Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
INTRODUÇÃO À FARMACOCINÉTICA
PROBLEMAS/QUESTIONÁRIOS - AULAS PRÁTICAS
Objectivos:
2
Módulo 1 Modelo Bólus iv 1 Compartimento
PROBLEMA 1.1.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração por bólus i.v. (teofilina)
Em situação de crise asmática aguda, 5,6 mg/kg de aminofilina (massa molecular 420,44 D)
foram injectados por via i.v. durante 5 minutos a um doente de 65 kg. A tabela mostra as
concentrações plasmáticas (C1) de teofilina (massa molecular 180,1 D) determinadas por HPLC
em amostras colhidas aos tempos indicados (hora) contados a partir do início da administração.
O mesmo tratamento, na mesma situação, foi aplicado a um outro doente de 75 kg de peso,
tendo sido obtidas igualmente concentrações (C2) de teofilina
Para cada uma das séries de dados, construa um gráfico em papel semi-logarítmico de 3 ciclos
da concentração plasmática de teofilina versus tempo e, a partir dele, calcule:
a) A constante de eliminação (ke) e a semi-vida de eliminação (t1/2)
b) O volume de distribuição (V) em L e L/kg
C
(1) A 0∞ = 0
ke
(2) A 0∞ = A 18 ∞
0 + A 18
em que A 180 é o somatório das áreas dos trapézios medidas pelos dados, usando o gráfico
∞ = C / k em que C é a concentração plasmática às 18 horas (última
como guia, e A 18 (18) e (18)
colheita).
d) Verifique que os cálculos anteriores correspondem a duas formas de obter estimativas da
clearance, nomeadamente:
3
Módulo 1 Modelo Bólus iv 1 Compartimento
D
Cl = = k e .V
A∞
0
C Co
(mg/L)
Aresidual
t (h)
4
Módulo 1 Modelo Bólus iv 1 Compartimento
PROBLEMA 1.2.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração por bólus i.v. (naproxeno)
Num ensaio clínico de Fase I, 500 mg de naproxeno foram injectados por via i.v. ao longo de 5
minutos a um voluntário saudável de 65 kg. A tabela mostra as concentrações plasmáticas de
naproxeno determinadas por HPLC em amostras colhidas aos tempos indicados (horas)
contados a partir do início da administração.
C
(1) A 0∞ = 0
ke
(2) A 0∞ = A 48 ∞
0 + A 48
em que A 480 é o somatório das áreas dos trapézios medidas pelos dados, usando o gráfico
como guia, e A ∞
48 = C(48) / ke em que C(48) é a concentração plasmática às 48 horas (última
colheita).
d) Verifique que os cálculos anteriores correspondem a duas formas de obter estimativas
da “clearance”, nomeadamente:
5
Módulo 1 Modelo Bólus iv 1 Compartimento
D
Cl = = k e .V
A∞
0
C Co
(mg/L)
Aresidual
t (h)
dMe
e) Sabendo que = k e M = k e V . C = Cl. C , em que:
dt
M e ≡ quantidade de fármaco eliminado
M ≡ quantidade de fármaco presente no compartimento central em qualquer momento t
C ≡ concentração de fármaco no compartimento central em qualquer momento t
k e ≡ constante aparente de velocidade de eliminação
V ≡ volume de distribuição
demonstre que
em que:
(Me )t ≡ quantidade cumulativa de fármaco eliminada até ao momento t
(Me )∞ ≡ quantidade cumulativa total de fármaco eliminada.
6
Módulo 1 Modelo Bólus iv 1 Compartimento
PROBLEMA 1.3.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração por bólus i.v.
Uma dose I.V. rápida de 10 mg/Kg de um novo antibiótico foi administrada a uma mulher de 50
Kg de peso. Recolheram-se amostras de sangue aos tempos indicados e a actividade antibiótica
no soro sanguíneo foi determinada por um método microbiológico, sendo os valores
encontrados convertidos em concentrações da mesma forma molecular em que é expressa a
dose (v. tabela).
a) Determine os valores dos parâmetros do modelo de 1 compartimento: V, k , t , e A ∞ .
e ½ 0
b) Determine ainda o valor da clearance deste antibiótico usando Cl = k e V e Cl = D / A ∞0 .
Apresente os métodos de cálculo, gráficos e resultados finais sob a forma de tabela/resumo com
as unidades e algarismos significativos adequados.
0.5 10.7
1.0 9.42
2.0 7.71
3.0 6.03
4.0 5.02
5.0 3.75
6.0 3.21
7.0 2.43
8.0 2.04
10.0 1.35
12.0 0.862
24.0 0.0551
7
Módulo 1 Modelo Bólus iv 1 Compartimento
PROBLEMA 1.4.
A tabela seguinte resume os dados plasmáticos obtidos após uma dose de 184 mg (50 mg/kg)
por bólus i.v. de ceftriaxone, uma cefalosporina semi-sintética, num recém nascido.
(Schaad UB, Hayton WL and Stoeckel K: "Single dose ceftriaxone kinetics in the newborn", Clin Pharmacol Ther, 37:
522-8, 1985).
1 137
6 120
12 103
24 76
48 42
72 23
96 12
144 3.7
e) Sabendo que os valores dos parâmetros farmacocinéticos do ceftriaxone para uma população
adulta saudável são os seguintes:
8
Módulo 1 Modelo Bólus iv 1 Compartimento
PROBLEMA 1.5.
