 76.73 35.6 3.52
5.00 46.8 66.10 19.3 5.45
7.00 45.8 54.17 8.37 8.09
9.00 40.9 44.40 3.50 10.8
13.0 29.3 (29.82) (0.524)
16.0 22.1
20.0 14.9
25.0 9.03

23
 Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento

RESOLUÇÃO

1. Cálculo da constante de eliminação (ke).

Traçar o gráfico semi-logarítmico de C vs t.

Utilizando os três últimos pontos, calcular por regressão linear os parâmetros da equação:

lnCe = lnC0e - k e . t

ln C 0e = 4.69; C 0e = 108.7 mg/L; ke = 0.0995 h-1

2. Cálculo da recta residual

Para cada valor de tempo, calcular valores extrapolados de concentração a partir da equação:

Ĉ e = 108.7. e -0.0995.t

Este valores estão indicados na 3ª coluna.

Em seguida, para cada tempo, subtrair as concentrações observadas aos valores de
concentrações estimadas para obter R = Ĉ e - C .

ln C 0e - lnR
Calcular também .
ka-ke

ln C 0e - lnR
Os valores de Ĉ e , R  e são dispostos como indicado, ao lado dos valores de
ka-ke
concentração de R vs t. Calcular os parâmetros da equação:

lnR = lnCa = lnCa0 - k a .t

ln C a0 = 5.02; C a0 = 151.5 mg/L; ka = 0.416 h-1, r2= 0.999824

Verificar que, para t = 13.0 h:

Ĉa 0.679
= × 100 = 2.32%
C obs 29.3

ou seja, o erro cometido ao considerar apenas os três últimos pontos como representativos da
eliminação é inferior a 2,32% pelo que se pode considerar legítima a aproximação de que
C 0a . e -k a t ≈0 para tempo superior a 13h.

24
 Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento

Devido ao erro cometido na subtracção de dois valores muito próximos, o valor de R

correspondente a t=13.0 h não foi utilizado na segunda regressão.

3. Cálculo do tempo de latência t0

ln C 0e - lnR
Efectuar a regressão linear de vs t e retirar o valor do erro padrão da intersecção,
ka-ke
sa (*)

ln C 0e - lnR
resultados da regressão linear de vs t: a = -1.0516 ; b = 1.3138; sa = 0.04032
ka-ke

Utilizando a tabela de valores de “t” de Student procurar o valor de “t” para  = 0.05 e 5 graus
de liberdade, construir o intervalo de confiança:

I.C. = a ± t 0.95 × s a
N-2

Se o intervalo de confiança incluir a origem dos eixos, conclui-se que t0 não é significativamente
diferente de zero. Se isso não acontecer, então t0 ≠ 0. No caso presente
-0.9480

IC=a ± t0.95 x sa = -1.0516 ± 2.571 x 0.04032 = -1.0516 ± 0.10366

-1.1553

verifica-se que o valor da intercepção ( a =  t0 ) é significativamente diferente de zero, pelo que

t0 também o é, devendo ser considerado nos restantes cálculos a efectuar.

Alternativamente, calcular t0 usando a equação:

ln C0a - ln C0e 5.02 - 4.69

t0 = = = 1.05 h
ka - ke 0.416 - 0.0995

() Se usar o programa Excel, este valor, assim como o IC95%, obtêm-se directamente no “output” da regressão linear.
Se pretender fazer o cálculo apenas com uma máquina calculadora, poderá ter que usar as equações que se seguem
para chegar ao valor de sa.

s2x   x i2 
 xi 2 ; s2y   y i2 
 y i 2 ; s xy   xi y i 
 xi  y i
n n n

( s xy ) 2
s 2y 
2
s 2x x
sr  s a  sr 
n2 2
n x 2   x 

25
 Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento

4. Cálculo do volume de distribuição

SFD ka
Calcular I = . usando uma das equações:
V ka -ke

I = C 0e . e -k e .t 0 = C 0a . e -k a .t 0 = 108.7. e -0.0995×1.05 = 97.9 mg / L

Calcular:

SFD I 97.9 mg / L
= = = 74.5 mg / L
V ka 0.416 h -1
ka -ke 0.416 h -1 - 0.0995h -1

Calcular:

V D 1000mg
= = = 13.4 L
F FD 74.5 mg / L
V

5. Resumo dos resultados

SFD ka SFD/V
ke (h-1) ka (h-1) I= . (mg/L) V/F (L) t0 (h)
V ka -ke (mg/L)

0.0995 0.416 97.9 74.5 13.4 1.05

26
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento

PROBLEMA 3.2.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração oral (p.o.)

Os valores de concentrações plasmáticas de amoxicilina abaixo representados foram obtidos por

HPLC em amostras recolhidas aos tempos indicados, contados a partir do momento de
administração de 1000 mg do fármaco a um voluntário adulto de 70 Kg de peso.

a) Determine todos os parâmetros da equação representativa do modelo aberto de um

compartimento com absorção oral, nomeadamente ke, ka, V/F, e t0.

b) Sabendo que o tempo para atingir o máximo (pico) de concentração plasmática é dado pela
seguinte equação, válida quando t0 = 0

ln k a - ln k e
t max =
ka-ke
calcule tmax e Cmax.

a) Quanto tempo levaria para que 99.9% deste fármaco fosse eliminado ?

Tempo Concentração plasmática

t (h) C (mg/L)
0.00 0.00
0.167 15.2
0.25 18.1
0.333 25.2
0.50 28.3
0.75 31.5
1.00 30.2
1.50 26.3
2.00 22.1
3.00 13.5
4.00 6.41
5.00 4.25
6.00 2.51
9.00 0.381
12.0 0.0853

N.B. Apresente todos os gráficos, cálculos e resultados finais expressos nas unidades adequadas e sob a
forma de tabela; procure apresentar um número correcto de algarismos significativos no resultado.

27
 Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento

PROBLEMA 3.3.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração oral (p.o.)

Os valores de concentrações plasmáticas de teofilina abaixo representados foram obtidos por

HPLC em amostras recolhidas aos tempos indicados, contados a partir do momento de
administração de duas cápsulas de 400 mg de teofilina anidra para absorção prolongada a um
voluntário adulto de 70 Kg de peso.

a) Determine todos os parâmetros da equação representativa do modelo aberto de um

compartimento com absorção oral, nomeadamente ke , ka , V/F e t0.

b) Sabendo que o tempo para atingir o máximo (pico) de concentração plasmática é dado pela
seguinte equação, válida quando t0=0

lnk a - lnk e
t max =
ka - ke
calcule tmax e Cmax.

c) Quanto tempo seria necessário para que 99 % deste fármaco fosse eliminado?

Tempo Concentração plasmática

t (h) C (mg/L)
0.00 0.00
2.00 2.04
4.00 11.1
6.00 13.1
8.00 14.4
12.0 12.5
18.0 9.00
24.0 5.53
30.0 3.73
36.0 2.50
48.0 1.00

N.B. Apresente todos os gráficos, cálculos e resultados finais expressos nas unidades adequadas e sob a
forma de tabela; procure apresentar um número correcto de algarismos significativos no resultado.

28
Módulo 4 Modelo Perfusão iv 1 Compartimento

Objectivos:

1. Noção e formas de expressão de uma administração por perfusão i.v. contínua ou

interrompida (duração limitada).
2. Noção de estado estacionário: equação, parâmetros e tempo necessário para o atingir.
3. Obtenção de estimativas dos parâmetros do modelo em perfusão de duração limitada:
formas de cálculo do volume de distribuição.
4. Perfusão de carga e de manutenção: utilidade e forma de cálculo.

