A hipertensão representa a elevação da
pressão arterial sistólica e/ou diastólica.
O diagnóstico de hipertensão é feito
quando a pressão arterial sistólica atinge
valor igual ou superior a 140 mm Hg e a
pressão diastólica um valor igual ou
superior a 90 mm Hg. Acredita-se que a
patogenia da hipertensão essencial
resida:
a) no rim e no seu papel de regular o
volume vascular através da eliminação
de sal e água;
b) no sistema renina-angiotensina-
aldosterona através dos seus efeitos
sobre o tono vascular sanguíneo,
regulação do fluxo sanguíneo renal e
metabolismo de sais; e
c) no sistema nervoso simpático, que
regula o tono dos vasos de resistência.
As medicações utilizadas no tratamento
da hipertensão exercem seus efeitos
através de um ou mais desses
mecanismos reguladores, e podem ser
classificadas em diuréticos, agonistas
alfa-2 de ação central, vasodilatadores
diretos, antagonistas dos canais de
cálcio, inibidores da ECA e antagonistas
dos receptores de angiotensina-2.
Os pressoreceptores arteriais (de alta
pressão), que efetuam o controle
fisiológico da pressão arterial,
participam do mecanismo reflexo mais
importante para o controle da pressão
momento a momento, e geram
potenciais de ação pelas variações na
forma da parede dos vasos, que são
conduzidos ao núcleo do trato solitário
no sistema nervoso central. Esses
eventos promovem como resposta o
aumento da atividade vagal, redução da
atividade simpática para o coração e
vasos, diminuição da frequência e
contratilidade cardíacas, da resistência
vascular periférica e da capacitância
venosa.
A hipertensão não controlada produz
demandas aumentadas sobre o coração
(resultando em hipertrofia ventricular
esquerda e insuficiência cardíaca), bem
como sobre os vasos do sistema arterial
(levando a aterosclerose, doença renal e
derrame).
A) Diuréticos: Os diuréticos
exercem ação anti-hipertensiva
mediante diminuição da
volemia. Promovem a excreção
de sódio e potássio, diminuindo
assim a osmolaridade plasmática
com consequente diminuição do
volume plasmático.
Os diuréticos podem ser classificados de
acordo com os efeitos predominantes
em diferentes pontos do néfron. Cada
categoria, em função de intensidade de
efeito diurético e das propriedades
farmacocinéticas, é usada
preferencialmente em determinadas
patologias. Os diuréricos de alça,
tiazídicos e poupadores de potássio são
utilizados no tratamento da
hipertensão.
Diuréticos de alça (alça ascendente de
Henle): Furosemida, Buumetanida,
Ácido Etacrínico, Torasemida,
Piretanida. Atuam ao inibir o Co
transportador Na+/K+/2Cl- na alça
ascendente espessa. Aumentam a perda
de K+ e Ca+.
Diuréticos tiazídicos (porção proximal
do túbulo distal): bendroflumetiazida,
benzotiazida, clorotiazida, clortalidona,
hidroclorotiazida, hidroflumetiazida,
indapamida, meticlotiazida,
metolazona, politiazida, quinetazona,
triclorometiazida. Atuam ao inibir o co-
transportador Na+/Cl- no túbulo
contorcido distal. Aumentam a perda de
K+ e reduzem a perda de Ca+.
INDAPAMINA
A indapamida é um diurético derivado
indólico da clorossulfonamida. Embora
feqüentemente classificada no grupo
das tiazidas, a indapamida não possui o
anel tiazídico na molécula.
Seu efeito anti-hipertensivo deve-se,
basicamente, a uma ação vascular
direta: inibição da hiperreatividade às
aminas vasopressoras, aumento da
síntese das prostaglandinas
vasodilatadoras, inibição da síntese de
tromboxano A 2 e inibição do fluxo de
íons cálcio nas fibras musculares lisas,
reduzindo a resistência vascular
periférica. Sua ação hipertensiva tem
início em doses nas quais suas
propriedades diuréticas são mínimas.
Os efeitos renais da indapamida
manifestam-se clinicamente apenas em
doses superiores à dose de 2,5mg/dia,
que é a dose onde o efeito anti-
hipertensivo é máximo. No rim, age no
tubo contornado distal, inibindo a
reabsorção de sódio. A indapamida é
rapidamente absorvida no trato
digestivo após administração oral e fixa-
se preferencialmente à parede vascular,
devido à sua natureza lipofílica. Sofre
transformação hepática em vários
metabólitos ativos, que são eliminados
principalmente por via urinária, com
meia-vida de 16 horas. Diferentemente
dos demais tiazídicos, a indapamida não
interfere no perfil lipídico nem no
metabolismo da glicose, mesmo em
longo prazo.