A uma mulher com 50 kg de peso foi administrado um antibacteriano por via i.v. numa dose
única de 6 mg/kg. Foram colhidas amostras a diversos tempos para avaliar o perfil
farmacocinético do fármaco na doente. As respectivas concentrações encontram-se na tabela
seguinte:
Tempo (h) Concentração (µg/mL)
0.25 8.21
0.50 7.87
1.0 7.23
3.0 5.15
6.0 3.09
12 1.11
18 0.40
Tempo Concentração
Concentração plasmática vs tempo
(h) (µg/mL) 10
)
1 2.00 L
m
/
9
Módulo 1 Modelo Bólus iv 1 Compartimento
3 1.13
5 0.70
7 0.43
10 0.20
18 0.025
Q2
A equação abaixo representa a cinética de eliminação de 1g de um novo antibiótico
administrado por bólus i.v. Com base nestes dados responda às seguintes questões:
-0.23h*t
Cp=23 mg/L.e
1. A equação representa uma cinética de eliminação de primeira ordem ou de ordem zero?
2. Qual a concentração plasmática estimada 9 h após a administração da dose?
3. Qual o valor da AUC0-inf e da clearance plasmática?
4. Qual a concentração plasmática estimada ao fim de 20 minutos após a administração de
uma dose de 1,5 mg?
Q3
O tempo de semi-vida de eliminação da ciprofloxacina é de aproximadamente 4 horas. Qual a
quantidade de fármaco que será eliminado em 16 horas após a administração por bólus i.v. de
uma dose de 750 mg?
a) 703 mg
b) 422 mg
c) 47 mg
d) 28 mg
10
Módulo 2 Modelo Bólus iv 2 Compartimentos
Objectivos:
11
Módulo 2 Modelo Bólus iv 2 Compartimentos
Equação do modelo:
C = A.e- α t + B.e- β t
Volume de distribuição (Vext, V1, Várea e Vss), área sob a curva (AUC), constantes macroscópicas (α
e β) e constantes microscópicas (k12 e k21):
D
V ext = (*)
B
D
C0 = A+B V1 =
A +B
A B D
AUC = + V área =
α β β AUC
k e = α + β - k 12 - k 21
V área
ke = β ou
V1
β V1
k 21 = α ou k 21 = α
ke V área
k 12 = α + β - k 21 - k e
Cl = β . V área
fpl=V1/Varea
ln(α/β)
t maxT =
α-β
D
(*) Vext = resulta de se ignorar o carácter bi-compartimental destes dados.
B
(**) Vss é função das constantes de transferência k12 e k21. Depende de factores hemodinâmicos
responsáveis pela distribuição e das características fisico-químicas do fármaco que determinam a
quantidade relativa de fármaco que se localiza nos espaços intra e extra-vascular.
12
Módulo 2 Modelo Bólus iv 2 Compartimentos
PROBLEMA 2.1.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 2 compartimentos após
administração por bólus i.v.
Os valores da tabela representam duas séries (a e b) de concentrações plasmáticas de espectinomicina
obtidas em voluntários após administração por injecção intravenosa rápida (bólus) de uma dose de
cloridrato de espectinomicina equivalente a 0,5 g de espectinomicina base.
Os valores da série b são observados e, portanto, afectados de erro experimental. Os valores da série a são
calculados (e, portanto sem erro) a partir das equações e parâmetros do modelo de 2 compartimentos que
melhor se ajustam aos valores da série b por meio de um programa de regressão não linear.
a) Para cada uma das séries de concentrações, obtenha estimativas da constante de eliminação (β), semi-
vida (t½ =ln2/β). Para obter estes valores, utilize os pontos terminais do gráfico semi-logarítmico de
concentrações em função do tempo que se disponham aleatoriamente em torno de uma linha recta.
b) Por extrapolação até ao tempo t=0.0 hora das linhas rectas desenhadas no gráfico semi-logarítmico,
calcule os valores residuais (i.e., as diferenças entre as concentrações plasmáticas observadas e os
valores da linha extrapolada em cada ponto do eixo das abcissas - tempos). Faça um gráfico dos valores
dos resíduos em função do tempo no mesmo papel semi-logarítmico. Desenhe a linha recta que mais se
-1
aproxima dos pontos desenhados. Converta o declive dessa recta em hora . Como se chama
habitualmente este parâmetro cinético? Indique o valor deste parâmetro para cada uma das séries de
dados.
c) Apresente um resumo dos valores dos parâmetros calculados que correspondem à equação:
-α t -β t
C = Ae + Be
(calculando A ∞ ∞
D D A B
d) Calcule o valor de V1 = , Várea = 0 pela equação A 0 = + ) e ainda
( A + B) β A∞ 0
α β
k 21 + k 12
VSS = . V1
k 21
e) Que pode concluir do confronto dos valores dos parâmetros para as duas séries de dados ?
f) Suponha que calculava de forma aproximada a semi-vida usando os dados da série a para tempos entre
0 e 3 horas e para tempos entre 6 e 12 horas. Explique a diferença dos valores encontrados.
13
Módulo 2 Modelo Bólus iv 2 Compartimentos
g) Através de um teste apropriado, verifique, com um erro ≤ 5% a validade de decisão quanto ao número
de pontos incluídos na recta log.linear terminal que utilizou para calcular β. Utilize para este cálculo o
último ponto incluído ou o primeiro ponto excluído, contado a partir do último ponto da série b.
declive: β
Intercepção: ln B
4. Calcule o valor de B (intercepção da linha recta obtida acima com o eixo das ordenadas) quer
graficamente, quer por meio de calculadora.
Neste caso:
B = 33.3 µg/mL
Vext = D / B = 0.5 g / 33.3 µg mL-1 = 0.5 × 106 µg / 33.3 µg mL-1 × 103 mL L-1 = 15.0 L
7. Para o cálculo de α, extrapole a linha recta e leia no gráfico o valor de concentração que
corresponde a cada valor de tempo. Elabore a seguinte tabela:
14
Módulo 2 Modelo Bólus iv 2 Compartimentos
8. Coloque os pontos R contra t no mesmo gráfico e trace a recta mais adequada através deles.
Calcule o declive (α) desta recta por meio de fórmula semelhante à usada para o cálculo de β,
usando:
t1 = 1 ; R1 = 10,35 ; ln R1 =2.337
t2 = 2 ; R2 = 1.94 ; ln R2 =0.6627
A = 54.0 µg/mL
10.Equação do modelo:
C = Ae -α t + Be -β t
11.Elabore uma tabela com todos os resultados obtidos. Preste particular atenção às unidades e
número de algarismos significativos.