29
Módulo 4 Modelo Perfusão iv 1 Compartimento

Equações do modelo: Das equações do modelo podem deduzir-se as

equações:
k0 C Tk e
C=
k0
keV
(
1 - e -k e t ) 0< t <T =
V 1 - e -k e T

D k T
= C0 = 0
V V
CT =
k0
keV
(
1 - e -k e T ) t=T em que C0 = concentração inicial que se obteria se
a mesma dose tivesse sido administrada por bólus
iv.

C = C T .e -k e (t-T) t>T
V=
k0
C Tk e
(
1 - e -k e T )
V=
k0
C extk e
(
e +k e T - 1 )
k0 k0
C∞= = t=
k e V Cl
Cl p = ke . V

k0
C∞=
D keV
k 0 = taxa ou velocidade de perfusão =
T

C ext =
k0
V. k e
(
e +k e T - 1 )

Atenção: Cext  C0  CT

30
Módulo 4 Modelo Perfusão iv 1 Compartimento

PROBLEMA 4.1.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração por perfusão i.v.

Durante e após perfusão i.v. curta (com duração de 30 min) de uma solução injectável
contendo 100 mg de tobramicina administrada a um insuficiente renal com 75 kg de peso,
recolheram-se amostras de sangue para determinação das concentrações séricas de
tobramicina. Os resultados encontrados foram os seguintes:

Tempo Concentração plasmática

(h) (mg/L)
0.25 3.54
0.50 7.10
1.0 6.71
2.0 6.10
4.0 5.03
6.0 4.15
8.0 3.30
10 2.85
12 2.17

1. Calcule os parâmetros farmacocinéticos correspondentes ao modelo de 1 compartimento,

nomeadamente, ke , V , Cl e t½ .

2. Que concentração se obteria se a perfusão se prolongasse indefinidamente?

3. Qual a velocidade de administração, em mL/min, que recomendaria neste doente a fim de

obter uma concentração no estado estacionário de 5 g/mL, por perfusão i.v. contínua
utilizando uma solução injectável obtida por adição do conteúdo de uma ampola de
tobramicina (50 mg/ 2mL) a 1000 mL de soro fisiológico?

4. No caso anterior, ao fim de 10 h qual a fracção da concentração no estado estacionário que

teria sido atingida?

5. Que dose de carga, a ser administrada por perfusão i.v. durante 0,5h, recomendaria para
que a concentração de 5 g/mL fosse atingida no final dessa perfusão, com o objectivo de
manter a concentração a esse nível com a taxa de perfusão obtida em 3. ?

Apresente todos os cálculos, gráficos e resultados intermédios. Disponha os resultados

finais num quadro resumo.

31
Módulo 4 Modelo Perfusão iv 1 Compartimento

PROBLEMA 4.2.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração por perfusão i.v.

As concentrações plasmáticas seguintes foram observadas durante e após o final de uma

perfusão i.v. com a duração de 7 horas.

1. Elabore um modelo de um compartimento e calcule os parâmetros correspondentes (ke,

k0/V e D/V).

2. Qual a concentração obtida no estado estacionário?

3. Qual a concentração obtida ao fim de 9,5 h ?

4. Qual a velocidade de perfusão (k0/V) recomendada para atingir C ao fim de 2,5 h ? E ao

fim de 1 h ?

5. Se o k0 usado para obter os dados iniciais fosse de 25 mg.h-1, qual o valor de V ?

6. Que dose de carga a ser administrada por perfusão i.v. durante 0,5 h recomendaria para
que a concentração atingida ao fim desse tempo fosse de 5 mg/L (use o valor de V
calculado em 5.) e que novo k0 recomendaria para manter a concentração a esse nível?

Tempo Concentração plasmática

(h) (mg/L)

0.0 0.0
0.50 0.880
1.5 3.20
3.0 7.45
5.0 10.5
7.0 12.0
9.0 6.90
11 4.50
13 2.50
16 1.50

32
Módulo 4 Modelo Perfusão iv 1 Compartimento

PROBLEMA 4.3.

1) O AG é um doente com 56 anos de idade e 60 kg de peso, possuindo um historial de

alcoolismo e cirrose hepática. Foi-lhe prescrito lidocaína i.v. para tratamento das
arritmias ventriculares. Se a lidocaína for administrada a uma taxa constante de 1
mg/min, qual a concentração plasmática estimada ao fim de 2 horas após início da
perfusão (t1/2=2 h, V=2.3 L/kg em doentes cirróticos e V=1.3 L/kg em doentes não
cirróticos):

a) 2.4 µg/mL
b) 1.3 µg/mL
c) 0.628 µg/mL
d) 3.27 µg/mL

2) O doente em questão não respondeu adequadamente com a concentração em estado

estacionário (Css) obtida com o regime prescrito. Em amostra de plasma colhida para o
efeito foi quantificada uma concentração de 2.4 µg/mL. Calcule a nova taxa de infusão
que origine uma Css de 4 µg/mL.

a) 3.18 mg/min
b) 4.0 mg/min
c) 0.6 mg/min
d) 1.67 mg/min

3) Qual a clearance da lidocaína no doente em questão:

a) 600 mL/min
b) 1440 mL/min
c) 360 mL/min
d) 796 mL/min

33
Módulo 4 Modelo Perfusão iv 1 Compartimento

PROBLEMA 4.4.

Um fármaco anti-convulsivante foi administrado em ocasiões diferentes em bólus i.v. e em

perfusão i.v. a um indivíduo de 70 kg. As respectivas concentrações plasmáticas, apresentadas
na tabela e representadas no gráfico, indicam que é aplicável o modelo de 1 compartimento.

Tempo Concentração plasmática

(h) (g/mL)
Bólus i.v. Perfusão i.v.
12
1 mg/kg 0,2 (mg/kg)/h
10 0 10,0 0

8
2 6,7 3,3
C (ug/mL)

4 4,5 5,5
6
6 3,0 7,0
4
8 2,0 8,0
2 10 1,35 8,6
12 9,1
0
0 10 20 30 18 9,7
t (h)
24 9,9

1. Calcule a clearance do fármaco.

2. Calcule a concentração plasmática no estado estacionário (C).
3. Qual o tempo necessário para atingir 95% do estado estacionário no caso da
administração por perfusão?
4. Sabendo que a duração da perfusão foi de 24 horas, qual a concentração plasmática do
fármaco 4 horas após o final da perfusão?
5. Calcule a velocidade de perfusão a usar para conseguir uma concentração em estado
estacionário de 10g/mL.
6. Qual a concentração plasmática 5 h após a administração do bólus de 1 mg/kg seguido
imediatamente de perfusão a 0,2 (mg/kg)/h?

34
Módulo 5 Biodisponibilidade / Bioequivalência

Objectivos:

1. Definir biodisponibilidade.
2. Enumerar os factores que influenciam o valor da biodisponibilidade.
3. Enumerar os parâmetros farmacocinéticos usados para avaliar a biodisponibilidade.
4. Distinguir e obter estimativas da biodisponibilidade relativa (F) e biodisponibilidade
absoluta (F*) de um fármaco.
5. Métodos usados para avaliar a biodisponibilidade de um fármaco.

