Universidade de São Paulo

Faculdade de Ciências Farmacêuticas

Disciplina de Farmacocinética-Toxicocinética
FCF0900102 - Intersemestral
Integral – Noturno
2023
 Tópicos AULA 1_ Silvia

❖Conceitos Farmacocinética – Toxicocinética

❖Princípio da Homogeneidade cinética
❖Modelos compartimentais abertos
❖Representação gráfica do decaimento (C x T) _eq. exponencial
❖Modelagem farmacocinética pela linearização da exponencial
❖ Exercício de Aprendizado modelo aberto de 1 Compartimento
❖Aplicação dos conceitos ministrados – Série de exercícios/estudo
❖Gabaritos serão apresentados na aula subsequente
 Farmacocinética
Clique _ PK
para adicionar um título
Estudo da variação da concentração [C] do fármaco ou
“molécula sob investigação” no decurso do tempo [T]
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Representação Gráfica - Curva de C versus T

Medida do processo da transferência do fármaco na

“viagem” através do organismo do Paciente
 CliqueToxicocinética
para adicionar _um
TKtítulo
Estudo da variação da concentração [C] do agente tóxico
ou molécula sob investigação no decurso do tempo [T]
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Representação Gráfica - Curva de C versus T

Medida dos processos de transferência da molécula

na “viagem” através do organismo do indivíduo
Curva de decaimento da concentração do fármaco no sangue versus tempo
Gráfico de função não linear Função matemática: Exponencial
A concentração sanguínea cai em função do tempo dependendo do C0 e do kel

equação: C=C0*EXP(-kel*T)
C0: intercepto
kel: taxa de eliminação

Representação gráfica C x T
Após administração de 1 dose intravascular bolus
Princípio da homogeneidade cinética
Permite correlacionar as concentrações
[C sangue] versus [C tecido]

Equação da reta: Y=a*X + b

a: tangente do ângulo de abertura
b: intercepto (zero)

Concentração no tecido
Correlação inversa entre Concentração x Tempo
Exemplos de Curvas de decaimento C x T
Fluidos - Tecidos

Eixos cartesianos
Y= C: concentração (mg/L)
X= T: tempo (hora)

Sangue
Tecido renal
Sítio receptor (Alvo terapêutico)
 ESTRATÉGIA DE ESTUDO DA FARMACOCINÉTICA _PK

Após administração da dose realiza-se a coleta seriada de amostras sanguíneas viáveis

em tempos determinados - fornecendo pares de dados (T x C)
onde X: Tempo, e Y: Concentração do fármaco na corrente circulatória

Coleta de sangue para dosagem

do fármaco no Laboratório
 ESTUDO DA TRANSFERÊNCIA
Exemplo: Estudo da PK vai utilizar 7 pares de dados
(C x T) vide abaixo tabela
X: T Y: C
hora mg/L
2 150,0
4 75,0
6 37,5
8 18,8
10 9,4
12 4,7
14 2,35

Concentração no sangue: Eixo Y (mg/L)

x
Tempo de coleta: Eixo X (hora)
 ESTUDO DA TRANSFERÊNCIA - TABELA
PK vai utilizar 7 pares de dados (C x T) Ex. Gráfico A

A - Plotar pares C x T após dose IV

X: T Y: C
hora mg/L
2 150,0 Y: Concentração
4 75,0 X: Tempo
6 37,5
8 18,8
10 9,4
12 4,7
14 2,35
 Decaimento da concentração com o tempo pós dose

Gráfico 1 A Gráfico 2 B

A - Pares C x T plotados gráfico 1 B - Curva decaimento exponencial gráfico 2

Equação da exponencial baseada no gráfico 2B

Y=Y0*EXP(-k*X) C=C0*EXP(-kel*T)
Grafico 2 - Decaimento exponencial CxT

eq. C=C0*EXP(-kel*T)

Gráfico 3 – Decaimento linear LN(C) x T

eq. C= -kel*T + LN(C0)

Modelagem PK _ Gráfico 3
permite linearizar a exponencial
 Processo de Eliminação - Conceitos
Função não linear C=C0*EXP(-kel * T)

Parâmetros da equação da reta LN(C) x T

Definição de C0 (mg/L)
C0: definida como a concentração no instante Zero
Intercepto eixo Y: C=C0 quando eixo X: T=T0

Definição de kel (h-1)

Taxa de eliminação relacionada à inclinação da reta
kel: definida como a perda da fração da dose por hora
 PROCESSO DE ELIMINAÇÃO