12.Efectue e apresente os cálculos e resultados para a série ( b ), tendo em conta que os pontos não
se vão dispor em linha recta perfeita e que terá que escolher a melhor recta. Utilize um máximo
de 3 algarismos significativos.
15
Módulo 2 Modelo Bólus iv 2 Compartimentos
PROBLEMA 2.2.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 2 compartimentos após
administração por bólus i.v.
a) Em primeiro lugar obtenha estimativas dos dois coeficientes A e B e das duas constantes de
velocidade aparente α e β .
b) A partir destes valores calcule k10, k12, k21, V1, Varea, VSS
A B
A∞ ∞
0 = ∫0 C(t)dt = +
α β
16
Módulo 2 Modelo Bólus iv 2 Compartimentos
PROBLEMA 2.3.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 2 compartimentos após
administração por bólus i.v.
A tabela junta apresenta concentrações plasmáticas de doxiciclina obtidas aos tempos indicados
após uma injecção intravenosa rápida (bólus i.v.). de uma dose de 100 mg do fármaco. A série a)
corresponde aos valores corrigidos por computador, i.e., gerados a partir dos parâmetros
obtidos por ajustamento do modelo aos dados experimentais. Estes correspondem à série b).
a) Resolva o modelo de 2 compartimentos i.v. com estes dados e utilizando o método dos
resíduos a fim de obter em primeiro lugar estimativas dos dois coeficientes A e B e das duas
constantes de velocidade α e β (ou λ2 e λ1).
b) A partir destes valores determine os volumes de distribuição V1, Varea, VSS , bem como as
constantes microscópicas ke ou k10 , k12, k21 .
c) Calcule também a fracção do fármaco no plasma no estado estacionário e o tempo para atingir
o máximo de concentração nos tecidos.
Concentração (C)
Tempo (t) (mg/L)
(hora)
Série a Série b
0 8.373 ---
0.5 7.552 7.9
1 6.837 6.41
1.5 6.215 5.98
2 5.673 5.82
3 4.787 4.97
4 4.108 4.15
6 3.180 3.31
8 2.612 2.4
10 2.248 2.23
12 2.000 1.97
24 1.297 1.44
36 0.9154 0.897
48 0.6486 0.587
17
Módulo 2 Modelo Bólus iv 2 Compartimentos
PROBLEMA 2.4.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 2 compartimentos após
administração por bólus i.v.
Tempo Concentração
(h) (µg/L)
0,10 775
0,25 740
0,50 649
0,75 552
1,00 521
1,50 433
2,00 370
3,00 268
4,00 189
6,00 128
8,00 75,1
10,0 45,8
12,0 30,6
a) Use uma folha de papel semi-logaritmico e efectue os cálculos necessários para determinar os
parâmetros da equação
C = A.e -α t + B.e -β t
b) Calcule também V1 , Várea, Vss, ke e Cl. Para calcular a área sob a curva use a fórmula
A B
+
α β
AUC =
c) Determine o tempo (tmax) necessário para que o falipamil atinga o máximo de concentração
no compartimento dos tecidos.
d) Indique a semi-vida dominante do fármaco e o tempo necessário para que 97% da dose
administrada seja eliminada.
18
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento
Objectivos:
19
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento
1. Equação do modelo:
SFD
C= × k a × (e -k e (t-t 0 ) - e -k a (t-t 0 ))
V ka-ke
ln C a0 - ln C e
0
t0 =
ka-ke
ln I = ln C a0 - k a t = ln C e0 - k e t 0
SFD ka
I= ×
V ka- ke
lnk a - lnk e
t max = + t0
ka-ke
SFD ka
C max = × × (e -k e (tmax -t 0) - e -k a (t max -t 0 ) )
V ka-ke
20
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento
ln C 0a - ln C 0e
t0 = (1)
ka-ke
ln C 0a - ln C 0e = t 0 (k a - k e) (2)
ln C 0e = ln C 0a - t 0 (k a - k e) (3)
Considerando que
ln R = ln C a0 - k a . t
donde
ln C 0
a = ln R + k a . t (4)
ln C 0e = ln R + k a . t - t 0 (k a - k e) (5)
ln C 0e - lnR ka
= - t0 + .t
ka- ke ka ke
ln C e0 - ln R ka
ka-ke ka -ke
IC95% -t0
t
21
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento
PROBLEMA 3.1.
As seguintes concentrações plasmáticas foram observadas após administração p.o. de uma dose
D = 1.0 g de um fármaco. Elabore um modelo de 1 compartimento com absorção de 1ª ordem,
obedecendo à equação:
S FD ka
C= ( )(e -k e(t -t 0 ) - e -k a(t -t 0 ) )
V ka-ke
FD
Calcule os parâmetros ; V/F ; ka; ke e t0.
V
22
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento
RESOLUÇÃO
lnC e = lnC 0e - k e . t
Para cada valor de tempo, calcular valores extrapolados de concentração a partir da equação:
Ĉ e = 108.7. e -0.0995.t
ln C 0e - lnR
Calcular também .
ka-ke
ln C 0e - lnR
Os valores de Ĉ e , R e são dispostos como indicado, ao lado dos valores de
ka-ke
concentração de R vs t. Calcular os parâmetros da equação:
2
ln C a0 = 5.02; C 0a = 151.5 mg/L; ka = 0.416 h-1, r = 0.999824
Ĉa 0.679
= × 100 = 2.32%
C obs 29.3
ou seja, o erro cometido ao considerar apenas os três últimos pontos como representativos da
eliminação é inferior a 2,32% pelo que se pode considerar legítima a aproximação de que
C a0 . e -k a t ≈ 0 para tempo superior a 13h.