35
Módulo 5 Biodisponibilidade / Bioequivalência

PROBLEMA 5.1.
Determinação da biodisponibilidade absoluta ou farmacológica (F*) e da biodisponibilidade
relativa ou farmacêutica (F)

As médias das concentrações plasmáticas obtidas após administração de um antibiótico a 12

voluntários (peso médio=70 kg) num ensaio cruzado completo realizado em 4 fases, foram as
seguintes:

Concentrações plasmáticas (g/ml)

Tempo
solução i.v. solução oral comprimido cápsula
(h)
(2mg/Kg) (10mg/Kg) (10mg/Kg) (10mg/Kg)
0.5 5.94 23.4 13.2 18.7
1.0 5.30 26.6 18.0 21.3
1.5 4.72 25.2 19.0 20.1
2.0 4.21 22.8 18.3 18.2
3.0 3.34 18.2 15.4 14.6
4.0 2.66 14.5 12.5 11.6
6.0 1.68 9.14 7.92 7.31
8.0 1.06 5.77 5.00 4.61
10.0 0.67 3.64 3.16 2.91
12.0 0.42 2.30 1.99 1.83

AUC 12
0 (g/ml.h) 27.4 134.0 107.0 116.0

a) Qual dos quatro produtos deveria ser escolhido como formulação de referência no caso de
um estudo de biodisponibilidade relativa?

b) Qual o valor da biodisponibilidade absoluta (F*) do fármaco quando se encontra em

solução oral?

c) Qual o valor da biodisponibilidade relativa (F) do fármaco quando se encontra na forma de

comprimido, quando comparado com a formulação de referência?

d) Verifique se foi cumprido o requisito de que a área residual deve ser inferior a 10% da área

total ( AUC 
t  0,10 x AUC 0 ). Como determinaria o tempo mínimo de amostragem para
que esta condição fosse satisfeita?

36
Módulo 5 Biodisponibilidade / Bioequivalência

PROBLEMA 5.2.
Determinação da biodisponibilidade absoluta ou farmacológica (F*) e da biodisponibilidade
relativa ou farmacêutica (F)

Os valores de AUC o obtidos pelos diferentes voluntários relativamente a um fármaco em

estudo (tratamento A e B), foram os seguintes:

AUC∞
0 (μg / mL).h
Voluntário
Tratamento A Tratamento B
#
(Teste) (Referência)
1 200 202
2 212 194
3 146 154
4 161 147
5 188 187
6 223 128
7 159 202
8 143 172
9 95.4 105
10 78 91.3

Calcule:
 valor médio
 desvio padrão
 desvio padrão relativo

da biodisponibilidade relativa (F) das duas formulações em estudo

37
Módulo 6 Administrações múltiplas e regimes posológicos

Objectivos:

1. Construir um regime posológico com base nos parâmetros farmacocinéticos e janela

terapêutica de um fármaco.
2. Avaliar o regime posológico de um fármaco do ponto de vista farmacocinético.
3. Entender o conceito de acumulação de fármaco após a administração de doses
sucessivas e prever a velocidade e extensão de sua acumulação para um dado regime
de dose e intervalo de administração fixos.
4. Calcular parâmetros farmacocinéticos a partir de dados de concentração plasmática
do fármaco obtidos após administração de um regime de dose múltipla.
5. Com base nos parâmetros farmacocinéticos de um fármaco, prever as suas
concentrações plasmáticas após a administração de doses múltiplas.

38
Módulo 6 Administrações múltiplas e regimes posológicos

Administração múltipla (regimes posológicos)

  
ln  Cmax  
D Mmax 
V 
SF

C max  C min  τ max  
Cmin 
ke

DM
Taxa de administração = max (mg / h)
τ max

 = intervalo de administração
( 4h; 6h; 8h; 12h ou 24h)

Concentração plasmática decorrido o tempo t após a administração n, numa administração

múltipla da dose D ao intervalo 

SFD  1  e  nke   ket

C nt    . e
V  1  e ke 

 1  e  nke 
onde t é o tempo desde a última dose e   k e
 é a função de acumulação.
 1 e 

No estado estacionário:

  SFD  1 
  1 
Cmax onde  k  
é o factor de acumulação
V  k τ 
1 e e 
 1 e e 

SFD  e  k eτ
 
.e k eτ
   
Cmin  Cmax ou C min 
V   k eτ


 1 e 

 SFD
C med 
Vk eτ

1  SFD 
ke  ln  1  
τ  VC 
 min



C
Flut  max  e k eτ  2ε em que ε 
τ

Cmin t1
2

39
Módulo 6 Administrações múltiplas e regimes posológicos

PROBLEMA 6.1.
Estabelecimento de um regime posológico com base nos parâmetros farmacocinéticos e
janela terapêutica de um fármaco
O ácido valpróico (AV) é um fármaco antiepilético administrado no tratamento de epilepsias
generalizadas ou parciais. Como não está estabelecida uma boa correlação entre a dose diária,
concentração plasmática e efeito terapêutico, a posologia óptima é determinada essencialmente em
função da resposta clínica obtida. A determinação do níveis plasmáticos pode ser um complemento da
vigilância clínica se o controlo das crises não for satisfatório, ou quando houver efeitos adversos
eventualmente devidos a diferenças na resposta farmacocinética.
A J.P. é uma adolescente de 12 anos, 45 kg de peso, em tratamento com ácido valpróico há 2
anos, por forma a controlar a sua epilepsia. Após alguns ajustamentos posológicos iniciais, o
regime prescrito passou a ser de 500 mg de valproato de sódio de 12 em 12 horas, verificando-
se a ausência de crises, bem como de efeitos secundários. O valor da concentração mínima no
estado estacionário foi de 60 µg/mL. (Nota: devido ao ritmo circadiano, é aconselhável um
mínimo de 2 tomas diárias).
Tal como um grande número de adolescentes da sua idade, a J.P. foi influenciada pelo
estereotipo de “super model” e decidiu fazer uma dieta cujo resultado foi uma diminuição
drástica do seu peso (de 45 Kg para 24 Kg) em 4 meses e o consequente internamento
hospitalar. Na mesma altura surgiram manifestações de ataxia, sedação, letargia e cansaço,
descritas como reações adversas associadas a elevadas concentrações deste fármaco.
As primeiras análises bioquímicas realizadas no hospital indicaram uma função renal e função
hepática normais (sem alteração na síntese de proteínas).

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DO ÁCIDO VALPRÓICO:

 Margem terapêutica: 50 - 150 mg/L
 Volume de distribuição aparente: V = 0.311 L/Kg
 Semi-vida : t½ = 6 - 20 h
 Via de eliminação: quase exclusivamente hepática ( 97%)
 % de ligação às proteínas plasmáticas: 90 a 95%
 Foral  100% (quando administrado na forma de sal sódico)

CARACTERÍSTICAS DO VALPROATO DE SÓDIO:

H3C  (CH2)2
CH  COONa
H3C  (CH2)2

 Peso molecular: 166,2

 Dosagens disponíveis no mercado: 200, 300 e 500 mg

a) Concorda com o regime terapêutico prescrito para a J.P. antes de ser internada ? Justifique.
b) Proponha um novo regime posológico, tendo em conta a diminuição de peso corporal da
doente.
c) Nas segundas análises bioquímicas verificou-se que a função hepática estava alterada, com
a consequente alteração da eliminação. A clearance hepática do fármaco foi avaliada em
0,2 L/h. Nesta situação, o novo regime ainda é adequado? Se for caso disso, proponha uma
nova alternativa e avalie a sua segurança através da previsão dos níveis plasmáticos em
estado estacionário.

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Módulo 6 Administrações múltiplas e regimes posológicos

PROBLEMA 6.2.
Estabelecimento de um regime posológico com base nos parâmetros farmacocinéticos e
janela terapêutica de um fármaco

A gentamicina, antibiótico bactericida do grupo dos aminoglicosidos, é usada no tratamento de

infecções graves por gram negativos. É administrada por via parentérica devido à sua má
absorção a partir do tracto gastro-intestinal.
Devido às suas ototoxicidade e nefrotoxicidade possui uma margem terapêutica estreita, o que
torna o seu manuseamento terapêutico difícil, exigindo esquemas posológicos estabelecidos
individualmente para cada doente, sobretudo se se trata de um insuficiente renal. Neste último
caso, torna-se necessário medir concentrações séricas a fim de se ajuizar da adequação da
terapêutica.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS DA GENTAMICINA:

 Concentração sérica terapêutica mínima: 2 mg/L

 Concentração sérica tóxica mínima: 8-10 mg/L
 Volume de distribuição aparente: V = 0.25 L/Kg
-1
 Constante de eliminação aparente: ke = 0.30 h (0.15 - 0.40)
 Via de eliminação: quase exclusivamente renal (98%)
 Via de administração: parentérica (i.v. ou i.m.)
 Dosagens no mercado: 80 mg/mL; 40 mg/mL; 20mg/0.5 mL; 10 mg/mL

1. Estabeleça um esquema posólogico (dose de manutenção (D M), dose de carga(DL) e

intervalo de administração () para:

a) indivíduo de 70 Kg com função renal normal

b) indivíduo de 50 Kg insuficiente renal com Clcr = 20 mL/min. Use a seguinte
equação:

ke% = 2 + 0,28 Clcr (mL/min)

2. Supondo que a via de administração é a endovenosa (perfusão rápida), faça uma previsão
dos níveis plasmáticos em "steady-state" mínimo ( C min ) máximo ( Cma x ) e médio ( C med )
nos casos a) e b) de 1.