Constantes farmacocinéticas associadas à

inclinação da reta de eliminação

(I)
kel: taxa de eliminação (1/hora ou h-1)
Mede a perda da dose administrada por hora

(II)
t(1/2)b : meia vida biológica (horas)
Mede a permanência média da dose do fármaco no organismo
 APLICAÇÃO DOS CONCEITOS
Processo de Eliminação - Fase Beta
Cálculo dos 8 parâmetros – PK no Ex. 1

1. Intercepto C0 (mg/L)
2. Taxa de eliminação kel (h-1)
3. Meia-vida biológica t(1/2)b (h)

4. Área sob a curva ASC0-t (mg*h/L) Integração pelo Método dos Trapezoides
5. Área sob a curva ASCt-infinito (mg*h/L) Método da Extrapolação
6. Área sob a curva ASC0-infinito(mg*h/L) Somatória= ASC0-t +ASCt-inf

7. Depuração total corporal CLT (L/h)

8. Volume aparente de distribuição Vd (L)
 APLICAÇÃO DOS CONCEITOS - Eliminação
Exercício de cálculo dos parâmetros - PK

Enunciado do Exercício 1:
Paciente na UTI recebe medicação injetável 1g iv bolus.
Utilizaremos 5 pares (T:C) das 5 coletas de sangue realizadas

1-TABELA com pares de dados

2-Plotar em gráfico de eixos cartesianos: pares de dados
Curva de decaimento 1 C:T equação da exponencial C=C0*EXP(-kel*T)
2-Plotar em gráfico de eixos cartesianos: pares de dados
Curva de decaimento 2 LN(C):T equação da reta C=-kel*T+EXP(C0)
 Processo de Eliminação
Estimar o Intercepto: C0
Tabela
5 pares de dados

X: T Y: C
Gráficos plotados em eixos
hora mg/L
cartesianos Excel-Office
2 150,0
4 75,0
6 37,5
8 18,8
10 9,4
 Processo de Eliminação
Cálculo do Intercepto C0 e da Taxa kel
A partir da Tabela 1, estimar dados LN(C):T Tabela 2 referente às
5 coletas de sangue C1-C5 no intervalo T1-T5

Tabela 1 - C:T Tabela 2 LN(C) : T

T C T LN [C]
hora mg/L hora mg/L
T0 C0 T0 LN(C0)
2 150,0 2 5,01
4 75,0 4 4,32
6 37,5 6 3,62
8 18,8 8 2,93
10 9,4 10 2,24

Plotar em gráfico de eixos cartesianos Plotar em gráfico de eixos cartesianos os

os pares C:T (Tab. 1) pares LN(C):T (Tab. 2)
 Inserir LN(C0)_Tabela 2, equação do Gráfico 2 LN(C) xT
Transportar para Tabela 1 a função EXP( 5,7030)

T C T LN [C]
hora mg/L hora mg/L
0 299,8 0 5,7030
2 150,0 2 5,01
4 75,0 4 4,32
6 37,5 6 3,62
8 18,8 8 2,93
10 9,4 10 2,24

Curva de decaimento exponencial Curva de decaimento - LN(C) :T

160,00 6,00
150,00
140,00 y = -0,3461741x + 5,7024509
y = 299,6007982e-0,3461741x 5,00 5,01
120,00 R² = 0,9999997 4,32
R² = 0,9999996
4,00
100,00 3,62
80,00 3,00 2,93
75,00
60,00 2,24
2,00
40,00 37,50
1,00
20,00 18,80
9,40
0,00 0,00
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0 0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0
Conceito - Meia vida de eliminação (h) t(1/2)b
Tempo requerido para C0 se reduzir à metade

C0
DOSE

C0/2

t(1/2) b tempo

Parâmetro mede a permanência média do fármaco no

organismo após administração da dose iv bolus ao paciente
 3. Cálculo da meia-vida de eliminação
t(1/2)b (h) - Exercício do dia
Se a taxa de eliminação obtida é
kel= 0,346 h-1

Equação da meia-vida biológica

t(1/2)b= 0,693/kel
0,693/0,346

Resultado t(1/2)b= 2,0 horas

NOTA: a meia-vida de eliminação varia na razão inversa de kel,
ou seja, se a taxa é alta, a meia vida será curta; mas se a taxa de eliminação
diminui, a meia vida ficará prolongada.
 4. Área sob a Curva (ASC0-t) unidade mg/L*h
Integrada no intervalo de coleta de sangue DT=10h
Métodos dos trapezoides
Integração ponto a ponto - Exercício do dia