23
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento
ln C 0e - lnR
Efectuar a regressão linear de vs t e retirar o valor do erro padrão da intersecção,
ka-ke
sa (*)
ln C 0e - lnR
resultados da regressão linear de vs t: a = -1.0516 ; b = 1.3138; sa = 0.04032
ka-ke
Utilizando a tabela de valores de “t” de Student procurar o valor de “t” para α = 0.05 e 5 graus
de liberdade, construir o intervalo de confiança:
I.C. = a ± t 0.95 × s a
N-2
Se o intervalo de confiança incluir a origem dos eixos, conclui-se que t0 não é significativamente
diferente de zero. Se isso não acontecer, então t0 ≠ 0. No caso presente
-0.9480
(∗) Se usar o programa Excel, este valor, assim como o IC95%, obtêm-se directamente no “output” da regressão linear.
Se pretender fazer o cálculo apenas com uma máquina calculadora, poderá ter que usar as equações que se seguem
para chegar ao valor de sa.
s 2x = ∑ x i2 −
(∑ xi )2 ; s 2y = ∑ y i2 −
(∑ y i )2 ; s xy = ∑ x i y i −
∑ xi ∑ y i
n n n
( s xy )2
s 2y −
s 2x ∑x
2
sr = s a = sr ⋅
n−2 2
n∑ x 2 − (∑ x )
24
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento
SFD ka
Calcular I = . usando uma das equações:
V ka -ke
Calcular:
SFD I 97.9 mg / L
= = = 74.5 mg / L
V ka 0.416 h -1
ka -ke 0.416 h -1 - 0.0995 h -1
Calcular:
V D 1000 mg
= = = 13.4 L
F FD 74.5 mg / L
V
SFD ka SFD/V
ke (h-1) ka (h-1) I= . (mg/L) V/F (L) t0 (h)
V ka -ke (mg/L)
25
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento
PROBLEMA 3.2.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração oral (p.o.)
b) Sabendo que o tempo para atingir o máximo (pico) de concentração plasmática é dado pela
seguinte equação, válida quando t0 = 0
ln k a - ln k e
t max =
ka-ke
calcule tmax e Cmax.
a) Quanto tempo levaria para que 99.9% deste fármaco fosse eliminado ?
N.B. Apresente todos os gráficos, cálculos e resultados finais expressos nas unidades adequadas e sob a
forma de tabela; procure apresentar um número correcto de algarismos significativos no resultado.
26
Módulo 3 Modelo per os 1 Compartimento
PROBLEMA 3.3.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração oral (p.o.)
b) Sabendo que o tempo para atingir o máximo (pico) de concentração plasmática é dado pela
seguinte equação, válida quando t0=0
lnk a - lnk e
t max =
ka - ke
calcule tmax e Cmax.
c) Quanto tempo seria necessário para que 99 % deste fármaco fosse eliminado?
N.B. Apresente todos os gráficos, cálculos e resultados finais expressos nas unidades adequadas e sob a
forma de tabela; procure apresentar um número correcto de algarismos significativos no resultado.
27
Módulo 4 Modelo Perfusão iv 1 Compartimento
Objectivos:
28
Módulo 4 Modelo Perfusão iv 1 Compartimento
D k T
= C0 = 0
V V
CT =
k0
keV
(
1 - e -k e T ) t=T em que C0 = concentração inicial que se obteria se
a mesma dose tivesse sido administrada por bólus
iv.
C = C T .e -k e (t-T ) t>T
V=
k0
C Tk e
(
1 - e -k e T )
V=
k0
C ext k e
(
e +k e T - 1 )
k0 k0
C∞ = = t=∞
k e V Cl
Cl p = ke . V
k0
C∞ =
D keV
k 0 = taxa ou velocidade de perfusão =
T
C ext =
k0
V. k e
(
e +k e T - 1 )
Atenção: Cext ≠ C0 ≠ CT
29
Módulo 4 Modelo Perfusão iv 1 Compartimento
PROBLEMA 4.1.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração por perfusão i.v.
Durante e após perfusão i.v. curta (com duração de 30 min) de uma solução injectável
contendo 100 mg de tobramicina administrada a um insuficiente renal com 75 kg de peso,
recolheram-se amostras de sangue para determinação das concentrações séricas de
tobramicina. Os resultados encontrados foram os seguintes:
5. Que dose de carga, a ser administrada por perfusão i.v. durante 0,5h, recomendaria para
que a concentração de 5 µg/mL fosse atingida no final dessa perfusão, com o objectivo de
manter a concentração a esse nível com a taxa de perfusão obtida em 3. ?
30
Módulo 4 Modelo Perfusão iv 1 Compartimento
PROBLEMA 4.2.
Determinação dos parâmetros farmacocinéticos do modelo de 1 compartimento após
administração por perfusão i.v.
6. Que dose de carga a ser administrada por perfusão i.v. durante 0,5 h recomendaria para
que a concentração atingida ao fim desse tempo fosse de 5 mg/L (use o valor de V
calculado em 5.) e que novo k0 recomendaria para manter a concentração a esse nível?
0.0 0.0
0.50 0.880
1.5 3.20
3.0 7.45
5.0 10.5
7.0 12.0
9.0 6.90
11 4.50
13 2.50
16 1.50
31
Módulo 4 Modelo Perfusão iv 1 Compartimento
PROBLEMA 4.3.
a) 2.4 µg/mL
b) 1.3 µg/mL
c) 0.628 µg/mL
d) 3.27 µg/mL
a) 3.18 mg/min
b) 4.0 mg/min
c) 0.6 mg/min
d) 1.67 mg/min
a) 600 mL/min
b) 1440 mL/min
c) 360 mL/min
d) 796 mL/min
32
Módulo 4 Modelo Perfusão iv 1 Compartimento
PROBLEMA 4.4.
12
Bólus i.v. Perfusão i.v.
1 mg/kg 0,2 (mg/kg)/h
10 0 10,0 0
8 2 6,7 3,3
C (ug/mL)
4 4,5 5,5
6
6 3,0 7,0
4
8 2,0 8,0
2 10 1,35 8,6
0
12 9,1
0 10 20 30 18 9,7
t (h)
24 9,9
33
Módulo 5 Biodisponibilidade / Bioequivalência
Objectivos:
1. Definir biodisponibilidade.
2. Enumerar os factores que influenciam o valor da biodisponibilidade.
3. Enumerar os parâmetros farmacocinéticos usados para avaliar a biodisponibilidade.
4. Distinguir e obter estimativas da biodisponibilidade relativa (F) e biodisponibilidade
absoluta (F*) de um fármaco.