3. Se para o indivíduo a) o valor de C min no soro fosse de 5,2 g/mL, qual seria a semi-vida
(t½) da gentamicina neste indivíduo?

41
 Módulo 6 Administrações múltiplas e regimes posológicos

PROBLEMA 6.3.
Estabelecimento de um regime posológico com base nos parâmetros farmacocinéticos e
janela terapêutica de um fármaco

A digoxina é um agente inotrópico usado na insuficiência cardíaca e fibrilhação auricular. Por

possuir uma estreita margem terapêutica, está em muitos casos indicada uma individualização
e monitorização terapêutica.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS E OUTRAS:

 Limite da "janela terapêutica": 0,9 - 2,0 ng/mL (1 ng = 10-9 g)

 Volume de distribuição aparente: V = 7,3 L/Kg
 Constante de eliminação aparente:  = 0,0170 h-1
 Modelo farmacocinético aplicável: 2 compartimentos
 Fracção não biotransformada: fe = 0,710 ( 71% )
 Fracção biodisponível em administração oral: F= 0,62 (62%)
 Dependência da eliminação com a "clearance" da creatinina: % = 0,8+0,009 Clcr (mL/min)

 Dosagens existentes no mercado: 0,125 ; 0,25 e 0,50 mg por comprimido

1. Estabeleça um esquema posológico consistindo numa dose de manutenção (DM) e uma

dose de carga ou impregnação (DL) para os dois casos seguintes. Fixe o intervalo de
administração (  ) em 24 horas.

a) Indivíduo do sexo masculino, 70 Kg de peso e função renal normal.

b) Indivíduo do sexo feminino, 50 Kg de peso e insuficiência renal: Clcr=50 mL/min.

2. Supondo que o processo de absorção é comparativamente rápido e que, em regime de

administração crónica, a digoxina se comporta como um fármaco injectado por via i.v. e
distribuindo-se por um único compartimento, faça uma estimativa dos níveis plasmáticos
em "steady-state" ( C min , Cma x e C med ) para os casos a) e b).

3. Se, para o indivíduo referido em a) o valor de C min , determinado por R.I.A numa amostra de
plasma colhida imediatamente antes de uma nova administração fosse de 3,10 µg/L, qual
seria a semi-vida aparente (t½ ) da digoxina neste indivíduo?

4. Porque se torna indispensável o uso de uma dose de impregnação (denominada

digitalização) no caso da digoxina?

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 Módulo 6 Administrações múltiplas e regimes posológicos

PROBLEMA 6.4.
Estabelecimento de um regime posológico com base nos parâmetros farmacocinéticos e
janela terapêutica de um fármaco

O fenobarbital é um barbiturato de semi-vida longa utilizado no tratamento da epilepsia,

habitualmente sob a forma de fenobarbital sódico (Mr=254,22 D) p.o.

CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS:

 margem terapêutica: 10 a 30 mg/L

 concentração média de fenobarbital desejada no estado estacionário: 20 mg/L
 volume de distribuição: 0,7 L/kg
 clearance plasmática: 4 mL/(h.kg) ou 0,096 L/(dia.kg)
 semi-vida plasmática: 5 dia
 fracção não metabolizada recuperada na urina fe = 0,20
 biodisponibilidade oral: superior a 95% (F> 0,95)
 disponível no mercado em comprimidos de 15, 100 e 200 mg.

O doente A.G. de 80 kg de peso e 48 anos de idade fez convulsões do tipo grande mal alguns
meses após um acidente de automóvel em que sofreu lesões craneanas. Foi-lhe prescrito
fenobarbital sódico p.o.

1. Qual a dose de manutenção e o intervalo de administração?

2. Determine a dose de carga adequada e diga como recomendaria a sua administração.

3. Se não lhe fosse administrada uma dose de carga, quanto tempo levaria a atingir a
concentração terapêutica mínima de 10 mg/L ? E a concentração desejada no estado
estacionário de 20 mg/L (na prática 90 a 95% deste valor) ?

4. Qual a flutuação esperada ? Em que medida o valor encontrado contribui para a simplificação
dos cálculos?

5. Três meses após o início da terapêutica o doente sofreu uma crise de convulsões. Como o
fenobarbital é um conhecido indutor enzimático, determinou-se a concentração plasmática
antes da dose. O valor encontrado foi de Cmin, = 8,0 mg/L. Qual o novo valor da clearance ?
Que novo regime preconizaria ? Quais os valores de Cmin, Cmed, e Cmax, que obteria com o
novo regime ?

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Módulo 7 Questionários

QUESTIONÁRIOS

 ABSORÇÃO
 BIODISPONIBILIDADE/BIOEQUIVALÊNCIA (BD/BE)
 DISTRIBUIÇÃO
 ELIMINAÇÃO
 ADMINISTRAÇÃO MÚLTIPLA DE UM FÁRMACO
 REVISÕES

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Módulo 7 Questionários

Questionário - ABSORÇÃO

1. Comente a veracidade das seguintes afirmações:

Quando a absorção é um processo cinético de 1ª ordem, a sua velocidade:
a) aumenta com o diâmetro das partículas.
b) é independente da irrigação se a membrana não oferecer resistência à passagem do fármaco.
c) é determinada a partir da fase terminal da curva de concentração de fármaco no plasma vs tempo.
d) é o único parâmetro que determina o valor da área sob a curva.
e) é independente da interacção do fármaco com os alimentos.
f) pode ser dependente da velocidade de dissolução do fármaco.
g) varia na razão directa da quantidade de fármaco disponível no local de absorção.
h) é independente da forma farmacêutica.
i) é independente da clearance.
j) pode ser afectada pelo tempo de esvaziamento gástrico.

2. Assinale a afirmação correcta:

a) O processo de difusão passiva através da membrana termina quando a concentração nos dois lados da
membrana é igual.
b) Quando a distribuição de um fármaco é limitada pela velocidade de irrigação no local de absorção, a
razão de concentrações da espécie difusível nos dois lados da membrana do capilar é praticamente igual
a 1.
c) A absorção de fármacos por difusão facilitada é acompanhada de gasto de energia.
d) Quando a espessura da membrana duplica, a permeabilidade varia na mesma proporção.

3. A um doente diagnosticado com diabetes tipo 2 foi-lhe administrada uma dose oral de 0.1 mg de
cloropropamida (ácido fraco; pKa= 5.0).
a) Em cada instante, qual a fracção de fármaco no intestino (pH=6.0) que pode ser absorvida?
b) Em função do valor obtido, pode prever qual a fracção da dose que é absorvida no intestino?