Diuréticos poupadores de potássio
(túbulo distal): Espirolactona,
Triantereno e Amilorida. Atuam nos
túbulos coletores e são diuréticos muito
fracos. A amilorida e o triantereno
atuam ao bloquear os canais de Na+
controlado pelo mediador protéico da
aldosterona. Já a espirolactona é um
antagonista do receptor de aldosterona.
A função principal da aldosterona é a
manutenção do volume de fluido
extracelular, por conservação do Na+
corporal; a sua produção depende de
aferências renais, estimuladas quando é
detectada uma redução no volume de
fluido circulante.
Quando há redução do sódio
extracelular, a diminuição do volume
plasmático e do fluido extracelular
diminui o fluxo e a pressão de perfusão
renais, o que é detectado pelas células
justaglomerulares renais, que segregam,
como resposta, renina para a circulação
periférica. A renina converte o
angiotensinogênio em angiotensina-I
que, depois, é clivada pela enzima
conversora de angiotensina (ECA)
presente em muitos leitos capilares
(pricipalemente no pulmão), originado
angiotensina-II. A agiotensina-II fixa-se a
receptores membranares específicos à
nível supra-renal, produzindo segundos
mensageiros como o Ca+ e derivados do
IP3. a ativação da proteinocinase C
altera a expressão enzimática,
favorecendo a síntese de aldosterona.
Diuréticos osmóticos (túbulo proximal,
alça ascendente de Henle e túbulo
coletor): Manitol. Formam um
complexo com a água e impedem sua
reabsorção no interior do túbulo. Não se
mostram úteis no tratamento de
condições associadas à retenção de
sódio. São usados em elevação aguda da
pressão intracraniana ou intra-ocular e
prevenção da insuficiência renal aguda.
Diuréticos inibidores da anidrase
carbônica (túbulo contornado
proximal): Acetalozamida,
Diclorfenamida, Metazolamida e frequência,
Brinzolamida. São usados no
tratamento de glaucoma e não mais
como diuréticos.
Diuréticos Uricosúricos (túbulo
proximal, alça ascendente de Henle e
porção inicial do túbulo distal):
ticrinafem, ácido indacínico. Agem ao
inibir a reabsorção de urato no túbulo
contorcido proximal. Podem ser usados
no tratamento da gota, porém foram
suplantados pelo alopurinol.
B) Agonistas alfa-2 de ação central
(clonidina, guanabenzo e metildopa)
A clonidina (Atensina) estimula os
receptores alfa-2 adrenérgicos no SNC,
inibindo a liberação de noradrenalina
nas terminações nervosas simpáticas
(retroalimentação negativa), reduzindo
a atividade simpática e p romovendo
sedação e diminuição do tônus vaso
motor e da frequência cardíaca.
A eficácia anti-hipertensiva desse grupo
de medicamentos como monoterapia é,
em geral, discreta. Até o presente
momento, não existe experiência clínica
suficiente em nosso meio com o inibidor
dos receptores imidazolidínicos. Essas
drogas podem ser úteis em associação
com medicamentos de outras classes
terapêuticas, particularmente quando
existem evidências de hiperatividade
simpática.
Entre os efeitos indesejáveis, destacam-
se aqueles decorrentes da ação central
(pela inibição da ação simpática), como
sonolência, sedação, boca seca, fadiga,
hipotensão postural e impotência.
Especificamente com a alfametildopa,
pode ocorrer ainda, com pequena
galactorréia, anemia
hemolítica e lesão hepática. O emprego
da alfametildopa é contra-indicado na
presença de disfunção hepática. No caso
da clonidina, destaca-se a hipertensão
rebote, quando da suspensão brusca da
medicação.
Bloqueadores alfa-1 (Prazosina,
Terazosina e Doxazosina): O bloqueio de
receptores alfa-1 adrenérgicos inibe a
vasoconstrição induzida por
catecolaminas, podendo ocorrer
vasodilatação arteriolar e venosa, com
queda da pressão arterial devida à
diminuição da resistência periférica.