5. Métodos usados para avaliar a biodisponibilidade de um fármaco.
34
Módulo 5 Biodisponibilidade / Bioequivalência
PROBLEMA 5.1.
Determinação da biodisponibilidade absoluta ou farmacológica (F*) e da biodisponibilidade
relativa ou farmacêutica (F)
µg/ml)
Concentrações plasmáticas (µ
Tempo
solução i.v. solução oral comprimido cápsula
(h)
(2mg/Kg) (10mg/Kg) (10mg/Kg) (10mg/Kg)
0.5 5.94 23.4 13.2 18.7
1.0 5.30 26.6 18.0 21.3
1.5 4.72 25.2 19.0 20.1
2.0 4.21 22.8 18.3 18.2
3.0 3.34 18.2 15.4 14.6
4.0 2.66 14.5 12.5 11.6
6.0 1.68 9.14 7.92 7.31
8.0 1.06 5.77 5.00 4.61
10.0 0.67 3.64 3.16 2.91
12.0 0.42 2.30 1.99 1.83
AUC 12
0 (µg/ml.h) 27.4 134.0 107.0 116.0
a) Qual dos quatro produtos deveria ser escolhido como formulação de referência no caso de
um estudo de biodisponibilidade relativa?
d) Verifique se foi cumprido o requisito de que a área residual deve ser inferior a 10% da área
∞
total ( AUC ∞
t ≤ 0,10 x AUC 0 ). Como determinaria o tempo mínimo de amostragem para
que esta condição fosse satisfeita?
35
Módulo 5 Biodisponibilidade / Bioequivalência
PROBLEMA 5.2.
Determinação da biodisponibilidade absoluta ou farmacológica (F*) e da biodisponibilidade
relativa ou farmacêutica (F)
AUC∞
0 (μg / mL).h
Voluntário
Tratamento A Tratamento B
#
(Teste) (Referência)
1 200 202
2 212 194
3 146 154
4 161 147
5 188 187
6 223 128
7 159 202
8 143 172
9 95.4 105
10 78 91.3
Calcule:
• valor médio
• desvio padrão
• desvio padrão relativo
36
Módulo 6 Administrações múltiplas e regimes posológicos
Objectivos:
37
Módulo 6 Administrações múltiplas e regimes posológicos
∗
ln Cmax ∗
D Mmax =
V ∗
SF
(
C max − C ∗min ) τ max =
Cmin
ke
DM
Taxa de administração = max (mg / h)
τ max
τ = intervalo de administração
( 4h; 6h; 8h; 12h ou 24h)
SFD 1 − e − nk eτ − k et
C nt = . e
V 1 − e −keτ
1 − e − nkeτ
onde t é o tempo desde a última dose e − k eτ
é a função de acumulação.
1− e
No estado estacionário:
∞ = SFD 1
1
Cmax onde −k τ
é o factor de acumulação
V −k τ 1− e e
1− e e
SFD e − k eτ
.e − k eτ
∞ ∞ ∞
C min = C max ou C min =
V − k eτ
1− e
∞ SFD
C med =
Vk eτ
1 SFD
ke = ln 1 +
τ VC ∞
min
∞
Flut =
C max
= e k eτ = 2ε em que ε =
τ
∞
C min t1
2
38
Módulo 6 Administrações múltiplas e regimes posológicos
PROBLEMA 6.1.
Estabelecimento de um regime posológico com base nos parâmetros farmacocinéticos e
janela terapêutica de um fármaco
O ácido valpróico (AV) é um fármaco antiepilético administrado no tratamento de epilepsias
generalizadas ou parciais. Como não está estabelecida uma boa correlação entre a dose diária,
concentração plasmática e efeito terapêutico, a posologia óptima é determinada essencialmente em
função da resposta clínica obtida. A determinação do níveis plasmáticos pode ser um complemento da
vigilância clínica se o controlo das crises não for satisfatório, ou quando houver efeitos adversos
eventualmente devidos a diferenças na resposta farmacocinética.
A J.P. é uma adolescente de 12 anos, 45 kg de peso, em tratamento com ácido valpróico há 2
anos, por forma a controlar a sua epilepsia. Após alguns ajustamentos posológicos iniciais, o
regime prescrito passou a ser de 500 mg de valproato de sódio de 12 em 12 horas, verificando-
se a ausência de crises, bem como de efeitos secundários. O valor da concentração mínima no
estado estacionário foi de 60 µg/mL. (Nota: devido ao ritmo circadiano, é aconselhável um
mínimo de 2 tomas diárias).
Tal como um grande número de adolescentes da sua idade, a J.P. foi influenciada pelo
estereotipo de “super model” e decidiu fazer uma dieta cujo resultado foi uma diminuição
drástica do seu peso (de 45 Kg para 24 Kg) em 4 meses e o consequente internamento
hospitalar. Na mesma altura surgiram manifestações de ataxia, sedação, letargia e cansaço,
descritas como reações adversas associadas a elevadas concentrações deste fármaco.
As primeiras análises bioquímicas realizadas no hospital indicaram uma função renal e função
hepática normais (sem alteração na síntese de proteínas).
a) Concorda com o regime terapêutico prescrito para a J.P. antes de ser internada ? Justifique.
b) Proponha um novo regime posológico, tendo em conta a diminuição de peso corporal da
doente.
c) Nas segundas análises bioquímicas verificou-se que a função hepática estava alterada, com
a consequente alteração da eliminação. A clearance hepática do fármaco foi avaliada em
0,2 L/h. Nesta situação, o novo regime ainda é adequado? Se for caso disso, proponha uma
nova alternativa e avalie a sua segurança através da previsão dos níveis plasmáticos em
estado estacionário.
39
Módulo 6 Administrações múltiplas e regimes posológicos
PROBLEMA 6.2.