4. Considere as seguintes afirmações e assinale a(s) que considera certa(s):

a) O mecanismo de absorção de um fármaco por difusão facilitada é independente do gradiente de
concentrações existente nos dois lados da membrana do epitélio intestinal
b) O efeito de retorno mediado pela glicoproteina-P traduz-se em geral numa diminuição da
biodisponibilidade oral de um fármaco
c) no caso de um fármaco básico (pKa= 3,5), um aumento do pH intestinal de 5.8 para 6.5 reflecte-se num
aumento significativo da fracção absorvida
d) quando a permeabilidade de uma membrana envolvida num processo de absorção é baixa esta segue
sempre uma cinética de ordem zero

5. Explique a razão pela qual, no caso de um fármaco solúvel, a velocidade de absorção tende a ser maior
que a sua velocidade de eliminação.

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Módulo 7 Questionários

6. Atendendo aos dados referidos na tabela, escolha o(s) fármaco(s) que melhor se adapta(m) às seguintes
afirmações:

Fármaco A Fármaco B Fármaco C Fármaco D

Peso Molecular 327 273 315 378
Composto de amónio
pKa 8,4 (ácido) 7,8 (amina) Neutro
quaternário
Polaridade da forma não ionizada Apolar Apolar Polar 
Solubilidade da forma não ionizada 1,3 150  

a) A absorção gastro-intestinal duma solução do fármaco _______ é a mais sensível às variações do pH

intestinal.
b) O(s) fármaco(s) _________ parece(m) ser o(s) que apresenta(m) maior limitação da difusão através do
epitélio intestinal.
c) Um esvaziamento gástrico demorado retarda a absorção do(s) fármaco(s) _________ quando estes são
administrados na forma de soluções orais (admita que se trata de uma difusão passiva e que o fármaco
é estável no tracto gastro-intestinal).
d) O caudal sanguíneo muscular parece ser o maior determinante da absorção do(s) fármaco(s) ________
quando este(s) são administrado(s) na forma de soluções aquosas de pH 7,4 por via intramuscular.
e) A absorção gastrointestinal de comprimidos do(s) fármaco(s) _________ não parece ser limitada pela
velocidade de dissolução.

Assinale a afirmação correcta:

a) No caso da administração de um fármaco por via extravascular, quanto mais lento for o processo de
absorção, maior será o pico de concentração plasmática em função do tempo.
b) A AUC varia na razão inversa da quantidade de fármaco absorvido.
c) Após a administração oral de uma dose única de um fármaco, um aumento da quantidade de fármaco
absorvida origina sempre um aumento do tempo a que se atinge a concentração máxima.
d) No caso de ka>>ke, o declive da fase terminal do gráfico do logaritmo da concentração plasmática
versus tempo reflecte a velocidade de eliminação.

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 Módulo 7 Questionários

Questionário – BIODISPONIBILIDADE/BIOEQUIVALÊNCIA

1. Diga de que depende a biodisponibilidade oral absoluta de um fármaco e quais as formas

farmacêuticas a comparar para a determinar.

2. A biodisponibilidade relativa de uma formulação farmacêutica está condicionada pelo:

a) efeito de primeira passagem hepático.

b) factores biofarmacêuticos.
c) degradação parcial ao nível do tracto gastro-intestinal.
d) todos os factores enumerados em a, b e c.

3. Ao fazer um estudo de biodisponibilidade farmacêutica que tipo de formulação deve utilizar como
produto de referência? Justifique.

4. Após administração de 2 mg de cloridrato de loperamida i.v. (AUC =41,5 g.h.L-1 ) e p.o. (AUC=38,8
g.h.L-1 ), qual a quantidade em mg de substância activa que atinge a circulação sanguínea em cada via
de administração? (massa molecular do cloridrato de loperamida= 512 Da)

5. Num ensaio de biodisponibilidade comparada foram administradas a 12 voluntários adultos sãos (peso
médio 73 kg) quatro formulações de um antihistamínico. Durante o ensaio colheram-se amostras de
urina até 72 horas após a administração do fármaco, de forma a calcular U .

Dose U
Fármaco
(mg/Kg) (mg)
solução i.v. 0,2 20
solução oral 4 380
comprimido oral 4 340
cápsula oral 4 360

Calcule a biodisponibilidade absoluta.

6. A partir dos dados obtidos após a administação iv e p.o. (solução oral, comprimidos e cápsulas) do
mesmo fármaco (ver tabela), calcule:

Dose AUC0-inf.
Formulação (mg) (μg.h/mL)
iv 500 47,8
Solução oral 1000 25,7
Comprimidos 1000 20,9
Cápsulas 1000 19,9
Parâmetros farmacocinéticos : Clrenal= 3,14 L/h; V= 55,0 L; fe= 0,30

a) O tempo de semi-vida de eliminação.

b) O valor de biodisponibilidade relativa da formulação em cápsulas.
c) A razão de extração hepática (EH) da formulação em cápsulas.
d) O valor de biodisponibilidade oral da formulação em comprimidos.

7. Um doente a fazer terapêutica com um fármaco com elevado coeficiente de extracção hepático (E H
0,90) passou a sofrer de crises cardíacas, tendo o valor de E H do medicamento em questão, variado de
0,99 para um valor de 0,98. Diga em que sentido e em que grau variou o valor de F*.

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 Módulo 7 Questionários

Questionário – ABSORÇÃO E BIODISPONIBILIDADE/BIOEQUIVALÊNCIA

1. .Como explica que ka é superior a ke na maioria dos fármacos?

2. A clearance depende da dose e da AUC. Diga se depende também da velocidade de absorção.

3. Quando a absorção depende da irrigação do local de absorção

a) a permeabilidade da membrana envolvida na absorção é baixa.

b) a velocidade de transporte trans-membranar aumenta linearmente com o aumento da
dose.
c) a velocidade de transporte trans-membranar não aumenta significativamente com o caudal
sanguíneo no local de absorção.
d) a reversibilidade dos processos de absorção é mais aparente.

3. A glicoproteina-P
a) utiliza a energia libertada pela hidrólise do ATP
b) é uma proteína de membrana
c) expele os fármacos que penetraram nas células

4. É razoável assumir que ka>>ke no caso de uma fármaco em solução? Como se poderia
determinar inequivocamente qual a constante de velocidade que representa ke?

5. Para a avaliação da bioequivalência é necessário recorrer a modelos farmacocinéticos?

6. Porque razão num estudo de bioequivalenciaé se usa o tmax em vez de ka na avaliação da

velocidade de absorção?

7. 7 Três fármacos A, B e C têm, respectivamente, os seguintes tempos de semi-vida de

eliminação: 5, 10 e 20 horas. Têm, no entanto, a mesma velocidade de absorção e o mesmo
volume de disribuição. No caso da administração de uma dose única igual dos 3 fármacos,
responda:

a) A Cmax do fármaco C é 4 vezes superior que a do fármaco A.

b) A Cmax de B é praticamente igual à de A.
c) A AUC de B é o dobro da AUC de A.
d) O tmax é praticamente igual para os 3 fármacos.

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 Módulo 7 Questionários

Questionário – DISTRIBUIÇÃO

1. Usando a informação da tabela, complete-a calculando o tempo necessário para que a quantidade de
fármaco em cada um dos tecidos indicados atinja 50% do equilíbrio. Considere que a distribuição do
fármaco é limitada pela irrigação quando a concentração no sangue arterial é mantida constante no
tempo.

Constante de pseudo- Irrigação específica semi-vida de

Orgão equilíbrio de distribuição (ml/min/ml de tecido) distribuição (min)
(KP) (Q/VT) t½ distribuição
Pulmões 1 10
Rins 4 4
Coração 3 0,6
Fígado 15 0,8
Pele 12 0,024

2. A vinblastina e a floxuridina são dois fármacos antineoplásicos administrados por bólus IV. As
principais características farmacocinéticas apresentam-se na tabela abaixo:

Fármaco t1/2 eliminação Volume distribuição Ligação às proteínas Dose

(h) (L/kg) plasmáticas (%) (mg/kg)
Vinblastina 25 27,3 90 0,1 – 0,2
Floxuridina 0,20 0,55 -- 0,1 – 0,6

a) Considerando que foi administrada a mesma dose de 0,2 mg/kg de ambos os fármacos a um
indivíduo com peso de 70 kg, calcule a concentração inicial dos dois fármacos.
b) Se considerarmos que a distribuição dos dois fármacos é instantânea, calcule as percentagens dos
fármacos presentes no organismo que se encontram fora do plasma.
c) Considerando a % de ligação às proteínas plasmáticas da vinblastina, calcule a concentração livre
duas horas após a administração.