Curva de decaimento exponencial CxT

160,00
150,00
140,00

120,00

100,00

80,00
75,00
60,00

40,00 37,50

20,00 18,80
9,40
0,00
0,0 2,0 4,0 6,0 8,0 10,0 12,0
 Processo de Eliminação - Fase Beta
Cálculo dos parâmetros – PK
Etapa 1 - Ex. 1

1. Intercepto C0 = 299,6 (mg/L)

2. Taxa de eliminação kel = 0,346 (h-1)
3. Meia-vida biológica t(1/2)b = 2,0 (h)

NOTA 1: Intercepto C0, Taxa de eliminação kel, Meia vida biológica t(1/2)b
dependem da inclinação da reta de eliminação
NOTA 2: Taxa de eliminação kel, Meia vida biológica t(1/2)b são constantes
farmacocinéticas, portanto independem do tamanho da dose
NOTA 3: Intercepto C0 varia com o tamanho da dose.
 APLICAÇÃO DOS CONCEITOS
Processo de Eliminação - Fase Beta
Cálculo dos 8 parâmetros – PK no Ex. 1

1. Intercepto C0 (mg/L)
2. Taxa de eliminação kel (h-1)
3. Meia-vida biológica t(1/2)b (h)

4. Área sob a curva ASC0-t (mg*h/L) Integração pelo Método dos Trapezoides
5. Área sob a curva ASCt-infinito (mg*h/L) Método da Extrapolação
6. Área sob a curva ASC0-infinito(mg*h/L) Somatória= ASC0-t +ASCt-inf

7. Depuração total corporal CLT (L/h)

8. Volume aparente de distribuição Vd (L)
Preparar planilha de cálculo - Excel MODELO abaixo
Integração ponto a ponto - Método de Trapezoides
Cálculo da ASC0-t Estimar Cmédio - Instrução de cálculo Aula

T C Cmedio Delta T ASC intervalo Cmedio DT ASC0-t

(h) mg/L mg/L DT (hora) mg*h/L mg/L hora mg*h/L
T0 C0
T1 C1 (Co+C1)/2 T1-T0: Delta 1 Cmedio*Delta 1
T2 C2 (C1+C2)/2 Delta 2 Idem
T3 C3 (C2+C3)/2 Delta 3 Idem
T4 C4 (C3+C4)/2 Delta 4 Idem

T5 C5 (C4+C5)/2 Delta 5 Idem

ASC 0-10h
 Preparar no Excel planilha de cálculo - Modelo
Integração ponto a ponto - Método dos Trapezoides
Cálculo da ASC0-tCmédio *DT
Gabarito - Instrução de cálculo Aula

T C Cmedio Delta T ASC intervalo Cmedio DT ASC0-t

(h) mg/L mg/L DT (hora) mg*h/L mg/L hora mg*h/L
T0 C0
T1 C1 (Co+C1)/2 T1-T0 Delta 1 Cmedio*Delta 1 224,9
T2 C2 (C1+C2)/2 Delta 2 Idem 112,5
T3 C3 (C2+C3)/2 Delta 3 Idem 56,25
T4 C4 (C3+C4)/2 Delta 4 Idem 28,15

T5 C5 (C4+C5)/2 Delta 5 Idem 14,1

ASC 0-10h
 Preparar no Excel planilha de cálculo - Modelo
Integração ponto a ponto - Método dos Trapezoides
Gabarito do DT Estime a ASC intervalo
T C Cmedio Delta T ASC intervalo Cmedio DT ASCintervalo
(h) mg/L mg/L DT (hora) mg*h/L mg/L hora mg*h/L
T0 C0
T1 C1 (Co+C1)/2 T1-T0 Delta 1 Cmedio*Delta 1 224,9 2
T2 C2 (C1+C2)/2 Delta 2 Idem 112,5 2
T3 C3 (C2+C3)/2 Delta 3 Idem 56,25 2
T4 C4 (C3+C4)/2 Delta 4 Idem 28,15 2