Estabelecimento de um regime posológico com base nos parâmetros farmacocinéticos e
janela terapêutica de um fármaco
2. Supondo que a via de administração é a endovenosa (perfusão rápida), faça uma previsão
dos níveis plasmáticos em "steady-state" mínimo ( C ∞min ) máximo ( C ∞ma x ) e médio ( C ∞med )
nos casos a) e b) de 1.
3. Se para o indivíduo a) o valor de C ∞min no soro fosse de 5,2 µg/mL, qual seria a semi-vida
(t½) da gentamicina neste indivíduo?
40
Módulo 6 Administrações múltiplas e regimes posológicos
PROBLEMA 6.3.
Estabelecimento de um regime posológico com base nos parâmetros farmacocinéticos e
janela terapêutica de um fármaco
3. Se, para o indivíduo referido em a) o valor de C ∞min , determinado por R.I.A numa amostra de
plasma colhida imediatamente antes de uma nova administração fosse de 3,10 µg/L, qual
seria a semi-vida aparente (t½ ) da digoxina neste indivíduo?
41
Módulo 6 Administrações múltiplas e regimes posológicos
PROBLEMA 6.4.
Estabelecimento de um regime posológico com base nos parâmetros farmacocinéticos e
janela terapêutica de um fármaco
CARACTERÍSTICAS FARMACOCINÉTICAS:
O doente A.G. de 80 kg de peso e 48 anos de idade fez convulsões do tipo grande mal alguns
meses após um acidente de automóvel em que sofreu lesões craneanas. Foi-lhe prescrito
fenobarbital sódico p.o.
3. Se não lhe fosse administrada uma dose de carga, quanto tempo levaria a atingir a
concentração terapêutica mínima de 10 mg/L ? E a concentração desejada no estado
estacionário de 20 mg/L (na prática 90 a 95% deste valor) ?
4. Qual a flutuação esperada ? Em que medida o valor encontrado contribui para a simplificação
dos cálculos?
5. Três meses após o início da terapêutica o doente sofreu uma crise de convulsões. Como o
fenobarbital é um conhecido indutor enzimático, determinou-se a concentração plasmática
antes da dose. O valor encontrado foi de C∞min, = 8,0 mg/L. Qual o novo valor da clearance ?
Que novo regime preconizaria ? Quais os valores de C∞min, C∞med, e C∞max, que obteria com o
novo regime ?
42
Módulo 7 Questionários
QUESTIONÁRIOS
• ABSORÇÃO
• BIODISPONIBILIDADE/BIOEQUIVALÊNCIA (BD/BE)
• DISTRIBUIÇÃO
• ELIMINAÇÃO
• ADMINISTRAÇÃO MÚLTIPLA DE UM FÁRMACO
• REVISÕES
43
Módulo 7 Questionários
Questionário - ABSORÇÃO
4. A um doente diagnosticado com diabetes tipo 2 foi-lhe administrada uma dose oral de 0.1 mg de
cloropropamida (ácido fraco; pKa= 5.0). Qual a quantidade de fármaco que pode ser absorvida no
estômago (pH0 2.0)?
5. Calcule a fracção não ionizada (fn) numa urina de pH 6 e a razão entre as concentrações totais no intestino
(pH 6,5) e no plasma (pH 7,4) da cefalexina cujo pKa é 5,2.
7. Explique a razão pela qual, no caso de um fármaco solúvel, a velocidade de absorção tende a ser maior
que a sua velocidade de eliminação.
44
Módulo 7 Questionários
9. Atendendo aos dados referidos na tabela, escolha o(s) fármaco(s) que melhor se adapta(m) às seguintes
afirmações:
a) No caso da administração de um fármaco por via extravascular, quanto mais lento for o processo de
absorção, maior será o pico de concentração plasmática em função do tempo.
b) A AUC varia na razão inversa da quantidade de fármaco absorvido.
c) Após a administração oral de uma dose única de um fármaco, um aumento da quantidade de fármaco
absorvida origina sempre um aumento do tempo a que se atinge a concentração máxima.
d) No caso de ka>>ke, o declive da fase terminal do gráfico do logaritmo da concentração plasmática
versus tempo reflecte a velocidade de eliminação.
45
Módulo 7 Questionários
Questionário – BIODISPONIBILIDADE/BIOEQUIVALÊNCIA
3. Ao fazer um estudo de biodisponibilidade farmacêutica que tipo de formulação deve utilizar como
produto de referência? Justifique.
-1
4. Após administração de 2 mg de cloridrato de loperamida i.v. (AUC∞=41,5 µg.h.L ) e p.o. (AUC∞=38,8
-1
µg.h.L ), qual a quantidade em mg de substância activa que atinge a circulação sanguínea em cada via
de administração? (massa molecular do cloridrato de loperamida= 512 Da)
5. Num ensaio de biodisponibilidade comparada foram administradas a 12 voluntários adultos sãos (peso
médio 73 kg) quatro formulações de um antihistamínico. Durante o ensaio colheram-se amostras de
urina até 72 horas após a administração do fármaco, de forma a calcular U∞.
Dose U∞
Fármaco
(mg/Kg) (mg)
solução i.v. 0,2 20
solução oral 4 380
comprimido oral 4 340
cápsula oral 4 360
6. A partir dos dados obtidos após a administação iv e p.o. (solução oral, comprimidos e cápsulas) do
mesmo fármaco (ver tabela), calcule:
Dose AUC0-inf.
Formulação (mg) (μg.h/mL)
iv 500 47,8
Solução oral 1000 25,7
Comprimidos 1000 20,9
Cápsulas 1000 19,9
Parâmetros farmacocinéticos : Clrenal= 3,14 L/h; V= 55,0 L; fe= 0,30
7. Um doente a fazer terapêutica com um fármaco com elevado coeficiente de extracção hepático (EH≥
0,90) passou a sofrer de crises cardíacas, tendo o valor de EH do medicamento em questão, variado de
0,99 para um valor de 0,98. Diga em que sentido e em que grau variou o valor de F*.