3. Complete a tabela seguinte com os parâmetros farmacocinéticos indicados.

volume de fracção livre volume de distribuição fracção livre fracção livre

Fármaco distribuição no plasma referido à conc livre no organismo nos tecidos
V (L) f Vlivre (L) forg fT
clindamicina 46 0,06
fenobarbital 50 0,50
lidocaína 110 0,35
diazepam 120 0,04
propranolol 180 0,07

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 Módulo 7 Questionários

4. Comente sucintamente a veracidade das seguintes afirmações:

a) A constante de pseudo-equilíbrio de distribuição entre o fígado e o plasma para um fármaco (com
distribuição intracelular) é 50, pelo que o seu volume de distribuição deve ser pelo menos 45 litros.
b) Um fármaco que atinge 50% do equilíbrio de distribuição em apenas 15 minutos e que tem um
volume de distribuição de 200 litros, deve distribuir-se principalmente nos orgãos bastante irrigados.

5. A digitoxina tem um volume de distribuição de cerca de 38 litros e 97% do fármaco presente no

plasma está ligado às proteínas. A digoxina tem um volume de distribuição de cerca de 550 litros
sendo que 23% do fármaco presente no plasma está ligado às proteínas.
a) Que fracção de digitoxina presente nos tecidos está ligado aos componentes tecidulares?
(Considere que a fracção livre se distribui uniformente por toda a água presente no organismo).

b) Assumindo as condições referidas na alinea anterior, diga se a digoxina tem maior ou menor ligação
aos tecidos do que a digitoxina.

6. O volume de distribuição da fenitoína é igual ao da cafeína (42 L); no entanto as fracções livres no
plasma (f) são 0,1 e 1,0 respectivamente. Assinale como verdadeiras ou falsas as seguintes afirmações:
a) As fracções livres nos tecidos são iguais para os dois fármacos.
b) A fracção livre nos tecidos é maior para a fenitoína do que para a cafeína.
c) As fracções ligadas nos tecidos da fenitoína e da cafeína são de 0,9 e 0,0 respectivamente.
d) A razão das fracções livres no plasma e tecidos (f/fT) de cada um dos fármacos é >1.
e) A razão das fracções livres no plasma e tecidos (f/fT) de cada um dos fármacos é =1.

7. A nifedipina tem uma clearance plasmática de 490 mL/min e uma semi-vida de eliminação de 1,8h.
Sabendo que 96% do fármaco se encontra ligado às proteínas plasmáticas, calcule o valor de K P
(coeficiente de partilha) para o conjunto dos tecidos do organismo.

8. Diga qual das alíneas completa correctamente a afirmação:

“Teoricamente, da equação V = Vp + VT ( f / fT) pode inferir-se que, no equilíbrio:
a) um fármaco com um volume de distribuição elevado (> 500 L) não pode ter uma fracção livre no
plasma muito baixa (< 0,5).
b) um fármaco com um volume de distribuição de 3 L localiza-se exclusivamente no plasma e encontra-
se totalmente ligado às proteínas plasmáticas.
c) o volume de distribuição de um fármaco pode assumir qualquer valor > 0.
d) um fármaco com um volume de distribuição de 42 L (igual ao volume total de água do plasma e dos
tecidos) encontra-se sempre 100% na forma livre, quer no plasma, quer nos tecidos.

9. Comente a veracidade das seguintes afirmações:

a) A distribuição de um fármaco num orgão é tanto mais rápida quanto menor for a afinidade do
fármaco para esse tecido.
b) Dois fármacos com a mesma fracção livre no plasma têm a mesma extensão de distribuição.
c) No modelo de dois compartimentos, a elevada afinidade da generalidade dos fármacos para os
orgãos bem irrigados (fígado, rim, etc) explica que normalmente estes orgãos sejam incluídos no
compartimento central.
d) Um volume aparente de distribuição de 15 L indica que nos tecidos o fármaco está distribuído apenas
no fluido intersticial (distribuição extracelular).

10. O volume de distribuição do propranolol é de 2,57 L/kg. Para um homem de 60 kg, calcule:

a) A quantidade presente no organismo quando a concentração plasmática é de 500 ng/mL.

b) A concentração plasmática quando a quantidade de fármaco presente no organismo é de 30 mg.

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 Módulo 7 Questionários

Questionário – ELIMINAÇÃO

1. O verapamil, inibidor dos canais de cálcio de eliminação exclusivamente hepática, tem uma clearance
hepática sanguínea de 63,0 L/h e um volume de distribuição de 5,0 L/kg. Sabendo que a razão das
concentrações deste fármaco no sangue e no plasma (C sangue/Cplasma) é de 1,15 e que o caudal
sanguíneo hepático é de 1350 mL/min, referido a 70 kg, calcule:

a) a semi-vida do fármaco
b) a sua razão de extracção hepática
c) a sua biodisponibilidade oral máxima

2. A tabela que se segue apresenta as propriedades de três fármacos distintos.

Propriedades Fármaco A Fármaco B Fármaco C

Polaridade da forma não ionizada Polar Apolar Apolar
3,0 9,0 ---
pKa
Ácido Base Nem ácido nem base
Dose usual (mg) 250 400-600 350
Volume de distribuição (L) 25 210 245
Fracção livre ( fu ) 0,1 0,9 
Semi-vida (h) 1 14 8
Fracção excretada inalterada (fe) 0,27 0,14 0,01

Indique o(s) fármaco(s) (A, B e C) que melhor se adapta(m) às seguintes afirmações:

a) A clearance renal deste fármaco é a mais sensível a variações do pH urinário.

b) Este fármaco é, dos 3, o que possui maior clearance renal.
c) Este fármaco é aquele que provavelmente tem maiores limitações de difusão ao passar da placenta
para o feto.
d) A diurese forçada é uma das hipóteses a considerar em situações de sobredosagem com este
fármaco.
e) Para 100 mg no organismo, a concentração plasmática para este fármaco, após equilibrio, é a mais
alta dos três.
f) Este fármaco é o que tem a clearance total mais baixa.

3. Com os dados da tabela anterior, sublinhe o termo em itálico que melhor completa as seguintes
afirmações:

a) A clearance renal do fármaco A vai aumentar / diminuir / sofrer poucas alterações se este for
removido dos sítios de ligação das proteínas plasmáticas.
b) A filtração contribui mais / menos para a clearance renal do fármaco B do que a secreção.
c) Para o fármaco cuja clearance renal é a mais sensível à variação do pH urinário, a
alcalinização/acidificação da urina vai diminuir a clearance renal

4. Ainda com os dados da tabela anterior, escolha a opção correcta nas seguintes afirmações:

a) O fármaco C parece ser preferencialmente eliminado por metabolismo/excreção renal.

b) Será lícito afirmar que o fármaco C pode/não pode estar fortemente ligado( fu inferior a 0,1) às
proteinas plasmáticas porque tem um grande volume aparente de distribuição?
c) 51 / 97 / 99 / 99,9 % do fármaco B presente no organismo está localizado fora do plasma.