Apresentam baixa eficácia como
monoterapia, devendo ser utilizados em
associação com outros anti-
hipertensivos. Podem induzir o
aparecimento de tolerância
farmacológica, que obriga o uso de
doses crescentes. Têm a vantagem de
propiciar melhora do metabolismo lipíd
ico (discreta) e da urodinâmica
(sintomas) de pacientes com hipertrofia
prostática. Os efeitos indesejáveis mais
comuns são: hipotensão postural (mais
evidente com a primeira dose),
palpitação e, eventualmente, astenia.
Bloqueadores beta (Propanolol,
Atenolol, Esmolol, Timolol, Pindolol e
nadolol): Efeitos resultantes de
bloqueio dos receptores beta-1 incluem
diminuição de frequência e força
contrátil cardíacas, consequentemente
reduzindo o débito e consumo de
oxigênio cardíacos, justificativa para uso
desses bloqueadores em cardiopatia
isquêmica, insuficiência cardíaca,
hipertensão arterial e arritmias
cardíacas. O efeito anti-hipertensivo é
ainda atribuído ao bloqueio de
receptores beta pré-sinápticos, desse
modo diminuindo a transmissão
adrenérgica.
Entre as reações indesejáveis dos
betabloqueadores destacam-se:
broncoespasmo, bradicardia excessiva
(inferior a 50 bat/min), distúrbios da
condução atrioventricular, depressão
miocárdica, vasoconstrição periférica,
insônia, pesadelos, depressão psíquica,
astenia e disfunção sexual. Do ponto de
vista metabólico, podem acarretar
intolerância à glicose,
hipertrigliceridemia e redução do HDL-
colesterol.
C) Vasodilatadores diretos: A
hidralazina exerce efeito anti-
hipertensivo por relaxamento direto da
musculatura lisa arteriolar, cujo
mecanismo molecular não é conhecido.
A vasodilatação associa-se, por reflexo
barorreceptor-mediado, a poderoso
estímulo do sistema nervoso simpático,
resultando em aumento de frequência e
contratilidade cardíaca. Hidralazina
aumenta a liberação de noradrenalina
pelos terminais nervosos simpáticos.
Também aumenta a atividade de renina
plasmática e a retenção hídrica. Esses
efeitos neutralizam o efeito anti-
hipertensivo da hidralazina, exigindo
terapia combinada com agentes que
diminuem os aumentos compensatórios
no tônus simpático e a retenção de sal e
água. Outros vasodilatadores:
nitroprussiato, minoxidil e diazóxido.
D) antagonistas dos canais de cálcio: o
Nitrendipino inibe o influxo do íon
através dos canais de cálcio no músculo
liso vascular e cardíaco, resultando em
dilatação de artérias e arteríolas
periféricas e vasos cerebrais. Com alto
grau de seletividade para o músculo liso
vascular, diminui a resistência vascular
periférica e reduz a pressão sanguínea.
Outros antagonistas dos canais de
cálcio: Diltiazem, Nifedipina e
Verapamil.
E) Inibidores da ECA (Captropil,
Enalapril e Benazepril): inibidores da
enzima conversora de angiotensina
(IECA) antagonizam os efeitos da
angiotensina II e são potencializadores
dos efeitos da bradicinina. Esta última é
responsável por alguns dos efeitos
adversos dos IECA, como a tosse
(mecanismo: supressão da atividade da
cininase II com consequente acúmulo de
bradicinina e substância P – a
bradicinina estimula as vias nervosas
envolvidas no evento da tosse, além de
estimular as células inflamatórias e os
peptídeos pró-infamatórios.
inflamação localizada determina um
quadro irritativo nas vias aéreas, com
estimulação dos receptores nervosos e o
reflexo vagal da tosse. A tosse produzida
pelos IECA tem melhora com os
antinflamatórios Sulindaco
Indometacina). Inibidores da ECA
reduzem a pressão arterial por diminuir
a resistência vascular periférica, com
mínimo ou nenhum efeito sobre a
freqüência e débito cardíacos ou volume
arterial circulante.
Fisiologicamente, o angiotensinogênio
circulante de origem hepática é
rapidamente convertido em
angiotensina 1 por renina, enzima de
origem renal, sequestrada pelas células
da parede arterial. Angiotensina 1,
decapeptídeo intermediário, se
transforma em angiotensina 2 mulheres grávidas. São contra-indicados
(octapeptídeo), por ação da enzima
conversora ou convertase, presente na
face luminal das células endoteliais.
Angiotensina 2 é um potente vaso
constritor e libera aldosterona que
aumenta a reabsorção tubular distal e
proximal de sódio. Com isso, diminui a
excreção urinária de sódio e água e
aumenta a caliúria.