46
Módulo 7 Questionários
4. A glicoproteina-P
a) utiliza a energia libertada pela hidrólise do ATP
b) é uma proteína de membrana
c) expele os fármacos que penetraram nas células
5. É razoável assumir que ka>>ke no caso de uma fármaco em solução? Como se poderia
determinar inequivocamente qual a constante de velocidade que representa ke?
47
Módulo 7 Questionários
Questionário – DISTRIBUIÇÃO
1. Usando a informação da tabela, complete-a calculando o tempo necessário para que a quantidade de
fármaco em cada um dos tecidos indicados atinja 50% do equilíbrio. Considere que a distribuição do
fármaco é limitada pela irrigação quando a concentração no sangue arterial é mantida constante no
tempo.
2. A vinblastina e a floxuridina são dois fármacos antineoplásicos administrados por bólus IV. As
principais características farmacocinéticas apresentam-se na tabela abaixo:
a) Considerando que foi administrada a mesma dose de 0,2 mg/kg de ambos os fármacos a um
indivíduo com peso de 70 kg, calcule a concentração inicial dos dois fármacos.
b) Se considerarmos que a distribuição dos dois fármacos é instantânea, calcule as percentagens dos
fármacos presentes no organismo que se encontram fora do plasma.
c) Considerando a % de ligação às proteínas plasmáticas da vinblastina, calcule a concentração livre
duas horas após a administração.
48
Módulo 7 Questionários
b) Assumindo as condições referidas na alinea anterior, diga se a digoxina tem maior ou menor ligação
aos tecidos do que a digitoxina.
6. O volume de distribuição da fenitoína é igual ao da cafeína (42 L); no entanto as fracções livres no
plasma (f) são 0,1 e 1,0 respectivamente. Assinale como verdadeiras ou falsas as seguintes afirmações:
a) As fracções livres nos tecidos são iguais para os dois fármacos.
b) A fracção livre nos tecidos é maior para a fenitoína do que para a cafeína.
c) As fracções ligadas nos tecidos da fenitoína e da cafeína são de 0,9 e 0,0 respectivamente.
d) A razão das fracções livres no plasma e tecidos (f/fT) de cada um dos fármacos é >1.
e) A razão das fracções livres no plasma e tecidos (f/fT) de cada um dos fármacos é =1.
7. A nifedipina tem uma clearance plasmática de 490 mL/min e uma semi-vida de eliminação de 1,8h.
Sabendo que 96% do fármaco se encontra ligado às proteínas plasmáticas, calcule o valor de KP
(coeficiente de partilha) para o conjunto dos tecidos do organismo.
10. O volume de distribuição do propranolol é de 2,57 L/kg. Para um homem de 60 kg, calcule:
49
Módulo 7 Questionários
Questionário – ELIMINAÇÃO
1. O verapamil, inibidor dos canais de cálcio de eliminação exclusivamente hepática, tem uma clearance
hepática sanguínea de 63,0 L/h e um volume de distribuição de 5,0 L/kg. Sabendo que a razão das
concentrações deste fármaco no sangue e no plasma (Csangue/Cplasma) é de 1,15 e que o caudal
sanguíneo hepático é de 1350 mL/min, referido a 70 kg, calcule:
a) a semi-vida do fármaco
b) a sua razão de extracção hepática
c) a sua biodisponibilidade oral máxima
3. Com os dados da tabela anterior, sublinhe o termo em itálico que melhor completa as seguintes
afirmações:
a) A clearance renal do fármaco A vai aumentar / diminuir / sofrer poucas alterações se este for
removido dos sítios de ligação das proteínas plasmáticas.
b) A filtração contribui mais / menos para a clearance renal do fármaco B do que a secreção.
c) Para o fármaco cuja clearance renal é a mais sensível à variação do pH urinário, a
alcalinização/acidificação da urina vai diminuir a clearance renal
4. Ainda com os dados da tabela anterior, escolha a opção correcta nas seguintes afirmações:
50
Módulo 7 Questionários
5. A clearance renal (referida ao sangue) da gentamicina é de 115 mL/min. Este facto indica que
6. A clearance da gentamicina está relacionada com a clearance da creatinina (Clcr) pela equação:
em que 0,0417 representa a clearance não renal populacional em mL/min por kg de peso e 0,815
representa o declive da relação linear entre Cl e Clcr para a população. Calcule o valor da semi-vida da
gentamicina num doente com 80 kg e Clcr=26,7 mL/min, sabendo que o volume de distribuição do
fármaco é V =0,25 L/kg.
7. A depuraçäo total (clearance plasmática - Clp) do verapamil e a sua velocidade de excreçäo urinária
(dv/dt) à concentraçäo plasmática de 200 ηg/ml säo, respectivamente, 15 ml/min/Kg e 8,82 mg/h
num adulto de 70 kg. Calcule a fracção inalterada de fármaco que é excretada na urina, fe .
8. Dois fármacos A e B são exclusivamente eliminados por filtração renal e não são reabsorvidos.
Sabendo que ambos se encontram no plasma totalmente na forma livre ( flivre=1.0 ) e que os seus
volumes de distribuição são, respectivamente, 10 e 20 L, calcule a semi-vida de eliminação (min) de
cada um destes fármacos.
“O tempo de semi-vida de um fármaco cuja eliminação se faz principalmente por via renal...
“Um antibiótico com uma clearance plasmática de 120 mL/min e uma fracção livre no plasma de 1 ...
... se não existir eliminação extra-renal, é eliminado exclusivamente por filtração glomerular.
... se for segregado activamente nos túbulos renais, seguramente é reabsorvido.
... tal como a creatinina, pode usar-se como indicador da integridade do processo de filtração renal.
... tem uma eliminação renal passiva, relativamente insensível à variação do pH urinário.
51
Módulo 7 Questionários
Tabela 1 – Concentrações plasmáticas durante 24 h e com 6 administrações da mesma dose por bólus IV;
Dose = 350 mg.