T5 C5 (C4+C5)/2 Delta 5 Idem 14,1 2

ASC 0-10h
 4. Cálculo ASC
Método de integração ponto a ponto - Trapezoides
Gabarito de ASCintervalo . Somatória ASC0-10h
T C Cmedio Delta T ASC intervalo Cmedio DT ASC0-t
(h) mg/L mg/L DT (hora) mg*h/L mg/L hora mg*h/L
T0 C0
T1 C1 (Co+C1)/2 T1-T0 Delta 1 Cmedio*Delta 1 224,9 2 449,8
T2 C2 (C1+C2)/2 Delta 2 Idem 112,5 2 225
T3 C3 (C2+C3)/2 Delta 3 Idem 56,25 2 112,5
T4 C4 (C3+C4)/2 Delta 4 Idem 28,15 2 56,3

T5 C5 (C4+C5)/2 Delta 5 Idem 14,1 2 28,2

Somatória de ASC intervalo (ASC0-10h) 871,8

 5. ASC - Método da extrapolação
Estimativa da Area sob a Curva após a última coleta de amostra sanguínea

ASCt-infinito = Cn/kel mg*h/L

Onde Cn =9,4 mg/L e kel =0,346 h-1

Cn: concentração obtida pela última coleta no tempo Tn

kel : taxa de eliminação
ASCt-infinito = 9,4/0,346
27,46 mg*h/L
ASCt-infinito = 27,46 mg*h/L
 6. Cálculo da ASC0-infinito
Area sob a Curva 0-infinito

Aplicada nos estudos de administração de dose ÚNICA

ASC0-infinito = ASC0-t + ASCt-infinito mg*h/h

ASC0-infinito = 871,8 + 27,46

ASC0-infinito =899,3 mg*h/L

 Processo de Eliminação - Fase Beta
Cálculo dos parâmetros – PK
Etapa 2 - Ex. 1
1. Intercepto C0 = 299,6 (mg/L)
2. Taxa de eliminação kel = 0,346 (h-1)
3. Meia-vida biológica t(1/2)b = 2,0 (h)

4. Área sob a curva ASC0-t (mg*h/L) Método dos Trapezoides

5. Área sob a curva ASCt-infinito (mg*h/L) Método da Extrapolação
6. Área sob a curva ASC0-infinito(mg*h/L) Somatória= ASC0-t +ASCt-inf

NOTA 1: Área sob a curva: ASC0-t, ASCt-inf, ASC0-infinito parâmetros PK que

independem da inclinação da reta de eliminação
NOTA 2: Área sob a curva: ASC0-t, ASCt-inf, ASC0-infinito parâmetros que variam com a
concentração, e portanto com o tamanho da dose
NOTA 3: ASCt-infinito só é utilizada após administração de dose única
 7. Cálculo da Depuração total corporal

CLT= Dose /ASC0-infinito L/h

Dado do Ex.1: dose =1 g ~1000 mg

CLT= 1000 mg /899,3 mg*h/L

CLT= 1,11 L/h

Conceito do parâmetro CLT

Volume hipotético de sangue depurado do
fármaco na unidade de tempo
 8. Cálculo do Volume aparente de distribuição

Volume aparente de distribuição

- Parâmetro que mede a extensão da distribuição
Vd= CLT /kel Litros

Onde, CLT= 1,11 e kel = 0,346

Vd= 1,11/0,346 Vd = 3,2 L

Conceito: Volume hipotético de fluido que dissolve o

fármaco nos tecidos (Litros)
 Considerando o modelo aberto de 1 compartimento escolhido, assume-se que a
distribuição é INSTANTÂNEA neste modelo mais simples, uma Modelo aberto
vez que não de dois
se registrou
compartimentos
a exponencial do processo de distribuição.
 Processo de Eliminação - Fase Beta
Cálculo dos parâmetros - PK: CLT _Vd
Etapa 3 - Ex. 1 Intercepto C0 = 299,6 (mg/L)
1. Taxa de eliminação

7. Depuração total corporal CLT (L/h)

8. Volume aparente de distribuição Vd (L)

NOTA 1: Os dois parâmetros CLT e Vd são constantes farmacocinéticas que dependem

da ASC0-inf. e da kel.
NOTA 2: As duas constantes CLT e Vd independem do tamanho da dose.
NOTA 3: A constante Vd permite estimar a extensão da distribuição, entretanto o Vd não
substitui a taxa de distribuição e a respectiva meia vida, a serem estudadas num modelo
mais complexo no bloco 2.

Exercícios 2-5 para solução serão inseridos no E-disciplina.

O gabarito-folha de rosto planilha Excel será apresentado no início da aula na semana subsequente.