Fármacos antipsicóticos

● Psicose
A psicose é a perda do juízo da realidade (conjunto de regras de entendimento cuja partilha permite
a comunicação entre as pessoas).
- A esquizofrenia é a mais importante das psicoses.

Sintomas pródomos - fase inicial: sintomas pouco definidos (afastamento social, distanciamento
emocional, deterioração da higiene)
Sintomas da fase ativa: Pensamentos delirantes de natureza persecutória ou paranóide, linguajar
vago e abstrato; Embotamento afetivo - sente e expressa pouco as emoções, ira; catatonia -
resistência na atividade locomotora; alucinações auditivas, táteis (formigamento), visuais, olfatórias e
gustatórias.
Sintomas positivos: não deveriam estar presentes, como alucinações, agitação psicomotora;
Sintomas negativos: Deveriam estar presentes (mas estão ausentes) como estado de ânimo e
capacidade de planejamento e execução.

Classificação
- Catatônica: Alteração da psicomotricidade: rigidez, negativismo e posturas bizarras. Características
associadas a estereotipias, mutismo, etc.
- Desorganizada: Incoerência, desagregação do pensamento e da conduta, afeto incongruente ou
embotado.
- Paranóide: Frequentemente possui delírios persecutórios, alucinações auditivas. Associado à
ansiedade, violência e alterações das interações pessoais.
- Residual: Sintomas negativos - afastamento social, comportamento excêntrico, inadequação afetiva,
pensamento ilógico.
- Indiferenciado: Sintomas não classificados. Não se engloba em nenhum dos outros, podendo ser
uma mistura entre eles.

Etiologia: fatores genéticos, epigenéticos e ambientais.

Epidemiologia: Prevalência de 0,5-1% na população geral.

Fisiopatologia: Neurodegeneração.
- Aumento do tamanho ventricular
- Diminuição do córtex pré-frontal e hipocampo; diminuição do tamanho dos neurônios
- Cérebros esquizofrênicos: 30-50% de diminuição de mielina no córtex pré-frontal e hipocampo
- Não há grande perda de células da glia.

Antipsicóticos - histórico
1930 - Prometazina possui efeito anti-histamínico e sedativo;
Clorpromazina - Potencializava o efeito anestésico, diminui alerta e motilidade, produz sedação,
como uma "hibernação artificial"; Em 1951, utiliza-se para tratar doenças psiquiátricas; 1952,
estuda-se seu efeito antipsicótico.; 1957 - Descobre-se a dopamina como neurotransmissor -
Clorpromazina possui afinidade pelo receptor D2 (antagonismo) e leva ao efeito antipsicótico.
Fisiopatologia: Hipótese dopaminérgica
- Existem 4 vias dopaminérgicas: Via túbero-infundibular; Via mesocortical; Via nigroestriatal; Via
mesolímbica.

- Indivíduos que apresentam sintomas positivos da esquizofrenia possuem hiperatividade da via

mesolímbica, levando a um aumento da dopamina; Já os que possuem sintomas negativos, têm
disfunção da via mesocortical, e diminui a dopamina (??)
- Dopamina se liga a receptores do tipo D1, que envolve D1 e D5 (excitatórios - localizados
principalmente no córtex pré-frontal e são inervados pela via dopaminérgica mesocortical) e
receptores D2 com subtipo D2, D3 e D4 (inibitórios – fazem parte da via mesolímbica) – acoplados à
proteína G
- A área mesocortical é responsável pelos sintomas negativos da esquizofrenia e a mesolímbica
responsável pelos sintomas positivos. Fármacos inibidores da dopamina na área mesolímbica, atuam
na diminuição de sintomas positivos. Já os que atuam na área mesocortical, atuam na diminuição
dos sintomas negativos.
- A via mesolímbica é formada por receptores inibitórios D2, dito isso, se a concentração de DA
aumenta na área mesolímbica, ela se liga a receptores D2 (encontrados principalmente no
hipocampo e amígdala) são inibitórios, ou seja, quando a DA se liga a ele, inibe a atividade neuronal
dos neurônios dessas regiões. Esses neurônios produzem GABA, então o excesso de DA inibe a
produção e liberação de GABA, que também é um neurotransmissor inibitório – ou seja, ocorre uma
inibição da inibição, resultando numa excitação. GABA inibe a ação do tálamo, região que atua como
um filtro sensorial, reduzindo as atividades sensoriais. Ou seja, o excesso de DA inibe os neurônios da
amígdala e hipocampo de produzirem GABA, sem GABA temos um excesso de atividade neuronal do
tálamo e seu excesso provoca alucinações e delírios → Sintomas positivos
- Os antipsicóticos não fazem a distinção de receptores D2 em regiões cerebrais distintas, por isso, D2
de outras vias cerebrais também são bloqueado → Antipsicóticos produzem efeitos adversos
motores (bloqueio dos D2 na nigroestriada), aumentam a produção de prolactina (bloqueio de D2 na
via tuberoinfundibular), reduzem o prazer (bloqueio de D2 no componente de recompensa da via
mesolímbica) e também podem piorar os sintomas negativos (bloqueio de D2 no córtex pré-frontal,
embora estejam expressos em densidade menor comparado a D1)

Hipótese serotoninérgica
- Efeito alucinógenos do LSD - agonista parcial de receptores 5-HT2 → produz alucinações.
- Na via nigroestriatal, os receptores 5-HT2 controlam a liberação de DA.

Alteração na mediação por aminoácidos excitatórios.

- Diminuição da concentração de glutamato no córtex frontal e hipocampo.

○ Tratamento farmacológico

1ª geração (típicos)
- Haloperidol, Clorpromazina, etc
- Agem bloqueando receptores D1, D2, 5HT2A, alfa, H1 e muscarínicos

Antipsicóticos de 2 geração (atípicos)

Antagonista dos receptores: serotoninérgicos 5HT2A; dopaminérgicos D2 (e D1);

Mecanismo de ação multi-receptor

- Menor risco de efeitos neurológicos (menor ocupação D2 estriatais)
- Afinidade menor (dissociação rápida)
- Antagonismo de heteroreceptores 5HT2A
- Agonismo parcial D2
- Eficácia melhor em relação aos sintomas negativos
- Eficazes em pacientes que não respondem aos típicos (clozapina)
- Maior risco de efeitos metabólicos.

Efeitos adversos
Sistema extrapiramidal
- Distonia aguda: Movimentos incontroláveis da face, pescoço e língua.
- Crise oculomotora: Movimentos incontroláveis dos olhos.
- Acatisia: Inquietação e agitação.
- Parkinsonismo Farmacológico: Hipocinesia, tremores em repouso, rigidez muscular, marcha
arrastada (Incidência em 15% dos pacientes).
- Discinesia tardia: Movimentos incontroláveis da face, olhos. Pode afetar o corpo inteiro. (Incidência
de 15% a 35% dos pacientes).
- Amenorreia, galactorreia, infertilidade.
- Diminuição da libido e ginecomastia.
- Aumento do apetite e obesidade, síndrome metabólica (síndrome de resistência à insulina).
- Boca seca, perda da acomodação visual e constipação.
- Hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação.

Discrasias sanguíneas (copiar do slide)

Farmacocinética
- Boa absorção oral;
- Alguns possuem absorção errática
- Administração I.M em casos de urgência ou longo prazo.

Excreção de metabólitos
- Renal e biliar