1. a) Complete a dedução da equação que descreve a concentração plasmática a qualquer tempo após
múltiplas administrações por bólus I.V. preenchendo os espaços em branco nas seguintes equações:
( )
C 2τ = C10 e − k eτ + C 10 * ______
−k τ
e assim sucessivamente, o que permite definir o parâmetro R = e e que é a fracção da concentração
plasmática inicial remanescente no final de cada intervalo de dosagem.
Substituíndo:
52
Módulo 7 Questionários
C 2τ = C1τ * R + C1τ
C 30 =
No início da enésima dose
Por simplificação das somas destas duas equações obtém-se para o início e final do enésimo intervalo de
administração, respectivamente:
1 − R n Dose 1 − e − nk eτ
C n0 = C10 = e
1− R V 1 − e − keτ
0 1− R
n
Dose 1 − e − nkeτ − keτ
* R = V 1 − e − keτ * e
τ
C n = C1
1 − R
1 − e − nkeτ
em que − k eτ
é a função de acumulação.
1− e
Para poder calcular a concentração plasmática a qualquer tempo, numa administração múltipla
uniforme, a equação a usar será:
No entanto, poderão ser deduzidas equações mais úteis a partir desta equação geral, ou seja, equações
que permitam o cálculo das concentrações máxima e mínima após a administração de várias doses.
Assim, quando n → ∞ e t = 0 ou t =τ tem-se:
1 1 Dose
C ∞0 = C max = C10 − k eτ
= C10 * = e
1− e (1 − R ) V (1 − R )
1 − k eτ R Dose * R
C ∞τ = C min = C10 − k eτ
*e = C10 * =
1− e 1 − R V (1 − R )
1
onde −k τ
é o factor de acumulação.
1− e e
53
Módulo 7 Questionários
2. Sabendo que o enalapril (t1/2 = 35 h, V = 49 L, F = 0,5) é administrado na dose de 20 mg uma vez por dia,
SS
calcule a flutuação, o factor de acumulação e o valor de Cmin para este fármaco e este regime.
Calcule o intervalo de administração crónica (τ, h) recomendado para este fármaco, a concentração
máxima ( C ∞ , µg/mL) e a concentração mínima ( C ∞ , µg/mL) no estado estacionário previsíveis
max min
nesta situação.
4. Explique em que consiste e em que casos se justifica a utilização de uma “dose de carga”.
6. Calcule a dose de manutenção (DM), o intervalo de administração (ττ) e a dose de carga (DL) da
carbamazepina em monoterapia crónica (t1/2 = 20h; V = 1,10 L/kg) para uma criança de 40 kg. Para o
regime seleccionado, quais os valores de C∞min, C∞med e C∞max ?
(dispõe de comprimidos a 100 e 200 mg; margem terapêutica de 4 a 12 mg/L; Foral = 0,7)
8. A constante de eliminação (ke) do sulfato de quinidina é 8,7% por hora. A dose de manutenção usual
deste fármaco é 300 mg administrada de 8 em 8 horas para alcançar níveis plasmáticos médios em
estado estacionário eficazes e seguros de 4 µg/mL. Se o intervalo de administração fosse alterado para
6 horas, qual seria o nível plasmático em estado estacionário previsto ?
54
Módulo 7 Questionários
1. Após a administração IV, a massa de um fármaco no organismo decresce de 100% para 25% da dose
em 8 horas. Assumindo uma cinética de 1ª ordem, qual é o tempo de semi-vida de eliminação do
fármaco?
2. Sabendo que as concentrações séricas normais após administração oral única de 500 mg de
ciprofloxacina são representadas por
-0,154 ( t - to) -1,25 ( t - to)
C (mg/L) = 1,9 (e –e )
5. Sabendo que o caudal específico global do sangue no corpo humano é de 0,071 (ml/min/ml de tecido,
um fármaco com um volume de distribuição de 120L (distribuição intercelular)
a) tem uma clearance de 10,3 ml/min.
b) tem uma razão de concentração tecido/plasma igual a 2.
c) tem uma semi-vida de distribuição global de 29 horas.
d) tem uma semi-vida de distribuição global de 29 min.
6. Num ensaio de bioequivalência comparada foram administradas a 24 voluntários adultos sãos (peso
médio 75 kg) quatro formulações do fármaco X. Durante o ensaio foram recolhidas amostras de
sangue até 48 horas após a administração do fármaco, de forma a calcular a respectiva AUC0-inf.
Determine o valor da biodisponibilidade oral dos comprimidos e a clearance plasmática do fármaco
(L/h).
IV 0,50 13,1
Sol. Oral 1,00 20,9
Comprimidos 1,00 18,9
Cápsulas 1,00 19,9
55
Módulo 7 Questionários
9. Para o fármaco da alínea anterior, administrou-se uma nova formulação de libertação modificada,
verificando-se um efeito flip-flop:
a) a semi-vida de absorção é calculada a partir do ramo ascendente da curva.
b) a semi-vida de eliminação é calculada a partir do ramo terminal da curva.
c) o processo de ADME é limitado pela absorção.
d) não é possível calcular a semi-vida de eliminação.
10. Os perfis da figura seguinte foram obtidos para doses orais iguais de dois medicamentos (A e B)
contendo o mesmo fármaco. A concentração plasmática ao longo do tempo é descrita por:
C(t) =
FD
x
ka
V ka - ke
(
e -k e t - e -k a t )
Concentração plasmática, C
Tempo, t
56
Módulo 7 Questionários
57
Módulo 7 Questionários
3. Em farmacocinética, compartimento:
a) representa necessariamente o volume extracelular no qual o fármaco se distribui?
b) representa o volume real ou fictício no qual o fármaco se distribui
c) representa necessariamente o volume do sangue
5. Foi administrada uma dose de 8,5 mg/kg de sulfato de amicacina a um paciente geriátrico, do
qual se obtiveram os seguintes níveis plasmáticos:
t (h) C (μg/ml)
2 36
5 20
Quantas horas a partir da última amostragem serão necessárias para que os níveis plasmáticos
decaiam para 5 μg/ml?
a) 12 h
b) 7,1 h
c) 1,5 h
d) 14 h
58