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 Módulo 7 Questionários

5. A clearance renal (referida ao sangue) da gentamicina é de 115 mL/min. Este facto indica que

a) a gentamicina é totalmente eliminada pela urina

b) a fracção livre no plasma é f = 0,75
c) a sua semi-vida de eliminação é inferior a 2 h
d) a razão de extracção renal é ER = 0,104

(V = 21 L; Cplasma/Csangue≈1; caudal sanguíneo no rim: 1100 mL/min ;)

6. A clearance da gentamicina está relacionada com a clearance da creatinina (Clcr) pela equação:

Cl=0,0417 mL/(min.kg) + 0,815 . Clcr mL/min

em que 0,0417 representa a clearance não renal populacional em mL/min por kg de peso e 0,815
representa o declive da relação linear entre Cl e Clcr para a população. Calcule o valor da semi-vida da
gentamicina num doente com 80 kg e Clcr=26,7 mL/min, sabendo que o volume de distribuição do
fármaco é V =0,25 L/kg.

7. A depuraçäo total (clearance plasmática - Clp) do verapamil e a sua velocidade de excreçäo urinária
(dv/dt) à concentraçäo plasmática de 200 g/ml säo, respectivamente, 15 ml/min/Kg e 8,82 mg/h
num adulto de 70 kg. Calcule a fracção inalterada de fármaco que é excretada na urina, f e .

8. Dois fármacos A e B são exclusivamente eliminados por filtração renal e não são reabsorvidos.
Sabendo que ambos se encontram no plasma totalmente na forma livre ( flivre=1.0 ) e que os seus
volumes de distribuição são, respectivamente, 10 e 20 L, calcule a semi-vida de eliminação (min) de
cada um destes fármacos.

9. Comente a veracidade das seguintes afirmações:

“O tempo de semi-vida de um fármaco cuja eliminação se faz principalmente por via renal...

... é afectado pela biodisponibilidade da forma farmacêutica que contém o fármaco.”

... diminui num insuficiente renal quando os níveis séricos de creatinina aumentam.”
... diminui apreciavelmente quando a clearance da creatinina é < 50 mL/min.”
... aumenta apreciavelmente quando a clearance da creatinina é < 50 mL/min.”
... aumenta num insuficiente renal quando os níveis séricos de creatinina aumentam.”

10. Comente a veracidade das seguintes afirmações:

“Um antibiótico com uma clearance plasmática de 120 mL/min e uma fracção livre no plasma de 1 ...

... se não existir eliminação extra-renal, é eliminado exclusivamente por filtração glomerular.
... se for segregado activamente nos túbulos renais, seguramente é reabsorvido.
... tal como a creatinina, pode usar-se como indicador da integridade do processo de filtração renal.
... tem uma eliminação renal passiva, relativamente insensível à variação do pH urinário.

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 Módulo 7 Questionários

ADMINISTRAÇÃO MÚLTIPLA DE UM FÁRMACO

Em administração múltipla, as doses subsequentes são administradas antes de o fármaco da dose

anterior ter sido completamente eliminado, o que provoca uma acumulação. As concentrações
plasmáticas repetir-se-ão para cada intervalo de dose, originando uma situação de steady-state, com as
concentrações de fármaco a flutuarem entre um valor máximo (Cmax) e um valor mínimo (Cmin).

Concentração plasmática (µg/mL)

Número Tempo Dose Dose Dose Dose Dose Dose Total
da dose (h) 1 2 3 4 5 6
1 0 0 0
1 26 26
2 22.3 22.3
3 19.8 19.8
2 4 16.9 0 16.9
5 14.3 26 40.3
6 12 22.3 34.3
7 10.1 19.8 29.9
3 8 8.5 16.9 0 25.4
9 7.15 14.3 26 47.45
10 6.01 12 22.3 40.31
11 5.06 10.1 19.8 34.96
4 12 4.25 8.5 16.9 0 29.65
13 3.58 7.15 14.3 26 51.03
14 3.01 6.01 12 22.3 43.32
15 2.53 5.06 10.1 19.8 37.49
5 16 2.13 4.25 8.5 16.9 0 31.78
17 1.79 3.58 7.15 14.3 26 52.82
18 1.51 3.01 6.01 12 22.3 44.83
19 1.27 2.53 5.06 10.1 19.8 38.76
6 20 1.07 2.13 4.25 8.5 16.9 0 32.85
21 0.9 1.79 3.58 7.15 14.3 26 53.72
22 0.75 1.51 3.01 6.01 12 22.3 45.58
23 0.63 1.27 2.53 5.06 10.1 19.8 39.39
24 0.53 1.07 2.13 4.25 8.5 16.9 33.38

Tabela 1 – Concentrações plasmáticas durante 24 h e com 6 administrações da mesma dose por bólus IV;
Dose = 350 mg.

1. a) Complete a dedução da equação que descreve a concentração plasmática a qualquer tempo após
múltiplas administrações por bólus I.V. preenchendo os espaços em branco nas seguintes equações:

Concentração no final do primeiro intervalo

C1  C10e k e em que  = intervalo de administração

Concentração no início do segundo intervalo

C20  C1  C10  C10 e  ke  C10

Concentração no final do segundo intervalo


C2  C10 e  ke  C10 * ______
k 
e assim sucessivamente, o que permite definir o parâmetro R  e e que é a fracção da concentração
plasmática inicial remanescente no final de cada intervalo de dosagem.
Substituíndo:

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Módulo 7 Questionários

C 2  C1 * R  C1
C30 
No início da enésima dose

Cn0  C10  C10 * R  C10 * R 2  ...  C10 * R n1

No final da enésima dose

Cn  C10 * R  C10 * R 2  ____________  ...  C10 * R n

Por simplificação das somas destas duas equações obtém-se para o início e final do enésimo intervalo de
administração, respectivamente:

 1  R n  Dose  1  e  nke 
C n0  C10      e
 1 R  V  1  e ke 
 0 1 R 
n
Dose  1  e  nke  ke
C n  C1  
  * R  V  1  e ke  * e

 1 R   

 1  e  nke 
em que   k e
 é a função de acumulação.
 1 e 

Para poder calcular a concentração plasmática a qualquer tempo, numa administração múltipla
uniforme, a equação a usar será:

Dose  1  e  nke   ket

C 
t
  * e onde t é o tempo desde a última dose
V  1  e ke
n


No entanto, poderão ser deduzidas equações mais úteis a partir desta equação geral, ou seja, equações
que permitam o cálculo das concentrações máxima e mínima após a administração de várias doses.
Assim, quando n   e t = 0 ou t = tem-se:

 1  1 Dose
C0  C max  C10   ke 
 C10 *  e
1 e  1  R  V 1  R 
 1  ke R Dose * R
C  C min  C10   ke 
*e  C10 * 
1 e  1  R V 1  R 

 1 
onde  k  
é o factor de acumulação.
1 e e 

b) De acordo com os dados da tabela, relativos a uma só administração, calcule a constante de

eliminação do fármaco. Segundo o regime apresentado na mesma tabela, calcule o factor de
acumulação, a flutuação e o tempo necessário para atingir 90% do steady state.
c) Considerando que o mesmo fármaco é agora administrado por bólus IV de 8 em 8 horas, na mesma
dose, calcule a concentração plasmática atingida 16 horas após a primeira administração e compare
o valor com o da tabela. De acordo com este regime, calcule o factor de acumulação, a flutuação e o
tempo necessário para atingir 90% do steady state.

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 Módulo 7 Questionários

d) Preencha o quadro seguinte e compare os valores:

Tempo necessário Factor de SS SS

Flutuação Cmax Cmin
para 90% do SS (h) acumulação (µg/mL) (µg/mL)
Regime 4/4 horas

Regime 8/8 horas

2. Sabendo que o enalapril (t1/2 = 35 h, V = 49 L, F = 0,5) é administrado na dose de 20 mg uma vez por dia,
SS
calcule a flutuação, o factor de acumulação e o valor de Cmin para este fármaco e este regime.