Além de alterar a resistência vascular
periférica e a função renal, a
angiotensina 2 também provoca
mudanças na estrutura cardíaca, por
meio de migração, hipertrofia e
hiperplasia de células vasculares e
cardíacas e aumento de matriz protéica
extracelular por células musculares lisas
e fibroblastos cardíacos. Ainda aumenta
a pré e pós-carga, contribuindo para a
hipertrofia e remodelagem do coração.
Dessa forma participa em várias
doenças cardiovasculares.
A
Os iECAS são aparentemente menos
eficazes na redução da pressão arterial
em pacientes negros, do que em
pacientes não negros. Isso ocorre,
possivelmente, devido a uma maior
e
prevalência de níveis plasmáticos
reduzidos de renina na população negra
hipertensa.
Os inibidores da ECA também são de
primeira escolha nos pacientes
hipertensos que não sejam negros ou
idosos. Como referimos, são indicados
em pacientes hipertensos diabéticos,
graças aos efeitos benéficos na
prevenção da glomeruloesclerose
progressiva, e porque não alteram o
metabolismo de carboidratos.
Os iECAS não devem ser usados em
durante o 2º e 3º trimestres de gravidez
devido ao risco de hipotensão fetal,
anúria e insuficiência renal algumas
vezes associados à má-formação fetal e
morte. São também contra-indicados
em pacientes hipertensos com estenose
da artéria renal bilateral ou com rim
único.
F) Antagonistas dos receptores de
angiotensina-2- (Losartan, Valsartan,
Ibesartan, Candersartan): O sistema
renina-angiotensina é visto,
tradicionalmente, como um sistema
endócrino clássico. A renina em
circulação, de origem renal, atua sobre
o angiotensinogênio (de origem
hepática) para produzir a angiotensina I
no plasma; por sua vez, a angiotensina I
é convertida, tanto pela ECA circulante
no plasma, quanto pela ECA do
endotélio pulmonar, para angiotensina
II; a angiotensina II é então levada para
seus órgãos-alvo (artérias, coração e Uso Clínico
rins) pela corrente sanguínea, onde
Eficaz como monoterapia para a HAS, no
produz a devida resposta fisiológica
entanto não são tão eficazes na redução
(vasoconstrição e liberação de
da PA quanto os IECA. Tem indicação
aldosterona, que aumenta a absorção
atual de substitutos do IECA, nos
de sódio).
pacientes com indicação de uso dessa
Mecanismo de ação droga, mas com intolerância devida
efeitos colaterais. São úteis também no
Bloqueio dos receptores AT1 da
tratamento da insuficiência cardíaca,
angiotensina II, inibindo a ação do eixo
mas atualmente também tem a mesma
da renina. O mensageiro final do eixo
indicação de uso como substitutos do
renina-angiotensina é a angiotensina II,
IECA, como na hipertensão arterial.
que ligando-se ao receptor AT1 causa
vasoconstricção e retenção hídrica, Efeitos colaterais
ambos lev ando ao aumento da pressão
Efeitos colaterais são raros e com taxas
arterial. O bloqueio do receptor AT1
semelhantes ao placebo nos estudos
resulta na redução da pressão arterial e
realizados. Tosse seca ocorre em menos
nos efeitos benéficos na ICC. Portanto
de 1% enquanto com o IECA chega a
os efeitos são similares aos inibidores d
5.5%. Efeitos adversos raros atribuídos
a enzima conversora, com as vantagens
ao uso dos bloqueadores AT1 incluem:
de não atuar sobre a bradicinina e de
hepatotoxicidade, edema
atuar sobre o ponto final do eixo renina
angioneurótico, e sintomas
angiotensina, e portanto, sobre a
neuropsiquiátricos.
angiotensina II resultante das vias não
dependentes da enzima conversora. Precauções
Farmacocinética Estenose renal bilateral, estenose renal
em rim único. Contra-indicação absoluta
As quatro drogas do grupo possuem
na gravidez.
características próprias. Lozartan e
Candersartan possuem metabólitos
ativos, enquanto Valsartan e Ibersartan
não. Todos têm metabolismo de
eliminação basicamente hepático, mas o
candersartan possui dupla eliminação
hepática e renal. As meia-vidas diferem
entre todos, sendo 5 horas para o
Lozartan, 6 horas para o Valsartan, 13
horas para o Ibersartan e 10 horas para
o Candersartam. Todos os
medicamentos desse grupo são usados
em dose única diária.