3. A equação representativa do modelo de um compartimento com absorção oral, após a administração

a um doente de uma dose de 300 mg de alopurinol é

C = 9,60 (e- 0.0241 t - e- 0.931 t ) mg/L

Calcule o intervalo de administração crónica (, h) recomendado para este fármaco, a concentração
∞ , g/mL) e a concentração mínima ( ∞ , g/mL) no estado estacionário previsíveis
máxima ( C max C min
nesta situação.

4. Explique em que consiste e em que casos se justifica a utilização de uma “dose de carga”.

5. Num regime posológico é correcto afirmar-se que:

a) volume de distribuição é relevante para o estabelecimento da dose.

b) se a semi-vida for muito curta, a via de administração deve ser i.v.
c) se o efeito de 1ª passagem for muito pronunciado, deve obrigatoriamente usar-se a via rectal.
d) uma semi-vida de 43 horas sugere um intervalo de administração de 48 horas.
e) a semi-vida é o parâmetro relevante para o estabelecimento da dose
f) se a semi-vida for muito curta, a via de administração deve ser oral
g) se o efeito de 1ª passagem for muito pronunciado, deve obrigatoriamente usar-se a via oral
h) uma semi-vida de 43 horas sugere um intervalo de administração de 24 horas

6. Calcule a dose de manutenção (DM), o intervalo de administração () e a dose de carga (DL) da
carbamazepina em monoterapia crónica (t 1/2 = 20h; V = 1,10 L/kg) para uma criança de 40 kg. Para o
  
regime seleccionado, quais os valores de C min, C med e C max ?

(dispõe de comprimidos a 100 e 200 mg; margem terapêutica de 4 a 12 mg/L; Foral = 0,7)

7. No estabelecimento e ajustamento de regimes posológicos é permitida a utilização de equações

simples, respeitantes ao modelo de um compartimento com administração por bólus IV. Comente esta
afirmação.

8. A constante de eliminação (k e) do sulfato de quinidina é 8,7% por hora. A dose de manutenção usual
deste fármaco é 300 mg administrada de 8 em 8 horas para alcançar níveis plasmáticos médios em
estado estacionário eficazes e seguros de 4 g/mL. Se o intervalo de administração fosse alterado para
6 horas, qual seria o nível plasmático em estado estacionário previsto ?

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 Módulo 7 Questionários

QUESTIONÁRIO – REVISÕES (1)

1. Após a administração IV, a massa de um fármaco no organismo decresce de 100% para 25% da dose
em 8 horas. Assumindo uma cinética de 1ª ordem, qual é o tempo de semi-vida de eliminação do
fármaco?

2. Sabendo que as concentrações séricas normais após administração oral única de 500 mg de
ciprofloxacina são representadas por
C (mg/L) = 1,9 (e-0,154 ( t - to) – e-1,25 ( t - to) )

Qual o valor da concentração (mg/L) máxima, se t 0 = 1,0 h ?

3. Considere o modelo de 1 compartimento e assinale a afirmação correcta

a) A velocidade de eliminação é inversamente proporcional à clearance.
b) A constante de velocidade de eliminação é a fracção de fármaco presente que é eliminada em cada
minuto.
c) O logaritmo neperiano da concentração plasmática varia linearmente com a clearance.
d) A eliminação dá-se sempre por um processo de 1ª ordem.

4. Quando se duplica a velocidade de perfusão em relação à velocidade calculada para atingir um

determinado estado estacionário Css:
a) atinge-se mais rapidamente o novo estado estacionário.
b) o novo estado estacionário é metade de Css.
c) ao fim de uma semi-vida atinge-se um estado estacionário duplo de Css.
d) ao fim de uma semi-vida atinge-se uma concentração igual a Css.

5. Sabendo que o caudal específico global do sangue no corpo humano é de 0,071 (ml/min/ml de tecido,
um fármaco com um volume de distribuição de 120L (distribuição intercelular)
a) tem uma clearance de 10,3 ml/min.
b) tem uma razão de concentração tecido/plasma igual a 2.
c) tem uma semi-vida de distribuição global de 29 horas.
d) tem uma semi-vida de distribuição global de 29 min.

6. Num ensaio de bioequivalência comparada foram administradas a 24 voluntários adultos sãos (peso
médio 75 kg) quatro formulações do fármaco X. Durante o ensaio foram recolhidas amostras de
sangue até 48 horas após a administração do fármaco, de forma a calcular a respectiva AUC 0-inf.
Determine o valor da biodisponibilidade oral dos comprimidos e a clearance plasmática do fármaco
(L/h).

Via de administração Dose (g) AUC (mg/h/L)

IV 0,50 13,1
Sol. Oral 1,00 20,9
Comprimidos 1,00 18,9
Cápsulas 1,00 19,9

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7. A clearance renal de um fármaco

a) é mais elevada no caso de fármacos com elevada taxa de reabsorção tubular.
b) é o volume de plasma que contém a quantidade de fármaco eliminada na unidade de tempo por
todas as vias de eliminação.
c) é directamente proporcional ao caudal sanguíneo da veia porta.
d) varia linearmente com o inverso da semi-vida.

8. As concentrações plasmáticas (mg/L) de um fármaco com absorção e eliminação de 1ª ordem são

adequadamente descritas pela seguinte equação (comprimidos de libertação imediata doseados a 500
mg; biodisponibilidade de 80%):
C(t) = 20,0 (e-0,0100 t – e-0,500 t)

a) o volume de distribuição é 40,8 L

b) o tempo de latência é 1,5 h
c) a semi-vida de absorção é 2,77 h
d) a clearance é 3,40 mL/min

9. Para o fármaco da alínea anterior, administrou-se uma nova formulação de libertação modificada,
verificando-se um efeito flip-flop:
a) a semi-vida de absorção é calculada a partir do ramo ascendente da curva.
b) a semi-vida de eliminação é calculada a partir do ramo terminal da curva.
c) o processo de ADME é limitado pela absorção.
d) não é possível calcular a semi-vida de eliminação.

10. Os perfis da figura seguinte foram obtidos para doses orais iguais de dois medicamentos (A e B)
contendo o mesmo fármaco. A concentração plasmática ao longo do tempo é descrita por:

C(t) =
FD
x
ka
V ka - ke
(
e -k e t - e -k a t )

A
Concentração plasmática, C

Tempo, t

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A diferença no aspecto das curvas A e B pode ser atribuída a:

a) Diferenças nas variáveis ka e V
b) Uma diferença no valor do parâmetro ke
c) Diferenças nos parâmetros ka e F
d) Diferença na variável independente C(t)

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QUESTIONÁRIO – REVISÕES (2)

1. Qual a diferença entre velocidade de eliminação e constante de velocidade de eliminação?

2. O facto de um fármaco se distribuir de acordo com o modelo farmacocinético de um

compartimento, significa que não existe fármaco nos tecidos?

3. Em farmacocinética, compartimento:
a) representa necessariamente o volume extracelular no qual o fármaco se distribui?
b) representa o volume real ou fictício no qual o fármaco se distribui
c) representa necessariamente o volume do sangue

4. Considere o modelo de 1 compartimento e assinale a afirmação correcta:

c) a constante de velocidade de eliminação é a fracção de fármaco presente que é eliminado
em cada 24 horas.
d) aplica-se a equação t1/2 =
e) o logaritmo neperiano de concentração plasmática varia linearmente com a clearance.

5. Foi administrada uma dose de 8,5 mg/kg de sulfato de amicacina a um paciente geriátrico, do
qual se obtiveram os seguintes níveis plasmáticos:

t (h) C (μg/ml)
2 36
5 20

Quantas horas a partir da última amostragem serão necessárias para que os níveis plasmáticos
decaiam para 5 μg/ml?
a) 12 h
b) 7,1 h
c) 1,5 h
d) 14 h

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